evaluation d’un algorithme d’analgésie de secours lors de...
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AcadémiedeParis
MEMOIRE
Pourl’obtentionduDESd’AnesthésieRéanimation
Evaluationd’unalgorithmed’analgésiedesecours
lorsdelatitrationmorphinique
ensalledesurveillancepostinterventionnelle
par
AmandineCAUET
Néele27février1984àParis
TravaileffectuésousladirectiondesDrsA.BIRENBAUMetM.RAUX,
etduPrO.LANGERON
Présentéetsoutenule23octobre2012
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TABLEDESMATIERES
Listedesabréviations......................................................................................................................... 4
1 Introduction .................................................................................................................................... 5
1.1 Physiopathologiedeladouleurpost‐opératoire.................................................... 5
1.1.1 Composantenociceptive........................................................................................... 5
1.1.2 Composantehyperalgésique................................................................................... 6
1.2 Préventionettraitementdeladouleurpost‐opératoire .................................... 9
1.2.1 Titrationmorphinique............................................................................................... 9
1.2.2 Analgésiedesecours ................................................................................................10
2 Matérielsetméthodes ..............................................................................................................13
2.1 Typed’étude.........................................................................................................................13
2.2 Objectifsdel’étude ............................................................................................................13
2.2.1 Objectifprincipal........................................................................................................13
2.2.2 Objectifssecondaires ...............................................................................................13
2.3 Population .............................................................................................................................14
2.3.1 Critèresd’inclusion...................................................................................................14
2.3.2 Critèresd’exclusion ..................................................................................................14
2.4 Planexpérimental ..............................................................................................................15
2.5 Donnéesrecueillies ...........................................................................................................15
2.5.1 Caractéristiquesdelapopulation.......................................................................16
2.5.2 Donnéesanesthésiquesetanalgésiques..........................................................16
2.5.3 Donnéesdel’examenclinique..............................................................................16
2.5.4 Effetssecondairesliésauxtraitements............................................................17
2.5.5 Suividespatients.......................................................................................................17
2.6 Statistiques............................................................................................................................17
2.6.1 Critèredejugementprincipal ..............................................................................17
2.6.2 Présentationdesdonnées......................................................................................17
2.6.3 Comparaisondesdonnées.....................................................................................17
2.6.4 Nombredepatientsàinclure ...............................................................................18
3 Résultats .........................................................................................................................................19
3.1 Caractéristiquesdelapopulation ...............................................................................20
3.2 Critèredejugementprincipal.......................................................................................25
3.3 Tolérance ...............................................................................................................................26
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4 Discussion ......................................................................................................................................29
4.1 Interprétationdesrésultats...........................................................................................29
4.1.1 Efficacitédelaclonidine .........................................................................................29
4.1.2 Tolérance.......................................................................................................................30
4.1.3 Comparaisonentrelesgroupes...........................................................................30
4.2 Considérationsméthodologiques ...............................................................................34
4.2.1 Limites ............................................................................................................................34
4.2.2 Choixdesposologiesdekétamineetdeclonidine......................................35
4.2.3 Choixduseuildetitrationmorphiniquepourl’analgésiedesecours 36
4.3 Perspectives..........................................................................................................................37
5 Conclusion......................................................................................................................................38
6 Référencesbibliographiques .................................................................................................39
7 Annexes...........................................................................................................................................43
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Listedesabréviations
AIVOC:administrationintraveineuseàobjectifdeconcentration
ALR:anesthésieloco‐régionale
ASA:AmericanSocietyofAnesthesiology
HTA:hypertensionartérielle
EDS:échelledesédation
EN:échellenumérique
FC:fréquencecardiaque
FR:fréquencerespiratoire
IMC:indicedemassecorporelle
IVL:intraveineuxlent
NVPO:nausées–vomissementspost‐opératoires
PAM:pressionartériellemoyenne
PAS:pressionartériellesystolique
SpO2:saturationpulséeenoxygène
SSPI:salledesurveillancepost‐interventionnelle
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1 Introduction
1.1 Physiopathologiedeladouleurpostopératoire
Ladouleurpost‐opératoireassociedeuxcomposantesphysiopathologiques:une
nociceptiveetunehyperalgésique.
1.1.1 Composantenociceptive
Lacomposantenociceptivedeladouleurpost‐opératoireestlaconséquencedela
lésiontissulaireoude lastimulationthermique,mécanique,ouchimiqueauniveaudu
sitechirurgicalau‐delàduseuilnociceptif.Lesinfluxnociceptifssontvéhiculésjusqu’àla
moelleépinièreparlesfibresAδetC,oùcelles‐cifontsynapseavecunsecondneurone.
Lamajoritédessecondsneuronescroise la lignemédianeauniveaude lacommissure
grise antérieure. Ils cheminent ensuite dans la moelle épinière via les faisceaux
spinothalamiqueslatéraletmédian.
Le faisceau spinothalamique latéral se projette directement vers les noyaux
thalamiquesdontlesneuronesseprojettentàleurtourverslecortexsomatosensoriel,
principalementimpliquédanslacomposantesensori‐discriminativedeladouleur.
Le faisceau spinothalamique médian (ou spinoréticulaire) se projette vers le
thalamusetcertainesstructuresdutronccérébral,leursnoyauxseprojetantàleurtour
vers différentes structures du système limbique, plus impliqué dans la composante
affectiveetémotionnelledeladouleur.
Lazonedelamoellesensorielleréunitdenombreusesconvergencesneuronales,
cequienfaituneétapeimportantedemodulationdesinformationsnociceptivesavant
la transmission vers les centres supérieurs. Des voies descendantes partent du tronc
cérébral et exercent des contrôles inhibiteurs au niveau médullaire. Certaines
substancestellesquelenéfopamouletramadolrenforcentcetypederétrocontrôle(1).
Lafigure1résumelesvoiesdelanociception.
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Figure1.Voiesdelanociception
1.1.2 Composantehyperalgésique
Par opposition à la composante nociceptive de la douleur post‐opératoire, la
composante hyperalgésique de la douleur est à la fois d’origine périphérique
(hyperalgésieprimaire)etcentrale(hyperalgésiesecondaire)(2,3).Ellesedéfinitpar
unesensibilitéaccrueàunstimulusnociceptif.
Les conséquences de l’hyperalgésie post‐opératoire sont la majoration des
douleurs post‐opératoires, la majoration de la consommation d’antalgiques et
l’incidenceaccruedesdouleurschroniquesrésiduelles(4‐6).
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1.1.2.1 Physiopathologiedel’hyperalgésieprimaire
Les lésions tissulaires et l’inflammation engendrent la production d’un grand
nombre de médiateurs. L'hyperalgésie primaire résulte d’une sensibilisation des
afférences nociceptives primaires par ces nombreux neurotransmetteurs et
neuromodulateurspériphériques.Parmicessubstances,onretrouve:
‐ les prostaglandines, qui ne sont pas algogènes mais qui sensibilisent les
nocicepteursàl’actiond’autressubstances(abaissementduseuild’activation),
‐l’histamine,issuedeladégranulationdesmastocytes,quiestprurigineusepuis
douloureuse,
‐labradykininequi,outresonactiondirectepronociceptive,induitunelibération
desautresmédiateurs.
