everolimus untuk pankreas lanjutan
TRANSCRIPT
7/23/2019 Everolimus Untuk Pankreas Lanjutan
http://slidepdf.com/reader/full/everolimus-untuk-pankreas-lanjutan 1/11
Everolimus untuk Pankreas Lanjutan
Neuroendokrin Tumor
LATAR BELAKANG
Everolimus, penghambat oral target mamalia dari rapamycin (mTOR), telah menunjukkan
antitumor aktivitas pada pasien dengan tumor neuroendokrin pankreas stadium lanjut, dalamdua
fase 2 studi. Kami dievaluasi agen dalam, studi prospektif acak, 3 fase
METODE
Kami secara acak 410 pasien yang telah lanjut, tumor pankreas rendah grade atau
intermediategrade neuroendokrin dengan perkembangan radiologis dalam 12 bulan
sebelumnya untuk menerima everolimus, pada dosis 10 mg sekali sehari (207 pasien),
atau plasebo (203 pasien), baik dalam hubungannya dengan perawatan suportif terbaik. Utama
titik akhir adalah progression-free survival dalam analisis intention-to-treat. Dalam hal
pasien di antaranya perkembangan radiologis terjadi selama penelitian, tugas pengobatan
dapat terungkap, dan pasien yang telah secara acak
dengan plasebo ditawarkan open-label everolimus.
Kesimpulan
Everolimus, dibandingkan dengan plasebo, secara signifikan berkepanjangan kelangsungan
hidup bebas perkembangan antara pasien dengan tumor pankreas stadium lanjut yang
progresif neuroendokrin
dan dikaitkan dengan tingkat rendah efek samping yang parah.(Didanai oleh Novartis Oncology;
RADIANT-3 ClinicalTrials.gov nomor, NCT00510068.)
ia insiden dan prevalensitumor neuroendokrin pankreas meningkat
1-3
; Tumor ini mewakili sekitar 1,3% dari semua kasus kanker pankreas pada
insiden dan 10% dari kasus prevalensi.
1-3
Tumor neuroendokrin pankreas sering
didiagnosis pada tahap akhir, dengan sekitar
65% dari pasien dengan dioperasi atau
metastasis penyakit; sebagai hasilnya, pasien ini
memiliki prognosis buruk. Waktu median kelangsungan hidup
untuk pasien dengan penyakit metastasis jauh adalah
24 bulan,
2
dan pilihan pengobatan terbatas
tersedia untuk populasi ini.
Streptozocin adalah terapi hanya disetujui untuk
tumor neuroendokrin pankreas di Amerika
7/23/2019 Everolimus Untuk Pankreas Lanjutan
http://slidepdf.com/reader/full/everolimus-untuk-pankreas-lanjutan 2/11
Amerika, namun peran kemoterapi pada kasus lanjut terus diperdebatkan.
3-12
Para
Kriteria yang digunakan untuk menentukan hasil
langkah-langkah dalam uji sebelumnya banyak dianggap
tidak dapat diterima hari ini, dan sejumlah besar kejadian buruk yang terlihat dengan rejimen yang
menunjukkan tingkat respons ditingkatkan.
3,10,13,14
Besar,
prospektif, percobaan acak yang menggunakan divalidasi
Kriteria karena itu diperlukan untuk menunjukkan nilai
menjanjikan rejimen pengobatan baru untuk tumor neuroendokrin pankreas stadium
lanjut. Sebuah penelitian prospektif terbaru (dilaporkan oleh Raymond et al.
tempat lain dalam edisi ini Journal) menunjukkan bahwa
sunitinib memiliki aktivitas antitumor.
15
Everolimus (Afinitor, Novartis Pharmaceuticals)
baru-baru ini menunjukkan aktivitas antitumor yang menjanjikan
dalam dua tahap 2 penelitian yang melibatkan pasien dengan
tumor pankreas neuroendokrin.
