Graisse viscérale : évaluation en Graisse viscérale : évaluation en imagerie et influence sur la imagerie et influence sur la

réponse aux anti-angiogéniquesréponse aux anti-angiogéniquesBoris GUIU

Département de Radiologie idiagnostique & interventionnelle – CHU Dijon

Maeda et al., Gene 1997Maeda et al., Gene 1997

30

20

10

0

0

10

20

30

Subcutaneous fat

Visceralfat

Ribo

som

alpr

otei

ns

Sect

ory

prot

eins

Cyto

plas

mic

prot

eins

Nuc

lear

prot

eins

Mem

bran

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Cyto

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prot

eins

Sign

altr

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n

Mito

chon

dria

lpr

otei

ns

Ener

gypr

oduc

tion

Growth factorsCytokinesComplement factors and so on

Freq

uenc

y (%

)

La graisse est considérée commeun organe endocrine et paracrine

Elle secrètedes cytokines différentesselon l’origine(GVisc

ou GSous-Cut)

Cao Y., J Clin Invest. 2007Cao Y., J Clin Invest. 2007

Van Gaal LF., Nature 2006Van Gaal LF., Nature 2006

La GVisc secrètedes adipokinespro-angiogéniques et prolifératives

Int J Obes., 1983Int J Obes., 1983

Mesure des aires de GSous-cut et GVisc

Technique standardisée

GSous-Cut = 215.41 cm2 GVisc = 72.08 cm2

Image non traitée

Yoshizumi T., Radiology 1999Yoshizumi T., Radiology 1999

0

200

400

600

800

1000

1200

0 200 400 600 800

Gra

isse s

ous-c

uta

née

Graisse Viscérale

r=0.03, p=0.64

Okhi T, Gut 2009

62 malades atteints de CHC sur NASH traités à visée curative par RF

Etude du risque de récidive en fonction de l’étendue de la surface de graisse viscérale* :

- > 130 cm² chez l’homme- > 90 cm² chez la femme

* Oka R, Diabetes Res Clin Practice 2008

• Obésité et cancer colo-rectal

– Obésité = facteur de risque de développement d’un CCR

– Obésité = facteur de risque de récidive et de décès après chimio adjuvante

– Mécanismes ??• IGFs ? VEGF ?...?

Martinez ME., J Natl Cancer Inst. 1997Calle EE., N Engl J Med 2003

Dignam JJ., J Natl Cancer Inst. 2006

L’accumulation de GVisc est associée

● avec la formation d’adénomes

● avec la carcinogénèse colique

● avec le risque de développer un CCR

Otake S., Clin Cancer Res. 2005

Cowey SL., Cancer 2005

Shoen RE., J Natl Cancer Inst. 1999

Les concentrationssériques de nombreuxfacteurs angiogéniquessont augmentéeschez les obèsesSilha JV, Int J Obes 2005Silha JV, Int J Obes 2005

Obésité et cancer colo-rectal

Un lien avec le VEGF…

Secrétion de VEGF par la graisse péritonéale surtout +++ Cao Y., J Clin Invest. 2007

Corrélation connue entre le VEGF sérique et la GVisc Miyazawa-Hoshimoto S., Diabetologia 2003

Le VEGF sérique est associé à la progression tumorale et au pronostic

Hicklin DJ., J Clin Oncol. 2005

1000

Visceral fat area (cm2)

200

400

600

800

50 100 150 200 250Seru

m V

EG

F c

on

cen

trati

on

(p

g/m

l)

Ellis LM., Nature Reviews Cancer 2008Ellis LM., Nature Reviews Cancer 2008

Hurwitz H., New Engl J Med. 2004

Le bevacizumab (Avastin®) : traitement du CCR métastatique en 1ère ligne

“ Until now and despite extensive investigation, there are no known predictive

biomarkers of VEGF-targeted therapy ”

Matériel et Méthodes• 120 patients traités en 1ère ligne métastatique

• LV5FU2, FOLFOX, FOLFIRI ± bevacizumab

• 2 groupes– Groupe Chimiothérapie + bevacizumab (Avastin ®)– Groupe Chimiothérapie seule

• Objectif

Etudier l’influence du BMI, GVisc, GSous-Cut sur la réponse et la survie des patients traités en 1ère ligne métastatique

Groupe Bevacizumab

N = 80

Groupe Chimiothérapie

N = 40

P

Nombre % Nombre %Sexe Homme FemmeWHO PS 0 1 2 3Métastases Foie Extra-hépatiques Foie + autre(s)Chimio LV5FU2 FOLFOX FOLFIRIRéponse à 2 mois Réponse complète Réponse partielle Stabilisation Progression

3446

3632120

231938

63935

6303113

42.557.5

4540150

28.7523.7547.5

7.548.7543.75

7.537.5

38.7516.25

2119

211162

2659

09

31

3131113

52.547.5

52.527.5155

6512.522.5

022.577.5

7.532.527.532.5

0.300

0.169

0.001

0.001

0.232

Groupe Bevacizumab

N = 80

Groupe Chimiothérapie

N = 40

P

Nombre % Nombre %Progression durant le ttt Oui Non

Décès Oui Non

Age (années)

Poids (kg)

BMI (kg/m2)

Aire de GSous-Cut (cm2)Aire de GVisc (cm2)

ACE (ng/ml)

1664

5822

Moyenne

62.6

68.1

24.6

233.07117.78

947.6

2080

72.527.5

Médiane (min/max)

62 (25 – 91)

65 (41 – 110)

23.6 (16.9 – 41.4)