La zone concernée par l’hyperalgésie primaire siège au niveau de la lésion, en
zone inflammatoire.Ellesetraduitparunemodificationdesréponsesà lastimulation,
avec un seuil d'activation plus bas des fibres afférentes, une latence diminuée, et des
réponsesexagéréesauxstimulushabituelsnonnociceptifs(allodynie),voireuneactivité
spontanée(1).
1.1.2.2 Physiopathologiedel’hyperalgésiesecondaire
Commevuprécédemment,l’activationdesfibresafférentesnociceptivesAδet
Centrainel’activationdesneuronesspinauxsituésdanslacornedorsaledelamoellevia
lalibérationdenombreuxneurotransmetteurs.
Parmi ces substances, le glutamate augmente la fréquence de décharge des
neurones post‐synaptiques. Le récepteur NMDA, sensible au glutamate, a un rôle
importantàceniveau:inactifàl’étatbasal,ilestactivéàlasuitedestimulusnociceptifs
intensesetrépétés,cequiprovoqueuneaugmentationde la libérationpré‐synaptique
du glutamate, si bien que des boucles de rétro‐contrôle s’installent et contribuent au
développement de l’hyperexcitabilité centrale (effet dit «wind‐up» et «long‐term
potentiation»).
Le rôle des prostaglandines dans la genèse de la sensibilisation centrale a
également été mis en évidence. Outre leur faculté d'accroître la libération pré‐
synaptique de neuromédiateurs comme le glutamate, les prostaglandines sont
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susceptiblesd'agirenpost‐synaptiqueafindefavoriserl'activationdesrécepteurspost‐
synaptiques(3).
Une donnée importante permet d’expliquer l’apparition des phénomènes
d’hyperalgésieetd’allodynieendehorsdelazoneinflammatoire:ils’agitdelaplasticité
deschampsrécepteursdesneuronesnociceptifs.Lesfibrespériphériquesémettentdes
collatérales sur un à six niveaux métamériques lors de leur entrée dans la moelle
épinière.Cettenotionafaitdévelopperl'idéedesynapsesquiescentes.Celles‐cipeuvent
devenir fonctionnelles lorsque, en périphérie et/ou au niveau central, le niveau de
stimulation atteint la valeur seuil (7). Cette extension des champs récepteurs peut
représenter une explication des phénomènes douloureux comme l'allodynie ou
l'hyperalgésie: on peut envisager que l'élargissement des champs permet de recruter
plus de fibres afférentes, augmentant le signal perçu par le système nerveux central
aprèsactivationdesynapsesquiescentes(8).
Lerisquedechronicisationdesdouleurspourraitêtredûà l’activationà long
terme des neurones centraux par des changements transcriptionnels au niveau
moléculaire(3).
Ainsi, l’hyperalgésie secondaire se traduit par une allodynie en dehors de la
zoneinflammatoire.Elleprovientd’unehyperexcitabilitécentrale.
Lesmécanismesdel’hyperalgésiesontrésumésdanslafigure2.
Figure2.Mécanismesdel’hyperalgésie
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1.1.2.3 Rôledesmorphiniquesdansl’hyperalgésiepost‐opératoire
Lesphénomènesdesensibilisationdusystèmenerveuxquiexacerbentladouleur
post‐opératoire sont traduits par l’hyperalgésie post‐opératoire. Bien que les
morphiniques soient utilisés pour diminuer la douleur post‐opératoire, de trop fortes
doses d’opioïdes per‐opératoires la majorent: il a été suggéré que l’exposition aux
opioïdes puisse causer une hypersensibilité nociceptive, appelée hyperalgésie induite
parlesopioïdes(9,10).
Aurepos,lerécepteurNMDAestbloquéparunionmagnésium.Leglutamate,en
arrivant sur son récepteur spécifique NMDA, libère l’ion magnésium, entrainant le
passage d’ions calcium en post‐synaptique, ce qui génère un message nociceptif. Les
morphiniques activent plus spécifiquement les récepteurs µ, responsables des effets
antinociceptifs.Cependant, l’activationdesrécepteursµlibèredelaprotéinekinaseen
post‐synaptique,dont lapropriétéestd’activer lesrécepteursNMDA, libérantainsidu
calciumenpost‐synaptique.Cesionscalciumontdeuxactions:
‐activerlesprotéineskinases,
‐ et entrainer la production de cytokines, ce qui augmente la libération de
glutamateenpré‐synaptique.
Les récepteurs NMDA sont donc doublement activés. Ainsi, l’activation des
récepteursµactivelesfibresexcitatricesdusystèmenerveuxcentral,pourvoyeusesde
douleurs(3).
1.2 Préventionettraitementdeladouleurpostopératoire
1.2.1 Titrationmorphinique
La titration morphinique constitue le traitement de référence dans la prise en
chargedeladouleurpost‐opératoire(6).Elleprocureuneanalgésieefficaceetrapideen
traitantprincipalementladouleurparexcèsdenociception,sensibleauxmorphiniques.
Son efficacité est cependant sujette à de fortes variations interindividuelles: la dose
optimaleestdoncdifficileàprévoirpourchaqueindividu.
La titration morphinique n’est pas dénuée d’effets secondaires (nausées,
vomissements,somnolence,dépressionrespiratoire,prurit)quipeuventnécessiterson
arrêt avant l’obtention d’une analgésie optimale (11). Ces situations peuvent être
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considérées comme un échec de la titrationmorphinique du fait d’une analgésie non
suffisante.
Le traitement de la douleur post‐opératoire demeure, malgré l’introduction de
protocolesdesoinsetderéférentiels,insuffisant.Eneffet,en2008,surunecohortede
1490patientsopérés,41%seplaignaientd’unedouleurmodéréeàsévèreàJ1,malgré
l’applicationd’unprotocoledepriseenchargedeladouleurpost‐opératoire(12).
La réduction des doses d’opiacés par leur association à des substances non
morphiniques, ayant un effet additif ou synergique, permet de limiter leurs effets
indésirablesetd’améliorerleurefficience.Leconceptd’analgésiemultimodaleproposé
parKehleten1993reposesurcesassociationsmédicamenteuses(13).
1.2.2 Analgésiedesecours
1.2.2.1 Kétamine
Lakétamineestunagentanesthésiqueauxpropriétésantihyperalgésiquesutilisé
enpratiquecliniquedepuis1970(14).Elleestutiliséedansl’analgésiemultimodaleafin
dediminuerl’hyperalgésieinduiteparlesopiacés.Eneffet,àfaibledose,lakétamineest
unantagonistenoncompétitifdurécepteurN‐Méthyl‐D‐Aspartate(NMDA)(15)dontle
rôle est central dans le développement de l’hyperalgésie et de la tolérance aigüe aux
morphiniques (16). De par cet effet antihyperalgésique, la kétamine a un effet
synergique avec la morphine (17‐19). Utilisée en per‐opératoire, elle diminue la
consommationpéri‐opératoiredemorphine(20)etdiminuelesscoresdedouleurpost‐
opératoire,notammentà lamobilisation (21,22).Parailleurs, lakétamineprévientet
retarde la tolérance morphinique (23), et inhibe l’hyperalgésie induite aux opiacés.