3,16
Everolimus
menghambat target mamalia dari rapamycin (mTOR),
kinase serin-treonin yang merangsang sel
pertumbuhan, proliferasi, dan angiogenesis.
3,16,17 Autokrin aktivasi dari jalur mTOR sinyal, dimediasi melalui insulin-seperti faktor pertumbuhan 1,
telah terlibat dalam proliferasi
pankreas sel tumor neuroendokrin.
18
Konsisten dengan pengamatan ini adalah penemuan bahwa penghambatan mTOR memiliki
efek antiproliferatif pada sel pankreas yang signifikan tumor neuroendokrin
baris.
19,20
Para RAD001 di Tumor Neuroendokrin Lanjutan, percobaan ketiga (RADIANT-3) studi
dilakukan untuk menentukan apakah everolimus, pada dosis a
10 mg per hari, dibandingkan dengan plasebo, akan
memperpanjang kelangsungan hidup bebas perkembangan antara pasien
dengan tumor neuroendokrin pankreas stadium lanjut.
Saya thods
Pasien
Pasien memenuhi syarat untuk dimasukkan dalam penelitian ini
7/23/2019 Everolimus Untuk Pankreas Lanjutan
http://slidepdf.com/reader/full/everolimus-untuk-pankreas-lanjutan 3/11
jika mereka 18 tahun atau lebih tua dan memiliki lowgrade atau menengah-kelas lanjutan
(dioperasi atau metastasis) tumor pankreas neuroendokrin dan dokumentasi radiologis penyakit
perkembangan (peningkatan nyata dalam ukuran
tumor) dalam 12 bulan sebelumnya pengacakan. Sebelum terapi antineoplastik bukan
kriteria eksklusi. Lain kriteria kunci yang disertakan adanya penyakit terukur, sebagaimana
dinilai menurut Kriteria Evaluasi Respon Solid Tumor (RECIST), versi 1.0 (lihatTambahan Lampiran, tersedia dengan lengkap
teks dari artikel ini di NEJM.org)
21
; Kesehatan Dunia
(WHO) status kinerja 2 atau
kurang (dengan 0 menunjukkan bahwa pasien sepenuhnya
aktif dan mampu melaksanakan semua kegiatan predisease
tanpa pembatasan; 1 menunjukkan bahwa pasien
dibatasi dalam aktivitas fisik berat tetapi
rawat jalan dan mampu melaksanakan pekerjaan dari cahaya
atau menetap alam, seperti pekerjaan rumah yang ringan atau
pekerjaan kantor, dan 2 menunjukkan bahwa pasien
rawat jalan dan ke atas dan sekitar lebih dari 50% dari
bangun jam dan mampu dari semua perawatan diri-tapi
tidak mampu melaksanakan setiap aktivitas kerja)
22
; Yang memadai
sumsum tulang, ginjal, dan fungsi hati, dan cukup dikendalikan konsentrasi lipid dan
glukosa. Pasien tidak memenuhi syarat jika mereka telah menjalani hati-embolisasi arteri dalam
waktu 6 bulan
sebelum pendaftaran (dalam 1 bulan jika adasitus lain penyakit terukur) atau cryoablation
atau frekuensi radio ablasi dari metastasis hati
dalam waktu 2 bulan sebelum pendaftaran, punya kondisi medis yang parah atau tidak
terkendali, telah menerima terapi sebelumnya dengan inhibitor mTOR, atau
menerima pengobatan jangka panjang dengan glukokortikoid atau agen imunosupresif lainnya.
Studi Pengawasan
Protokol ini disetujui oleh dewan meninjau kelembagaan atau komite etik di setiap pusat
berpartisipasi, dan studi ini dilakukan sesuai dengan prinsip-prinsip Praktek Klinis yang Baik
dan lokal peraturan yang berlaku. Semua pasien diberikan informed consent tertulis.