193.92 (11.05 – 1279.79)

117.58 (16.11 – 279.20)

12 (0 – 53890)

1228

1822

Moyenne

66.0

68.5

24.5

216.73122.465

732.7

3070

4555

Médiane (min/max)

67.5 (30 – 83)

67.5 (43 – 100)

23.6 (16.8 – 39.1)

212.60 (42.51 – 528.92)

116.83 (26.43 – 229.22)

22 (0 – 18380)

0.026

0.747

0.938

0.9870.597

0.185

Résultats• Suivi médian

– Groupe Bevacizumab : 24 mois [3 – 70]– Groupe Chimiothérapie : 30 mois [4 – 84]

• Réponse au traitement (à M2)– Groupe Bevacizumab (Wilcoxon)

• BMI chez rép. vs. non-rép. : 23.1 vs. 25.8 kg/m2, p=0.0022• GSous-Cut chez rép. vs. non-rép. : 175.18 vs. 280.45 cm2, p=0.0023

• GVisc chez rép. vs. non-rép. : 85.39 vs. 144.28 cm2, p=0.00001

– Groupe Chimiothérapie (Wilcoxon)

• BMI chez rép. vs. non-rép. : 25 vs. 24.2 kg/m2, p=0.8360• GSous-Cut chez rép. vs. non-rép. : 212.71 vs. 219.41 cm2, p=0.8684

• GVisc chez rép. vs. non-rép. : 118.66 vs. 125 cm2, p=0.8684

Réponse à M2: Groupe Bevacizumab

Le réponse à l’Avastin est moins bonne chez les patients ayant une graisse viscérale élevée

Guiu B et al. Gut 2010

• Groupe Chimiothérapie– Aucun facteur n’est associé avec la réponse en univarié– Pas d’analyse multivariée

• Tests d’interaction (population totale, n=120)– Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p=0.039– Interaction ttt par Bevacizumab et GSous-Cut, p=0.093

– Interaction ttt par Bevacizumab et GVisc, p=0.005

Réponse à M2 (suite)

TTP : Groupe Bevacizumab

Le TTP est plus court chez les patients ayant une graisse viscérale élevée

Guiu B et al. Gut 2010

• Groupe Chimiothérapie– Cox univarié

• OMS 1 : HR = 3.24 [1.25 – 8.40], p =0.016 • OMS 2 : HR = 3.86 [1.33 – 11.14], p = 0.013 • ACE : HR = 1.0002 [1.00002 - 1.0003], p = 0.028 • BMI, GSous-Cut, GVisc négatifs

– Pas d’analyse multivariée

• Tests d’interaction (population totale, n=120)– Interaction ttt par Bevacizumab et BMI, p= 0.117– Interaction ttt par Bevacizumab et GSous-Cut, p=0.236– Interaction ttt par Bevacizumab et GVisc, p=0.022

TTP (suite)

TTPGroupeBevacizumab

Guiu B et al., Gut 2010Guiu B et al., Gut 2010

P=0.0008

P=0.0105 P=NS

9m [7-10]

14m [10-16]

GVisc

BMI GSous-Cut

TTPGroupe Chimiothérapie

Guiu B et al., Gut 2010Guiu B et al., Gut 2010

P=NS

P=NS P=NS

GVisc

BMI GSous-Cut

Survie globale : Groupe Bevacizumab

Guiu B et al. Gut 2010

L’aire de GV pourrait être le 1er biomarqueur

Prédictif de la réponse, du TTP et de la survie globale

…dans le Kc colorectal métastatique traité par Avastin®

Validation dans une série externe (en cours)

Détermination / validation d’un cut-off (en cours)

Vérification des hypothèses mécanistiques (VEGF…)

A terme, argument décisionnel Bevacizumab vs. autre ? Dose ?(en cours)

Application à d’autres cancers (en cours)

Conclusions

Ladoire S, Bonnetain F, Gauthier M, Zanetta S, Petit JM, Guiu S, Kermarrec I, Mourey E,Michel F, Hillon P, Cormier L, Ghiringhelli F, Guiu B The Oncologist 2011

Ladoire S, Bonnetain F, Gauthier M, Zanetta S, Petit JM, Guiu S, Kermarrec I, Mourey E,Michel F, Hillon P, Cormier L, Ghiringhelli F, Guiu B The Oncologist 2011

Kc du rein

Cytokines

Thérapies ciblées

Cytokines

Thérapies ciblées

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

OS

prob

abili

ty

22 15 12 11 9 8 7 5 3 2 2>median24 15 13 10 7 5 5 2 1 1 0<=median

Number at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Time in Months

≤ median

> median

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

TTP

prob

abili

ty

22 9 5 4 1 0>median

24 8 4 3 2 0<=median

0 6 12 18 24 30Time in Months

> median

≤ median

Number at risk

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

OS

prob

abili

ty

30 16 9 6 2 2 1 0 0 0 0>median29 26 17 15 11 6 3 0 0 0 0<=median

Number at risk

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Time in Months

≤ median

> median

0.00

0.25

0.50

0.75

1.00

TTP

prob

abili

ty

30 11 3 3 1 1>median29 24 14 13 8 6<=median

0 6 12 18 24 30

Time in Months

Number at risk

> median

≤ median

Log-Rank P=0.3615 Log-Rank P=0.7608

Log-Rank P=0.0003 Log-Rank P=0.0009

OS

OS

TTP

TTP

“…the measurement of VFA will have to be included in clinical trials, thereby taking into

account not only tumour parameters but also host parameters. ”