Enfin, la kétamine a montré son efficacité en post‐opératoire en association avec la
titrationmorphinique chez des patients ne répondant pas à la titrationmorphinique
seule(24).Lerecoursprécoceàuneanalgésiedesecoursparlakétamine,aucoursdela
titrationmorphinique,permettaitdansuneétuderécentedediminuerde40%ladose
detitrationmorphiniquesanseffetsecondairenotable(25).
Toutefois, outre ses propriétés anesthésiques, analgésiques et
antihyperalgésiques, la kétamine induit une stimulation sympathique. À ce titre, son
usageestcontre‐indiquéencasd’hypertensionartérielle(Résumédescaractéristiques
duproduit,Vidal).Elleestdonccontre‐indiquéecommeanalgésiquedesecoursaucours
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delatitrationmorphiniquechezlespatientsprésentantunehypertensionartérielleau
réveildel’anesthésie.
1.2.2.2 Protocoled’analgésiedesecourslorsdelatitrationmorphinique
Lakétamineestintégréedansleprotocoledepriseenchargedeladouleurpost‐
opératoire en Salle de Surveillance Post‐Interventionnelle (SSPI) et d’Accueil des
Polytraumatisés du Département d’Anesthésie Réanimation du Pôle PRAGUES du
GroupeHospitalierPitié‐Salpêtrièreau titred’analgésiedesecours(annexe1).Elleest
administrée par voie intraveineuse lente (IVL) en cours de titration morphinique au
réveilde l’anesthésie, lorsqu’uneposologiede0,15mg.kg‐1demorphine intraveineuse
nepermetpasd’obteniruneanalgésiesuffisante,c’estàdirelorsqueladouleurévaluée
paréchellenumérique(EN)soussaformeverbale(allantde0[absencededouleur]à10
[douleurmaximaleimaginable])restesupérieureà3.
Lakétamineétantcontre‐indiquéeencasd’hypertension,leprotocoleduservice
prévoit,pourcespatients,l’administrationdeclonidineparvoieIVL.
1.2.2.3 Clonidine
La clonidine est un agoniste α2‐adrénergique non sélectif aux propriétés
antihypertensives, doté d’une forte activité analgésique sur la douleur aigüe post‐
opératoire(26).L’effetanalgésiquedesagonistesα2‐adrénergiquesestprincipalement
médullaire etdirectement corrélé avec les concentrationsde clonidinedans le liquide
céphalo‐rachidien. Des effets analgésiques supra‐médullaires et périphériques ont
égalementétérapportés,etattestentdel’efficacitédelaclonidineparvoiesystémique
(27), péri‐nerveuse (28) et intra‐articulaire (29). La clonidine a par ailleurs un effet
antihyperalgésiqueaussibienparvoiepéri‐médullaire(30)quepéri‐nerveuse(31,32).
Pour finir, l’utilisation péri‐opératoire de clonidine permet de réduire les doses de
morphinique, contribuant indirectementà réduire le risqued’hyperalgésie induitepar
l’administration péri‐opératoire de hautes doses d’opiacés (33). Cependant, son
utilisation en routine afin de prévenir l’hyperalgésie post‐opératoire n’est pas
recommandée,dufaitdeseseffetsindésirableshémodynamiquestropmarqués(6).
L’expérience clinique suggère qu’elle est aussi efficace que la kétamine
administréecommeanalgésiquedesecoursencoursdetitrationmorphiniquechezles
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patientsnormotendus.Toutefois,aucuneétuden’avalidécetteobservation:eneffet,le
choixdefairefigurerlaclonidinedansleprotocoledeservicereposesurunepratique
empirique.
1.2.2.4 Hypothèsederechercheformulée
Nousformulonsl’hypothèsequelaclonidineadministréecommeanalgésiquede
secours en cours de titrationmorphinique au réveil de l’anesthésie chez les patients
hypertendus n’est pas moins efficace que la kétamine administrée chez les patients
normotendus(hypothèsedenon‐infériorité).
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2 Matérielsetméthodes
2.1 Typed’étude
NousavonsconduituneétudeprospectiveobservationnelleauseindelaSallede
Surveillance Post‐Interventionnelle (SSPI) et d’Accueil des Polytraumatisés du
Départementd’AnesthésieRéanimationduPôlePRAGUESduGroupeHospitalierPitié‐
Salpêtrière.
La présente recherche ne modifiait en rien les stratégies thérapeutiques dont
bénéficiaient les patients. Les soins étaient délivrés conformément aux
recommandationsdebonnepratiqueclinique, selon lesprotocoleset leshabitudesdu
service.Eneffet,cetteétudeneconsistaitqu’àévaluerunprotocoledeservice.Decefait,
l’informationdespatientsinclusn’étaitpasjustifiée.
Les patients étaient recrutés de façon consécutive au sein de la population
normaledel'unitéd’accueil,etnefaisaientl’objetd’aucunesélection.
2.2 Objectifsdel’étude
2.2.1 Objectifprincipal
L’objectif principal de cette étude était demontrerqu’une analgésiede secours
par clonidine intraveineuse chez lepatienthypertendu (PAS≥145mmHg)n’étaitpas
inférieure à une analgésie de secours par kétamine chez le patient non hypertendu
(traitement de référence), lorsque la titration morphinique en SSPI au réveil de
l’anesthésies’avéraitinsuffisanteàlaposologiede0,15mg.kg‐1demorphine.
2.2.2 Objectifssecondaires
Lesobjectifssecondairesétaientl’évaluationde:
‐ la proportion de patients en échec de titration morphinique après
administration du traitement analgésique de secours. L’échec de la titration
morphiniqueétaitdéfinipar:
• la persistance d’une douleur d’intensité supérieure à 3 mesurée au
moyend’uneEN60minutesaprèsledébutdelatitrationmorphinique,
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• la nécessité d’interrompre la titration morphinique en raison de la
survenued’uneffetsecondairedéfinipar:
o unesédationtropprofonde(EchelleDeSédation[EDS]≥2),
o unebradypnée(fréquencerespiratoire[FR]<10.min‐1),
o unehypoxémie(saturationpulséeenoxygène[SpO2]<94%
sousO2).
‐laduréedeséjourenSSPIdespatientsnécessitantuneanalgésiedesecours;
‐ la sédation après analgésie de secours, au moyen de l’EDS de l’Organisation
MondialedelaSanté;
‐ la tolérance hémodynamique (pression artérielle systolique etmoyenne) des
thérapeutiquesanalgésiquesdesecours.
2.3 Population
2.3.1 Critèresd’inclusion
Tous les patients pris en charge en post‐opératoire de chirurgie orthopédique,
digestive, urologique, vasculaire et maxillo‐faciale et nécessitant une analgésie de
secoursencoursdetitrationmorphinique,selonlesmodalitésdécritesdansleprotocole
deservice,ontétéinclus.
2.3.2 Critèresd’exclusion
Etaientexclusdetouteparticipationàcetteétude:
‐lesmineurs,
‐lespatientsobèsesmorbides,dontl’indicedemassecorporelle(IMC)était
supérieurà40kg.m‐2,
‐lespatientstoxicomanes,
‐lespatientsprésentantuneintoxicationéthyliquechronique,
‐lespatientsdouloureuxchroniques,
‐lespatientsprésentantuneinsuffisancerénalemodéréeàsévère(clairancede
lacréatinine<60ml.min‐1),
‐lespatientsprésentantuneinsuffisancehépatocellulaire.