Penelitian ini dirancang oleh para peneliti akademis dan oleh wakil-wakil dari sponsor,
Novartis Onkologi. Data dikumpulkan dengan
penggunaan sistem manajemen data dan sponsor dianalisis oleh tim statistik sponsor. Semua
penulis berkontribusi terhadap interpretasi data dan penulisan berikutnya,
meninjau, dan mengubah naskah itu; yang
draft pertama dari naskah disusun oleh
pertama penulis dan penulis medis yang dipekerjakan oleh
7/23/2019 Everolimus Untuk Pankreas Lanjutan
http://slidepdf.com/reader/full/everolimus-untuk-pankreas-lanjutan 4/11
Novartis Onkologi. Protokol, termasuk
rencana analisis statistik, tersedia di NEJM.org.
Semua penulis untuk menjamin keakuratan dan kelengkapan data yang dilaporkan dan
membuktikan bahwa
studi sesuai dengan protokol dan statistik
analisis rencana.
Studi Desain dan Pengobatan
Dalam multicenter, internasional, double-blind,
fase 3 studi, pasien secara acak ditugaskan untuk
pengobatan dengan everolimus oral, dengan dosis 10 mg
sekali sehari, atau pencocokan plasebo, baik dalam hubungannya dengan perawatan suportif
terbaik. Pasien dikelompokkan berdasarkan status sehubungan dengan sebelum
kemoterapi (tanda terima penerimaan vs tidak ada) dan menurut WHO status kinerja (0 vs 1
atau 2) pada
awal.
Pengobatan dilanjutkan sampai perkembangan dari
penyakit, pengembangan beracun yang tidak dapat diterima, gangguan efek obat selama 3
minggu atau lebih, atau
penarikan persetujuan. Penelitian-kelompok tugas yang tersembunyi dari para peneliti, namun
pengungkapan diizinkan jika penyidik menetapkan bahwa kriteria untuk perkembangan penyakit
menurut RECIST telah terpenuhi dan jika ada
adalah niat untuk beralih pasien untuk terapi openlabel. Pasien yang telah ditugaskan untuk
plasebo pada awalnya kemudian bisa beralih ke open-label
everolimus. Unsur dalam desain penelitian adalah
dimasukkan untuk mengatasi kedua pertimbangan etika dan rekrutmen, mengingat bahwa
pengadilan yang terlibatpasien dengan penyakit langka. Kami mengakui
potensi pengaruh aspek dari desain studi pada analisis titik akhir dari keseluruhan
kelangsungan hidup.
Dosis ditunda atau dikurangi jika pasien telah
klinis signifikan buruk peristiwa yang dianggap terkait dengan pengobatan studi, menurut
sebuah algoritma yang dijelaskan dalam protokol. Dalam kasus tersebut, dua pengurangan
dalam dosis
obat studi yang diizinkan: pengurangan awal untuk 5 mg per hari dan pengurangan berikutnya
untuk
5 mg setiap hari
Efikasi dan Keamanan Penilaian
Titik akhir primer adalah progression-free survival, didokumentasikan oleh penyidik lokal
menurut RECIST dan didefinisikan sebagai waktu dari
pengacakan untuk dokumentasi pertama dari perkembangan penyakit atau kematian dari setiap
penyebab. Jika
penyakit tidak berkembang dan pasien telah
7/23/2019 Everolimus Untuk Pankreas Lanjutan
http://slidepdf.com/reader/full/everolimus-untuk-pankreas-lanjutan 5/11
tidak mati sebagai tanggal cutoff untuk analisis,
data untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan disensor
pada saat penilaian terakhir yang memadai tumor
- Yang didefinisikan sebagai penilaian terakhir
lesi keseluruhan respon yang menunjukkan respon lengkap, respon parsial, atau penyakit yang
stabil - sebelum tanggal cutoff atau tanggal dimulainyaantikanker lainnya terapi.