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2.4 Planexpérimental
LatitrationmorphiniqueétaitinitiéeenSSPIparl’infirmièreenchargedupatient
lorsqueladouleurévaluéeparl’ENétaitsupérieureà3,parbolusde2ou3mg,toutes
lescinqminutes,selonlepoids(respectivement≤60kgou>60kg),conformémentaux
prescriptions du médecin anesthésiste‐réanimateur en charge du patient au bloc
opératoire.Toutpatientbénéficiantd’unetitrationmorphiniquerecevaitdel’oxygène,à
un débitminimumde 3 L.min‐1 aumasque. La titrationmorphinique était poursuivie
jusqu’àl’obtentiond’uneanalgésieefficace,définieparuneEN≤3(34).
Au cours de la titration morphinique, lorsque la douleur persistait (EN > 3)
malgréunedosecumuléedemorphinede0,15mg.kg‐1,lespatientsbénéficiaientd’une
analgésie de secours par clonidine administrée par voie IVL sur 15minutes si la PAS
était≥145mmHgetlafréquencecardiaque(FC)>60bpm,ouparkétamineadministrée
parvoieIVLsur15minutessilapressionartériellesystolique(PAS)était<145mmHg.
Lesposologiesdecesdeux traitementsanalgésiquesdesecoursétaientdéfiniespar le
protocoledeservice(annexe1):75µgpourunpoidsà≤60kgou150µgpourunpoids
> 60 kg pour la clonidine, et 0,15mg.kg‐1 pour la kétamine. La titrationmorphinique
étaitpoursuiviejusqu’àl’obtentiond’uneanalgésieefficace,définieparuneEN≤3.
Lorsque la dose cumulée de morphine dépassait 0,3 mg.kg‐1, le bénéfice de la
poursuite de la titration était réévalué par le médecin anesthésiste‐réanimateur en
charge du patient. Cette posologie a été définie aux vues des résultats de l’étude
d’Aubrun et al. qui a évalué les besoins morphiniques en post‐opératoire de 3045
patientsayanteudeschirurgiesvariées.Lespatientsrecevaient,aucoursdelatitration
morphinique,enmoyenne,0,17±0,10mg.kg‐1demorphineafind’obteniruneanalgésie
efficace(EN≤3)(34).Leprotocoledeservicedéfinissaitdonc,commeseuild’appeldu
médecin anesthésiste‐réanimateur, cette valeur moyenne à laquelle avait été ajoutée
deux déviations standard. Dans tous les cas, la titration était interrompue en cas de
survenue de l’un des évènements suivants: FR < 10/min, SpO2 < 94%, EDS ≥ S2,
PAS<90mmHg.
2.5 Donnéesrecueillies
Lesdonnéesetvariablessuivantesontétérecueilliesdemanièreanonymesurun
fichierinformatiqueFileMakerPro(FileMakerPro10.0v3).
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2.5.1 Caractéristiquesdelapopulation
Pourchaquepatient, lesdonnéessuivantesétaientrecueillies:âge,poids, taille,
sexe, score American Society of Anesthesiology (ASA), score d’Apfel, hypertension
artérielle(HTA)pré‐opératoire,traitementantalgiquepré‐opératoire,typedechirurgie.
2.5.2 Donnéesanesthésiquesetanalgésiques
Lesagentsreçusenpré,peretpost‐opératoireontétérecueillis:prémédication,
morphiniqueper‐opératoire(type,moded’administration,heurededernière injection,
modalités d’arrêt de l’administration continue), analgésiques et antihyperalgésiques
per‐opératoires, hypnotiques per‐opératoires, anesthésiques locaux (périnerveux ou
intraveineux), prévention des nausées et vomissements post‐opératoires (NVPO),
protoxyded’azote,curares,dosedemorphinetitréeavantletraitementanalgésiquede
secours,dosedemorphinetitréeaprèsletraitementanalgésiquedesecours(critèrede
jugementprincipal),analgésiquespost‐opératoiresadministrésauréveil.
Lesdélaisetduréessuivantsontétérecueillis:
‐ duréedechirurgie,
‐ duréed’anesthésie,
‐ délai entre l’arrêt dumorphiniqueper‐opératoire et le débutde la titration
morphinique,
‐ délaientrel’extubationetledébutdelatitrationmorphinique,
‐ duréedeséjourenSSPI.
2.5.3 Donnéesdel’examenclinique
Les variables suivantes, recueillies toutes les cinq minutes conformément à la
procéduredetitration,ontétécolligées:
‐ ENdedouleur,
‐ fréquencecardiaque(FC),
‐ pressionartériellesystoliqueetmoyenne(PASetPAM),
‐ SpO2,
‐ FR,
‐ EDSallant de S0(patient éveillé coopérant) à S3(patient non réveillable,
comateux).
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2.5.4 Effetssecondairesliésauxtraitements
Lasurvenuedeseffets indésirablessuivantsaétérecherchéeenSSPI :nausées,
vomissements, prurit, hallucinations, cauchemars, diplopie, sécheresse buccale,
hypotension,bradycardie.
2.5.5 Suividespatients
LespatientsétaientsurveillésenSSPI,auminimum1haprèslafindelatitration
morphiniqueet/ouaprèsl’obtentiond’uneanalgésieefficace.
2.6 Statistiques
2.6.1 Critèredejugementprincipal
Lecritèredejugementprincipalétaitladosedemorphinereçueparlespatients
après administration du traitement analgésique de secours (clonidine si PAS ≥ 145
mmHg,kétaminesiPAS<145mmHg).
2.6.2 Présentationdesdonnées
Lesproportions sont exprimées enpourcentage et IC95. Les variables continues
sontexpriméespar lamoyenneet l’écarttype lorsqu’ellessontdistribuéesdemanière
normale, ou au moyen de la médiane et des interquartiles dans le cas contraire. Le
caractèrenormaldechaquedistributionaététestéaumoyendutestdeD’Agostinoet
Pearson.
2.6.3 Comparaisondesdonnées
S’agissantdesdonnéesdepopulationetthérapeutiques,lesdonnéesqualitatives
ont été comparées à l’aide du test exact de Fischer, et les données quantitatives au
moyend’un test tdeStudentoud’un testdeMannetWhitneyselon lamodalitéde la
distributionconsidérée.
Lescritèresdejugementqualitatifsontétécomparésentrelesgroupesaumoyen
dutestdeΧ2.Lecritèredejugementprincipalaétécomparéentrelesgroupesaumoyen
de l’approche par intervalle de confiance proposée par Elie et al. (35). A cette fin, la
bornedenon‐infériorité(∆L)aétéfixéeà3mg,surlabasedesrésultatsdeKapferetal.
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(25).Cesdonnéesmontraientlanécessitédepoursuivrelatitrationmorphiniquede9±
5mg après administration de kétamine comme analgésique de secours. Ces résultats
suggéraientunedistributionde0à19mgdemorphineaprèsanalgésiedesecours.Eu
égardaufaitquelatitrationsefaitparpasde3mg,nousavonsconsidérécettevaleur
commebornedenon‐infériorité,labornezéroneparaissantpasréaliste.
Les résultats des tests ont été considérés significatifs lorsque la probabilité de
commettreuneerreurdetypeIétaitstrictementinférieureà5%.L’analysestatistiquea
étéconduiteaumoyendeslogicielsPrism(PrismforMacOSX,v5.0c)etStata11(Stata
corp,collegestation,TX).
2.6.4 Nombredepatientsàinclure
Lenombredepatientsàinclureaétédonnéparlaformule(35):
n=(2.σ2.[z1‐α+z1‐ß]2)/(∆L‐∂)2
oùσdéfinissaitl’écart‐type(σ=5mg),∆Llabornedenon‐infériorité(∆L=3mg)et
∂ la différence d’efficacité entre les deux traitements sous une hypothèse alternative
définieicicommeuneabsencededifférenceentrelesdeuxtraitements(∂=0).
Ainsi, pour un risque α de 5% et une puissance de 80%, il était nécessaire
d’inclure 35 patients dans chaque groupe de traitement pour montrer une non–
inférioritéentrelesdeuxtraitements.
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19
3 Résultats
Entrele18janvier2012etle24mars2012,1918patientsontétéadmisenSSPI.
Centdeuxpatients,soit5,3%despatientsontnécessitéuneanalgésiedesecoursaprès
avoir reçu 0,15mg.kg‐1 demorphine. Trente‐cinq patients ont été inclus dans chaque
groupe(groupeKETAMINE[KETA],etgroupeCLONIDINE[CLO])defaçonconsécutive,
enfonctiondelaPAScommedécritprécédemment.Dix‐septpatientsontétéexclusde
l’étude(13pourdouleurschroniques,deuxpourinsuffisancerénalechronique,etdeux
pour obésité morbide). Quinze autres patients auraient été éligibles pour le groupe
KETAsur lapérioded’inclusionglobale, les inclusionsdans le groupeKETAayant été
plusrapidesquedanslegroupeCLO:seulsles35premierspatientsinclusontétépris
encomptedansl’étudestatistiqueafindenepasdéséquilibrerlesgroupes.
Lafigure3représentelediagrammedel’étude.
Figure3.Diagrammedel’étude
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3.1 Caractéristiquesdelapopulation
Les caractéristiquesgénéralespré‐opératoiresdespatientsétaient comparables
danslesdeuxgroupesKETAetCLO.Ellessontrésuméesdansletableau1.
Kétamine Clonidine p
Âge(ans)
Indicedemassecorporelle(kg.m‐2)
Sexratio(M/F)
ScoreASA(1/2/3)
Scored’Apfel(0/1/2/3/4)
HTApré‐opératoire
Traitementantalgiquepré‐opératoire
53±16
26±5
0,94(17/18)
12/19/4
1/11/11/11/1
12(34%)
11(31%)
54±19
25±5
0,75(15/20)
15/17/3
2/4/15/13/1
13(37%)
7(20%)
0,95
0,60
0,81
0,78
0,34
1
0,41
Tableau1.CaractéristiquesgénéralespréopératoiresValeursexpriméesenmoyenne±écart‐type,ouennombre(pourcentage)
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Les deux groupes différaient en termes de caractéristiques per‐opératoires. En
effet, la chirurgieorthopédiqueétaitplus fréquentedans legroupeKETA(22patients
vs. 9, p = 0,04). La chirurgie orthopédique lourde (prothèses de hanche ou de genou,
chirurgiedurachis)n’était,parcontre,pasdifférenteentrelesdeuxgroupes.Lesautres
typesdechirurgieétaientcomparables.Demême,lesduréesd’anesthésieetdechirurgie
étaientcomparables.Letableau2résumelesdonnéesper‐opératoires.
Kétamine Clonidine p
Typedechirurgie
‐Orthopédique
‐Lourde
‐Périphérique
‐Digestive
‐Chirurgiethyroïdienne
‐Urologique
‐Maxillo‐faciale
22(63%)
17(77%)
5(23%)
4(11%)
6(17%)
2(6%)
1(3%)
9(26%)
5(56%)
4(44%)
6(17%)
13(37%)
5(14%)
2(6%)
<0,01
0,38
0,73
0,11
0,43
1
Duréed’anesthésie(min)
Duréedechirurgie(min)
155[125‐205]
85[60‐130]
140[105‐186]
95[67‐115]
0,33
0,76
Tableau2.CaractéristiquesgénéralesperopératoiresValeursexpriméesenmédiane[interquartiles]ouennombre(pourcentage)
Les modalités pharmacologiques per‐opératoires étaient comparables dans les
deuxgroupes.Lesmorphiniquesutilisésenper‐opératoire(remifentanilvs.sufentanil),
leur modalité d’administration (bolus vs. administration intraveineuse à objectif de
concentration[AIVOC]),lesmodalitésd’arrêtencasd’AIVOC(brutalvs.progressif),ainsi
quelesagentsanalgésiquesadministréspendantlachirurgieétaientcomparablesentre
lesdeuxgroupes.Lenombredepatientsayantbénéficiéd’uneanalgésie locorégionale
(ALR), l’infiltration de la loge thyroïdienne étant considérée comme telle, était
comparable.Letableau3résumelesagentsutilisésenper‐opératoire.
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Kétamine Clonidine p
Morphiniquesper‐opératoires
‐Type
‐Sufentanil
‐Rémifentanil
‐Modalitéd’administration
‐Bolus
‐AIVOC
‐SiAIVOC,modalitéd’arrêt
‐Progressif
‐On/Off
29(83%)
6(17%)
28(80%)
7(20%)
2(29%)
5(71%)
22(63%)
13(37%)
21(60%)
14(40%)
3(21%)
11(79%)
0,11
0,12
1
0,15
Antalgiquesper‐opératoires
‐Paracétamol
‐Néfopam
‐Tramadol
‐Morphine
‐Lidocaïne
‐Kétoprofène
‐Kétamine
34(97%)
20(57%)
14(40%)
6(17%)
1(3%)
13(37%)
9(26%)
35(100%)
12(34%)
11(31%)
13(37%)
1(3%)
5(14%)
7(20%)
1
0,09
0,62
0,11
1
0,05
0,78
Hypnotiquesper‐opératoires
‐Halogénés
‐PropofolAIVOC
27(77%)
8(23%)
21(60%)
14(40%)
0,20
Protoxyded’azote 13(37%) 7(20%) 0,18
ALR 15(43%) 17(49%) 0,81
PréventionNVPO 26(74%) 23(66%) 0,60
Tableau3.DonnéespharmacologiquesperopératoiresValeursexpriméesennombre(pourcentage)
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Ledélaientrel’administrationduderniermorphiniqueper‐opératoireetledébut
de titrationmorphiniqueétaitplus longdans legroupeKETAquedans legroupeCLO
(100[70‐149]vs.85[50‐104]min,p=0,02).Lesdélaisextubation–débutdetitration
étaient comparables, demême que les durées de séjour en SSPI. Les antalgiques non
morphiniques utilisés en post‐opératoire étaient comparables entre les deux groupes.
TroispatientsdanslegroupeKETAetcinqpatientsdanslegroupeCLOontnécessitéle
recoursàunesecondeanalgésiedesecoursparclonidinedanslegroupeKETAsilaPAS
lepermettait,etparkétaminedanslegroupeCLO.L’évaluationdeladouleurparéchelle
numérique était comparable entre les deux groupes en début de titration, avant
analgésiedesecours,etenfindetitration.LesdonnéesrecueilliesenSSPIsontrésumées
dansletableau4.