23
Dalam analisis primer, data untuk kelangsungan hidup bebas perkembangan disensor pada
saat penilaian tumor terakhir cukup jika sebuah peristiwa terjadi setelah dua atau lebih
hilang penilaian tumor. Data untuk pasien
tanpa ada penilaian pasca-dasar tumor yang valid
disensor pada hari 1 (tanggal pengacakan). Titik akhir sekunder termasuk dikonfirmasi
Tingkat respons tujuan (menurut RECIST, versi 1.0), durasi respon, kelangsungan hidup secara
keseluruhan, dan keamanan.
Semua pasien secara acak dinilai
untuk keberhasilan (niat-to-treat). Tumor
pengukuran (dinilai oleh trifasik dihitung
tomography atau magnetic resonance imaging) adalah
dilakukan pada awal dan diulangi setiap
12 minggu. Scan terakhir di situs lokal
dan terpusat. Dalam kasus perbedaan antara
penyidik lokal penilaian dan penilaian radiologis di lokasi pusat sehubungan dengan penentuan
progression-free
kelangsungan hidup, ajudikasi dilakukan oleh komite pusat ajudikasi independen yang terdiri
dari sebuah papan bersertifikat ahli radiologi dan onkologi,
keduanya memiliki pengalaman yang luas dengan tumor neuroendokrin. Putusan komitesentral, yang anggotanya tidak menyadari studi-kelompok pasien 'tugas dan sumber
data (lokal maupun pusat), memilih penilaian bahwa pendapat mereka ref pakar lected yang
lebih akurat evaluasi.
Semua pasien yang menerima setidaknya satu dosis
obat studi dan memiliki setidaknya satu tindak lanjut
penilaian dievaluasi untuk keselamatan. Penilaian keamanan terdiri dari pemantauan dan
pencatatan dari semua efek samping, pemantauan rutin
hematologi dan biokimia klinis tingkat (evaluasi laboratorium) dan tanda-tanda vital, dan fisik
pemeriksaan setiap 4 minggu. Kejadian buruk yang
dinilai menurut National Cancer Institute Terminologi Kriteria umum untuk Adverse Event, versi
3.0 (http://ctep.info.nih.gov/
protocolDevelopment / electronic_applications / docs /
ctcaev3.pdf).
Analisis statistik
Estimasi ukuran sampel didasarkan pada
kemampuan untuk mendeteksi perbaikan klinis yang bermakna pada titik akhir primer, yang
7/23/2019 Everolimus Untuk Pankreas Lanjutan
http://slidepdf.com/reader/full/everolimus-untuk-pankreas-lanjutan 6/11
didefinisikan sebagai pengurangan 33% dalam risiko penyakit
perkembangan atau kematian (rasio bahaya untuk perkembangan atau kematian 0,67), sesuai
dengan 50%
perpanjangan di median kelangsungan hidup bebas perkembangan, dari 6 bulan dengan
plasebo sampai 9 bulan dengan
everolimus. Kami memperkirakan bahwa dengan total 282peristiwa progression-free survival (yaitu, perkembangan penyakit atau kematian), studi ini akan
memiliki 92,6%
kekuatan untuk mendeteksi perbaikan klinis yang bermakna, dengan menggunakan tes log-rank
unstratified,
pada tingkat signifikansi satu sisi 2,5%. Mengambil
memperhitungkan tingkat estimasi akrual pasien
dan hilangnya 10% dari populasi penelitian untuk tindak lanjut, kami memperkirakan bahwa kita
akan harus mendaftarkan diri
392 pasien untuk mengamati jumlah yang diperlukan
peristiwa.
Progression-free survival dan keseluruhan dianalisis dengan menggunakan metode Kaplan-
Meier; studi
kelompok dibandingkan dengan penggunaan log rank-
tes, dikelompokkan berdasarkan penerimaan sebelumnya atau tidak ada
penerimaan sebelum kemoterapi dan WHO status kinerja, dan rasio hazard diperkirakan
dengan menggunakan model Cox proportionalhazards bertingkat.