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Kétamine Clonidine p
Délais
‐finmorphiniqueper‐opératoire–début
titration(min)
‐extubation–débuttitration(min)
‐extubation–analgésiedesecours(min)
100[70‐149]
34[20‐47]
55[41‐72]
85[50‐104]
33[28‐49]
55[44‐70]
0,02
0,63
1
AntalgiquesenSSPI
‐Paracétamol
‐Néfopam
‐Tramadol
‐Lidocaïne
‐Kétoprofène
‐ALR
1(3%)
0
2(6%)
0
2(6%)
0
1(3%)
3(9%)
1(3%)
0
2(6%)
1(3%)
1
0,24
1
1
1
1
2èmeanalgésiedesecours
‐Clonidine(pourKETA)
‐Kétamine(pourCLO)
3(9%)
‐
‐
5(14%)
0,71
Echellenumérique
‐endébutdetitration
‐avantanalgésiedesecours
‐enfindetitration
7[6‐9]
6[5‐8]
3[3‐4]
8[6‐8]
6[5‐7]
3[2‐4]
0,64
0,66
0,79
DuréedeséjourenSSPI(min) 150[125‐167] 150[130‐180] 0,56
Tableau4.DonnéesdelapériodepostopératoireValeursexpriméesenmédiane[interquartiles]ouennombre(pourcentage)
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3.2 Critèredejugementprincipal
Ladosedemorphinepost‐analgésiedesecoursétaitcomparableentre lesdeux
groupesKETAetCLO(respectivement6[3,5‐9]et6[3‐11]mg),l’intervalledeconfiance
de ladifférencedesmoyennesdequantitédemorphine(µCLOetµKETA)aprèsanalgésie
desecoursétantentièrementinclusdanslazonedenon‐infériorité(figure3).Lesdoses
demorphine avant analgésie de secours et totale reçues en SSPI étaient comparables
entrelesdeuxgroupesKETAetCLO(respectivement,12[9‐12]vs.12[9‐12]mg,et18
[15‐18]vs.18[15‐21,5]mgsoit0,23[0,22‐0,28]vs.0,24[0,19‐0,3]mg.kg‐1).
Figure3.Représentationgraphiquedutestdenoninfériorité
[ins%tut-‐anesthesie-‐reanima%
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26
3.3 Tolérance
Entermesdemotifd’arrêt,desuspensiondetitrationetd’effetssecondaires,les
deuxgroupesétaientcomparables(tableau5).
La sécheresse buccale était l’effet secondaire le plus retrouvé dans les deux
groupesKETAetCLO.
Il y a eu 11 patients en échec de titration morphinique dans le groupe KETA
(35%):cinqontprésentéunebradypnée,etunavaituneEDS≥2.Concernantlescinq
autrespatientsenéchecdetitrationdanslegroupeKETA,ilsrestaientdouloureuxaprès
avoirreçu0,3mg.kg‐1demorphine,mêmesi troisd’entreeux(25%)avaientreçuune
secondeanalgésiedesecoursparclonidine.
DanslegroupeCLO,neufpatients(26%)ontétéconsidérésenéchecdetitration
morphinique. Ils gardaient tous une EN > 3 en fin de titration, après avoir reçu 0,3
mg.kg‐1 demorphine: cinq (55%)avaient reçude la kétamineendeuxième intention,
aprèslapremièreanalgésiedesecoursparclonidine.
Lespatientsenéchecdetitrationmorphiniqueontreçud’autresantalgiquesen
SSPI jusqu’àcequ’ilsaientuneEN≤3,permettant leursortiedeSSPI. Ilpouvaits’agir
d’un antalgique jusqu’alors non administré, ou de la réinjection d’une molécule
administrée en per‐opératoire, pour laquelle le délai entre les deux injections était
suffisant.
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Kétamine Clonidine p
Motifd’arrêtoudesuspensionde
titration
‐EN≤3
‐SpO2<94%
‐FR<10
‐EDS≥2
‐PAS<90mmHg
‐Dosedemorphine≥0,3mg/kg
25(71%)
0
5(14%)
1(3%)
2(6%)
7(20%)
26(74%)
0
0
0
0
13(37%)
1
1
0,05
1
0,49
0,18
Echecdetitration
‐Total
‐Malgré2èmeanalgésiedesecours
11(31%)
3(25%)
9(26%)
5(55%)
0,79
0,71
Effetssecondaires
‐Nausées
‐Vomissements
‐Prurit
‐Hallucinations
‐Cauchemars
‐Diplopie
‐Sécheressebuccale
1(3%)
1(3%)
0
0
0
1(3%)
23(68%)
2(6%)
1(3%)
3(9%)
0
0
5(14%)
21(64%)
1
1
0,24
1
1
0,19
0,80
Tableau5.Motifsd’arrêt,échecdetitration,eteffetssecondairesValeursexpriméesennombre(pourcentage)
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Les PAS et PAM en début de titration, avant analgésie de secours, et en fin de
titrationétaientplusélevéesdanslegroupeCLOencomparaisonaveclegroupeKETA
(F1,68=81,02,p<10‐4).Danslesdeuxgroupes, laPASbaissaitaucoursdelatitration
(F2,136=14,53,p<10‐4)etlesPASenfindetitrationétaientinférieuresauxPASendébut
de titration (respectivement p < 0,05 et p < 0,001 pour les groupes KETA et CLO).
Aucune complication hémodynamique n’est survenue dans les deux groupes. Les
paramètresdetolérancehémodynamiquesontrésumésdansletableau6.
Kétamine Clonidine
PA(mmHg):
‐endébutdetitration
‐PAS
‐PAM
‐avantanalgésiedesecours
‐PAS
‐PAM
‐enfindetitration
‐PAS
‐PAM
129[118‐137]
85[78‐95]
127[114‐132]
81[76‐90]
122[110‐136]
81[73‐94]
153[144‐167]
105[97‐111]
153[146‐161]
101[93‐108]
144[135‐148]
98[84‐102]
Bradycardie 0 0
Tableau6.Tolérancehémodynamiquedelatitrationetdel’analgésiedesecoursValeursexpriméesenmédiane[interquartiles]
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29
4 Discussion
Notre étudedémontreque l’analgésiede secourspost‐opératoireparCLO chez
les patients dont la PAS est supérieure à 145 mmHg au cours de la titration
morphinique, n’est pas inférieure à celle parKETA chez les patients normotendus. La
dose post‐analgésie de secours était comparable entre les deux groupesKETA et CLO
(respectivement6 [3,5‐9]mget6 [3‐11]mg).Parailleurs, l’utilisationdeclonidinene
s’estpasaccompagnéed’effetsindésirables,enparticulierhémodynamiques.
4.1 Interprétationdesrésultats
4.1.1 Efficacitédelaclonidine
Le caractère antihyperalgésiant de la clonidine intraveineuse n’a jamais été
démontré. Des propriétés antihyperalgésiques ont été mises en évidence chez des
modèles animaux et chez des volontaires sains après administration intrathécale du
produit (36, 37). Dans une étude d’Eisenach et al., 16 volontaires sains ont reçu une
injection intradermique de capsaicine, responsable d’une douleur à type de brûlure,
suivie du développement d’une zone d’hyperalgésie et d’allodynie aux stimulus
mécaniques durant plusieurs heures. L’injection intrathécale de 150 µg de clonidine
diminuait la zone d’hyperalgésie alors qu’une injection de 50 µg ne suffisait pas.