R esult s
Pasien dan Pengobatan
Antara Juli 2007 dan Mei 2009, total 410
pasien dari 82 pusat di 18 negara di dunia yang memiliki tumor pankreas neuroendokrin majusecara acak ditugaskan untuk everolimus (207 pasien) atau plasebo (203 pasien) (lihat
angka dalam Lampiran Tambahan). Para
dasar karakteristik demografi dan klinis
dari pasien dengan baik seimbang antara
dua kelompok (Tabel 1). Lebih dari 80% dari pasien baik dibedakan penyakit, lebih dari
90% memiliki metastasis di hati, dan sekitar 60% telah menerima diagnosis pankreas
tumor neuroendokrin lebih dari 2 tahun sebelum
masuk dalam penelitian. Sebanyak 24% dari pasien
telah gastrinoma, glucagonoma, VIPoma, insulinoma, atau somatostatinoma. Kedua kelompok
tersebut
sama sehubungan dengan penerimaan sebelum radioterapi (23% dari pasien dalam kelompok
everolimus dan
20% pada kelompok plasebo), kemoterapi (50% di
kedua kelompok), dan terapi somatostatin analog
(49% pada kelompok everolimus dan 50% pada kelompok plasebo). Perawatan suportif terbaik
termasuk menggunakan
terapi somatostatin analog di sekitar 40% dari pasien.
7/23/2019 Everolimus Untuk Pankreas Lanjutan
http://slidepdf.com/reader/full/everolimus-untuk-pankreas-lanjutan 7/11
Dengan masa tindak lanjut rata-rata 17 bulan,
durasi rata-rata pengobatan dengan everolimus
adalah 8,79 bulan (kisaran, 0,25-27,47), dibandingkan dengan 3,74 bulan (kisaran, 0,01-37,79)
dengan
plasebo. Sebanyak 31% dari pasien dalam
everolimus kelompok, dibandingkan dengan 11% dikelompok plasebo, diberikan pengobatan untuk
minimal 12 bulan. Relatif rata-rata
dosis intensitas (rasio dosis diberikan kepada
dosis yang direncanakan) adalah 0,86 pada kelompok everolimus
dan 0,97 pada kelompok plasebo. Dosis penyesuaian
(Pengurangan atau interupsi sementara) yang diperlukan oleh 59% dari pasien yang menerima
everolimus
dan 28% dari pasien yang menerima plasebo.
Pada saat analisis dilakukan untuk ini
artikel, pengobatan yang sedang berlangsung untuk 32% dari pasien dalam kelompok
everolimus dan 13% dari
pasien pada kelompok plasebo; alasan utama
untuk penghentian pengobatan termasuk penyakit
perkembangan (dalam 44% dari pasien dalam everolimus
kelompok vs 80% pada kelompok plasebo), yang merugikan
kejadian (17% vs 3%), penarikan persetujuan (2% pada
kedua kelompok), dan kematian (2% vs 1%).
Kemanjuran
Kelangsungan hidup bebas perkembangan median (primer
titik akhir), sebagaimana dinilai oleh para peneliti lokal,adalah 11,0 bulan (95% confidence interval [CI],
8,4-13,9) pada kelompok everolimus, dibandingkan
dengan 4,6 bulan (95% CI, 3,1-5,4) pada plasebo
kelompok, yang mewakili 65% penurunan dalam risiko estimasi pengembangan (rasio hazard
untuk perkembangan penyakit atau kematian dengan everolimus, 0,35;
95% CI, 0,27-0,45, P <0,001) (Tabel 2 dan Gambar 1A)..
Proporsi diperkirakan pasien yang
hidup dan kemajuan-gratis di 18 bulan adalah 34%
(95% CI, 26-43) dengan everolimus dibandingkan
dengan 9% (95% CI, 4 sampai 16) dengan plasebo, mengindikasikan
bahwa sebagian besar dari pasien berasal sebuah
berkepanjangan manfaat dengan everolimus.