L’injection intraveineuse de clonidine (50 ou 150 µg) n’avait aucun effet (37). Le
potentiel caractère antihyperalgésiant de la clonidine intraveineuse a été proposépar
l’étudedeKoppertetal., laquellemontraitunediminutiondelazoned’hyperalgésieet
une augmentation du seuil de stimulation douloureuse lorsque la clonidine était
administrée en association avec du rémifentanil lors d’une stimulation électrique
transdermique chez des volontaires sains. Cependant, ces résultats n’étaient pas
retrouvéspourlaperfusiondeclonidineouderémifentanilseuls(38).Dansnotreétude,
laclonidineaétéadministréeenassociationàunmorphinique:ilestenvisageableque
cetteassociationaiteuuneffetantihyperalgésiqueayantpermisd’obteniruneanalgésie
efficace.
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30
4.1.2 Tolérance
Laclonidine,àlaposologieutiliséedansnotreétudecommeanalgésiedesecours,
possèdedespropriétésantihypertensivesintrinsèques.Eneffet,danslegroupeCLO,la
PASetlaPAMbaissaientsignificativementaprèsperfusiondel’analgésiedesecourstout
en restant normales, sans que des effets secondaires de type hypotension ou
bradycardiesoientretrouvés.
L’effet secondaire le plus retrouvé était la sécheresse buccale: 68% dans le
groupe KETA, et 64% dans le groupe CLO (p = 0,8). C’est un effet indésirable très
fréquentdelaclonidineetdelamorphine.Concernantlakétaminequiprovoqueplutôt
unehypersialorrhéelorsqu’elleestutiliséeàdoseanesthésique,onexpliquelaprésence
d’unesécheressebuccaledans legroupeKETApar le jeûnepré‐opératoire, la titration
morphinique, et la chirurgie orthopédiquemajoritaire, à fort potentiel hémorragique,
pouvantêtreresponsabled’unehypovolémie.
L’évaluation de la sédation après analgésie de secours était un des objectifs
secondaires de l’étude: un seul patient dans le groupeKETA a présenté une EDS ≥ 2
ayant nécessité la suspension de la titration. Aux doses reçues, il n’y avait pas d’effet
sédatifdelamorphine,delakétamine,oudelaclonidine.
4.1.3 Comparaisonentrelesgroupes
LegroupeCLOétaitreprésentéenmajoritépardespatientsayantétéopérésde
chirurgiethyroïdienne(13[37%]),potentiellementhyperalgésiante:Songetal.ontmis
en évidence une baisse du seuil de douleur à la stimulation mécanique en péri‐
incisonnelà24et48heuresd’unechirurgiethyroïdiennelorsquelemorphiniqueutilisé
en per‐opératoire était du rémifentanil à la posologie de 0,2 µg.kg‐1.min‐1. Cette
différence n’était pas mise en évidence lorsque le rémifentanil était utilisé à
0,05µg.kg‐1.min‐1(39).
Touslespatientsopérésdelathyroïdedansnotreétudeontreçudurémifentanil
en per‐opératoire avec une injection de morphine environ une heure avant la fin de
l’intervention,afindenepasaugmenterlesbesoinsentitrationmorphiniqueetladurée
[ins%tut-‐anesthesie-‐reanima%
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31
de séjour en SSPI (40). Cependant, un élément pourrait expliquer l’apparition
importantededouleurspost‐opératoiresetlanécessitédetitrationimportantechezces
patients: pour les patients ayant reçu du rémifentanil, l’arrêt de perfusion s’est fait
brutalement(on/off)pour71%despatientsdugroupeKETAetpour79%despatients
du groupe CLO. Or, la sensibilisation centrale morphinique apparaît d’autant plus
facilement que l’arrêt du morphinique est brutal. L’arrêt progressif de la perfusion
continuedumorphiniquedoitsefairesur30minutespouréviterunehyperalgésiepost‐
opératoire (3). Seuls les patients opérés de chirurgie thyroïdienne étaient sous
rémifentanil.
Le groupe KETA comprenait une majorité de patients opérés d’une chirurgie
orthopédique.Lepotentielhyperalgésiantde lachirurgieorthopédiqueaétéapproché
paruneétudeanimalequimontraitunehyperalgésiemécaniqueetaufroidaprèslésion
dutibiachezlerat(41).Parailleurs,Ménigauxetal.ontmontréquedepetitesdosesde
kétamine en péri‐opératoire dans le cadre d’une analgésie multimodale amélioraient
l’analgésieenpost‐opératoired’arthroscopieetde ligamentoplastiedugenou(21,22).
La même équipe a trouvé des résultats similaires dans le cadre de la chirurgie
d’arthroplastiedugenou(42).
Une de ces études s’intéressait à la consommation de morphine après
ligamentoplastiedugenou,lorsqu’unbolusde0,15mg.kg‐1dekétamineétaitadministré
aprèsinductionanesthésiqueouenfind’intervention,parrapportàunbrasplacebo.Les
patientsdesgroupesrecevantde lakétamineconsommaientmoinsdemorphinedans
les48premièresheurespost‐opératoiresetobtenaientdesmeilleursrésultatslorsdela
premièreflexiondugenouencomparaisonaugroupeplacebo.Iln’yavaitcependantpas
de différence entre les deux groupes recevant de la kétamine: l’administration à
l’induction ou en fin d’intervention n’avait pas d’impact sur les critères de jugement
(21).
Le groupe KETA comptait significativement plus de patients de chirurgie
orthopédiquequelegroupeCLO,alorsquecederniercomptaitunemajoritédepatients
opérésdelathyroïde.Leprotocoleduservicedechirurgieviscéraleautorisaitlaprisede
liquidesclairs jusqu’àdeuxheuresavant l’intervention,contrairementauprotocoledu
servicedechirurgieorthopédiqueoùunjeunstrictdesixheuresétaitpréconiséenpré‐
opératoire. Le fait qu’il y ait eumoins de patients hypertendus en post‐opératoire de
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chirurgieorthopédiquepourraitdoncêtreexpliquéenpartieparladuréedujeunpré‐
opératoire, mais aussi par les pertes sanguines et insensibles plus importantes en
chirurgieorthopédiquequ’enchirurgiethyroïdienne,mêmesicesdonnéesn’ontpasété
recueillies. Tous ces éléments peuvent expliquer la répartition des patients dans les
groupes KETA et CLO: les patients de chirurgie orthopédique ayant une pression
artérielle plus basse du fait des pertes volémiques se voient administrer
préférentiellementdelakétamine.
L’administrationdemolécules antihyperalgésiantes n’était pas systématique en
per‐opératoire: lespatients recevaientdunéfopamoude la kétamine respectivement
dans57et26%descasdanslegroupeKETA,etdans34et20%descasdanslegroupe
CLO.Iln’yavaitpasdedifférenced’utilisationdemoléculesantihyperalgésiantesentre
les deux groupes en per‐opératoire (p = 0,09 pour le néfopam, p = 0,78 pour la
kétamine).