Temuan diputuskan independen
pusat penilaian dari median progression-free
kelangsungan hidup konsisten dengan penilaian oleh penyidik setempat. Kelangsungan hidup
bebas perkembangan penyakit rata-rata menurut penilaian sentral 11,4 bulan (95% CI, 10,8-
14,8) dengan
7/23/2019 Everolimus Untuk Pankreas Lanjutan
http://slidepdf.com/reader/full/everolimus-untuk-pankreas-lanjutan 8/11
everolimus, dibandingkan dengan 5,4 bulan (95% CI,
4,3-5,6) dengan plasebo (rasio hazard untuk penyakit
perkembangan atau kematian dengan everolimus, 0,34; 95%
CI, 0,26-0,44, P <0,001) (Tabel 2 dan Gambar 1B)..
Analisis subkelompok prespecified menunjukkan bahwa
manfaat dipertahankan di seluruh subkelompok.Sebuah manfaat dengan everolimus terbukti terlepas dari status sehubungan dengan
kemoterapi sebelumnya
(Penerimaan atau penerimaan tidak ada), WHO status kinerja,
usia, jenis kelamin, ras, wilayah geografis, status sehubungan dengan terapi analog
somatostatin sebelumnya (penerimaan atau penerimaan tidak ada), dan tumor kelas (Gambar
1C).
Everolimus dikaitkan dengan profil respon yang unggul, sebagaimana dinilai menurut RECIST
(P <0,001 dengan menggunakan uji dua sisi U Mann-Whitney).Dikonfirmasi respon tumor
objektif
sebagaimana dinilai oleh peneliti lokal (semua respon parsial) diamati pada 10 pasien yang
menerima
everolimus (5%) dibandingkan dengan 4 pasien yang menerima plasebo (2%). Jadi, manfaat
dari everolimus sehubungan dengan progression-free survival
terlihat terutama dalam stabilisasi penyakit atau
penyusutan dan tumor ringan dalam insiden yang lebih rendah
penyakit progresif. Penyakit stabil tampak jelas
dalam kasus 73% dari pasien dalam kelompok everolimus dibandingkan dengan 51% pada
plasebo
kelompok. Progresif penyakit sebagai hasil terbaik
terjadi pada 14% dari pasien yang menerima everolimus dan 42% dari pasien yang menerima
plasebo.Sebanyak 64% dari pasien yang menerima everolimus, dibandingkan dengan 21% yang
menerima plasebo,
memiliki beberapa tingkat penyusutan tumor (Gambar 2).
Dari 203 pasien awalnya ditugaskan untuk menerima
plasebo, 148 (73%) menyeberang ke open-label
everolimus, sehingga mengacaukan deteksi
terkait pengobatan manfaat kelangsungan hidup. Rata-rata keseluruhan
hidup tidak tercapai pada saat analisis ini, dan tidak ada perbedaan signifikan antara
kelompok diamati (rasio hazard untuk kematian dengan
everolimus, 1,05, 95% CI, 0,71-1,55, P = 0,59)
(Gambar 1D). Analisis akhir dari kelangsungan hidup secara keseluruhan
akan dilakukan setelah sekitar 250 kematian
telah terjadi.
Keselamatan
Temuan kami sehubungan dengan keselamatan yang konsisten dengan profil keamanan yang
diketahui dari everolimus,
7/23/2019 Everolimus Untuk Pankreas Lanjutan
http://slidepdf.com/reader/full/everolimus-untuk-pankreas-lanjutan 9/11
dan sebagian besar kejadian buruk grade 1 atau 2. Para
paling umum terkait obat efek samping yang terjadi dengan frekuensi minimal 10% yang
tercantum dalam
Tabel 3. Sebanyak 12 pasien dalam everolimus
kelompok (6%) dan 4 pada kelompok plasebo (2%) meninggal
saat menerima obat studi. Dari jumlah tersebut 16 kematian,8 (5 pada kelompok everolimus dan 3 di plasebo
kelompok) dikaitkan dengan kanker yang mendasari atau
perkembangan penyakit. The 8 kasus sisanya (7 dalam
yang everolimus kelompok dan 1 pada kelompok plasebo)
itu dikaitkan dengan efek samping, ini, 1 di
everolimus kelompok yang terkait dengan obat studi.
Efek samping yang paling umum adalah stomatitis (dalam 64% dari pasien dalam everolimus
kelompok vs 17% pada kelompok plasebo), ruam (49% vs
10%), diare (34% vs 10%), kelelahan (31% vs 14%), dan infeksi (23% vs 6%). Infeksi, seperti
serta pneumonitis (yang terjadi pada 12% dari
pasien dalam kelompok everolimus vs 0% pada
kelompok plasebo) dan penyakit paru interstisial (2% vs
0%), mewakili beberapa yang paling penting
klinis keprihatinan dan terutama kelas 1 atau 2.
Kelas paling umum 3 atau 4 obat-kejadian negatif terkait dengan anemia, hiperglikemia,
stomatitis, trombositopenia, diare, hypophosphatemia, dan neutropenia. Antibiotik secara rutin
diresepkan untuk pasien dengan infeksi. Glukokortikoid diberikan untuk enam dari tujuh pasien
dengan grade 3 atau 4 penyakit paru-paru tidak menular pneumonitis atau interstisial, namun
hanya
5 (2%) dari peristiwa ini dianggap drugrelated (Tabel 3). Atipikal infeksi seperti tuberkulosis
paru, aspergilosis bronkopulmoner, dan reaktivasi hepatitis B (masing-masingyang terjadi pada satu pasien) juga diamati
dalam hubungan dengan everolimus terapi.
Kematian dari sindrom gangguan pernapasan akut dari satu pasien dengan insulinoma dalam
kelompok everolimus (yang menerima glukokortikoid
terapi) dianggap terkait pengobatan.
Kejadian buruk terkait dengan obat studi menyebabkan
penghentian pengobatan dalam kasus 13%
dari pasien yang menerima everolimus (dengan penyakit paru-paru pneumonitis, kelelahan, dan
interstisial dikutip sebagai alasan paling umum) dan 2% dari
pasien pada kelompok plasebo (sebagai akibat dari gagal jantung, diare, kebingungan dan
tertekan
tingkat kesadaran, dan peningkatan konsentrasi alanine aminotransferase). Yang paling umum
terkait obat efek samping memerlukan dosis
penyesuaian yang stomatitis (pada 10% pasien
pada kelompok everolimus vs <1% pada plasebo
kelompok), pneumonitis (7% vs 0%), trombositopenia (7% vs 0%), diare (4% vs 0%), dan
anemia
7/23/2019 Everolimus Untuk Pankreas Lanjutan
http://slidepdf.com/reader/full/everolimus-untuk-pankreas-lanjutan 10/11
(3% vs 0%).
Diskusi
Dalam percobaan ini, kami membandingkan everolimus dengan plasebo pada pasien dengan
tumor neuroendokrin pankreas stadium lanjut pada penyakit yang telah berkembang dalam 12
bulan sebelumnya. ParaSebagian besar pasien telah menerima pengobatan sebelumnya
dengan kemoterapi, radioterapi somatostatin,
analog terapi, atau beberapa kombinasi dari
terapi. Everolimus, dibandingkan dengan plasebo,
dikaitkan dengan perpanjangan 6,4 bulan
kelangsungan hidup bebas perkembangan median (peningkatan
dengan faktor 2,4). Para pasien dalam penelitian kami, yang
dinyatakan memiliki prognosis yang buruk, mengalami penurunan 65% dalam risiko relatif
pengembangan dengan
everolimus terapi dibandingkan dengan plasebo
(P <0,001). Penelitian ini menegaskan berkepanjangan
kelangsungan hidup bebas perkembangan yang telah diamati
dengan everolimus di awal fase 2 studi.
3,16
Meskipun patogenesis molekul tumor pankreas neuroendokrin sporadis tidak diketahui, sindrom
genetik melibatkan beberapa kanker
jalur mTOR, termasuk tuberous sclerosis,
neurofibromatosis, dan von Hippel-Lindau penyakit, terkait dengan perkembangan tumor
pankreas neuroendokrin.
24
Dalam pankreas sporadistumor neuroendokrin, turun-peraturan tuberin (TSC2) dan fosfatase dan tensin homolog (PTEN)
menyebabkan disregulasi mTOR yang
jalur. TSC2 rendah dan PTEN terkait dengan perkembangan kanker, tingkat peningkatan
proliferasi (sebagaimana dinilai oleh Ki 67 label), dan
dipersingkat bebas perkembangan dan kelangsungan hidup secara keseluruhan.
20
Dalam sebuah penelitian spesimen biopsi pasangan, pengobatan
dengan everolimus mengurangi proliferasi tumor pada
neuroendokrin tumor, sebagaimana dibuktikan oleh penurunan persentase sel dengan Ki 67
pelabelan.
16
Para
besarnya manfaat klinis yang diamati pada kami
Studi menegaskan pentingnya jalur mTOR pada tumor pankreas neuroendokrin.
Sunitinib, penghambat oral sejumlah
tirosin kinase (tapi bukan penghambat mTOR),
juga menunjukkan aktivitas terhadap pankreas stadium lanjut
7/23/2019 Everolimus Untuk Pankreas Lanjutan
http://slidepdf.com/reader/full/everolimus-untuk-pankreas-lanjutan 11/11
tumor neuroendokrin.
15
Belum jelas apakah sunitinib dan everolimus dapat dikombinasikan dan,
jika demikian, apakah aktivitas antitumor akan lebih ditingkatkan dengan pengobatan
gabungan.
Kami sebelumnya telah menunjukkan bahwa everolimus dapatdengan aman diberikan kepada pasien dengan tumor neuroendokrin baik dengan atau tanpa
bersamaan
octreotide long-acting rilis (LAR) terapi.
3
Para
profil keamanan everolimus dalam penelitian ini
konsisten dengan bahwa dalam studi tahap sebelumnya 2.Meskipun secara signifikan lebih
lama durasi paparan pada populasi pasien dengan tumor pankreas neuroendokrin, tingkat yang
merugikan
kejadian mirip dengan yang di fase 3 percobaan yang melibatkan pasien dengan karsinoma sel
ginjal-.
25
Para
paling umum acara terkait obat yang merugikan kita
percobaan adalah ulserasi atau stomatitis aphthous, ditandai dengan kejadian sporadis putih
diskrit
ulserasi yang sering muncul dan diselesaikan
selama pengobatan. Everolimus terapi juga dapat
terkait dengan limfopenia dan neutropenia ringan. Meskipun dalam percobaan kami, infeksi
lebih
umum di antara pasien yang menerima everolimusdaripada di antara mereka yang menerima plasebo, grade 3 atau
4 terkait obat infeksi terjadi hanya 2% dari
pasien dalam kelompok everolimus. Yang paling
Infeksi sering dilaporkan adalah ringan atas
infeksi saluran pernapasan. Efek samping umumnya dikelola, sebagaimana dibuktikan oleh
rendahnya tingkat
penghentian pengobatan. Noninfectious pneumonitis interstisial paru-paru dan penyakit,
berpotensi
efek samping serius acara yang berkaitan dengan sirolimus
(Sebelumnya disebut rapamycin) derivatif, juga
diamati, tetapi peristiwa ini dapat secara efektif dikelola sesuai dengan pedoman pengobatan
yang ada.
Secara ringkas, studi kami menunjukkan bahwa everolimus,
dibandingkan dengan plasebo, meningkatkan kelangsungan hidup progressionfree pada pasien
dengan tumor neuroendokrin pankreas stadium lanjut. Efek-efek samping
terlihat dengan everolimus terutama kelas 1 dan
2 peristiwa, sehingga memungkinkan untuk jangka panjang administrasi sehari-hari.