Lesrecommandationsformaliséesd’expertsde2008surlapriseenchargedela
douleur post‐opératoire recommandent l’administration d’un bolus de kétamine suivi
d’un relais à la seringue électrique en cas de chirurgie supérieure à deux heures (6).
Dansnotreétude,laduréedechirurgienedifféraitpasentrelesdeuxgroupes:elleétait
de85[60‐130]mindanslegroupeKETA,etde95[67‐115]mindanslegroupeCLO,et
nedépassaitdoncquerarementdeuxheures,nejustifiantdoncpasl’administrationde
kétamineàlaseringueélectrique.
La titrationmorphiniquedébutait100 [70‐149]minaprès ladernière injection
demorphiniqueenper‐opératoiredanslegroupeKETA,alorsqu’elledébutait 85[50‐
104] min après dans le groupe CLO. Le nombre important de patients ayant eu une
chirurgie thyroïdienne dans le groupe CLO, et donc l’utilisation importante du
rémifentanildans cegroupe,pouvait expliquer ladifférencededélai, bienqu’iln’y ait
paseudedifférencesignificativeauniveaudunombredepatientsayantétéopérésdela
thyroïde.Eneffet, l’administrationdusufentanilse faisaitenbolus,et ledernierbolus
était souvent injecté en amont de la fin d’intervention. Par contre, lorsque le
morphinique administré était du rémifentanil, son arrêt se faisait quelques minutes
seulementavantlafindel’intervention.
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Les facteurs de risque de douleur post‐opératoire sévère sont la présence de
douleursenpré‐opératoire,lachirurgieenurgence,uneduréedechirurgiesupérieureà
100 minutes, et une douleur modérée à sévère à l’arrivée en SSPI (43). Sur les 14
patients enéchecde titrationmorphiniquedéfiniepar lapersistanced’uneEN>3 au
boutd’uneheure,six(43%)prenaientuntraitementantalgiqueenpré‐opératoire,cinq
(36%)ont été opérés enurgence, la duréemédianede chirurgie était de97 [65‐120]
min,etl’ENendébutdetitrationétaitde8[7‐8].
Iln’yavaitcependantpasdedifférencesignificativeparrapportaugroupeayant
uneEN≤3 en finde titration,même si des tendances sedistinguent: dans le groupe
ayantobtenuuneanalgésieefficaceen findetitration, ilyavaitmoinsdechirurgieen
urgence (7 (12,5%), p = 0,05) et de patients avec un traitement antalgique en pré‐
opératoire(12(21%),p=0,17)parrapportaugroupedepatientsenéchecdetitration.
Cesrésultatspeuventnousfaireévoquerlefaitquelesposologiesd’analgésiede
secourssontparfois insuffisantespoursoulager lespatients,à ladosede0,15mg.kg‐1
pour lakétamine, et entre1,5et2µg.kg‐1pour la clonidine.Lespatientsenéchecde
titrationmorphiniqueontreçud’autresantalgiquesenSSPI jusqu’àcequ’ilsaientune
EN≤3,permettantleursortiedeSSPI.
Dans leurétude,Kapferetal. évaluaient le tempsderéapparitiond’uneEN>3
aprèstitration(25).Nousn’avonspaspurecueillircettedonnée,lespatientsretournant
dansleurserviced’origineuneheureaprèslafindelatitrationdèslorsquelescritères
desortiedeSSPIétaientprésents.PourdesraisonsorganisationnellesdelaSSPI,nous
ne pouvions les surveiller plus longtemps, et l’espacement de la surveillance dans les
servicesnepermettaitpasderecueillirprécisémentcedélai.Cependant,nousavonspu
évaluer laduréedeséjourenSSPI,qui faisaitpartiedenosobjectifs secondaires: elle
étaitidentiquedanslesdeuxgroupesKETAetCLO,soitde150minutesenmédiane.La
durée minimale de surveillance en SSPI après une anesthésie générale est de 60
minutes: laduréerecueilliepournotreétudepeutdoncsemblerlongue.Cependant, la
titrationmorphinique était débutée 34 [20‐47]minutes, et 33 [28‐49]minutes après
extubation des patients, respectivement dans les groupes KETA et CLO. L’heure
d’extubation concordait pour la majorité des cas à l’heure d’arrivée en SSPI. A cela
s’ajoutait letempsdelatitrationmorphiniquepouvantaller jusqu’à60minutes.Enfin,
notre protocole imposait une surveillance d’au moins 60 minutes après la fin de la
titration,afindesurveillerlasurvenued’effetsindésirables.
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4.2 Considérationsméthodologiques
4.2.1 Limites
Dansnotreétude,l’analgésiedesecoursparkétamineouclonidineétaitperfusée
en 15 minutes. Pendant ce temps, la titration morphinique était poursuivie avec
évaluationdel’ENtouteslescinqminutes.Nospatientsrecevaientenmédiane6mgde
morphine après le début de la perfusion de l’analgésie de secours, soit deux ou trois
bolusdemorphine(enfonctiondupoids),répartissur10à15minutes,c’est‐à‐dire le
tempsquel’analgésiedesecourssoitreçue.Cetélémentpeutêtreunfacteurconfondant
de l’efficacité de l’analgésie de secours. Cependant, le protocole était identique chez
Kapferetal.(25).Nousn’avonsdoncpaslesmoyensdesavoirsil’effetdel’analgésiede
secoursauraitétélemêmesilatitrationn’avaitpasétépoursuivieetsinousaurionspu
nous abstenir de poursuivre la titration. Cette dernière option aurait posé deux
problèmes. D’une part, le critère de jugement principal aurait dû être modifié par
rapportàl’étudedeKapferetal.(25),etd’autrepart,nousaurionsfaitcouriraupatient
le risque d’un défaut d’analgésie en cas d’inefficacité de l’analgésie de secours, la
titration morphinique restant la référence en matière d’analgésie post‐opératoire
immédiate. De fait, nous ne pouvons pas non plus savoir si une analgésie suffisante
auraitpuêtreatteintesansrecoursàuneanalgésiedesecours,n’ayantpaschoisid’avoir
unbrasplacebodanscetteétudedenoninfériorité,nonrandomisée.Uneautrelimitede
la méthodologie de l’étude était que l’administration de l’analgésie de secours ne se
faisaitpasenaveugle.
Unedes limitesdenotreétudeest ladifférencedestypesdechirurgieentre les
deuxgroupes.Cebiais limite l’extrapolabilitédenosrésultatsetnécessite lapoursuite
del’étudesurd’autresétablissementsafindegommerl’effetcentre.
Les groupesKETAetCLOétaient égalementdifférents en termesdePASavant
administration de l’analgésie de secours, ce qui permettait de définir quels patients
allaientbénéficierdekétamineoudeclonidine.Compte tenudes recommandationset
durisquehypotensifavérédelaclonidine,iln’auraitpasétéraisonnabled’administrer
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ceproduitàtouslespatients.Cetyped’étudenepourraitêtreconduitquedanslecadre
d’unerecherchebiomédicale.
Lecaractèreantihyperalgésiantdelakétamineetdelaclonidinen’étaitpastesté
àproprementparlerdansnotreétude.L’évaluationdeladouleursefaisaitgrâceàune
échellenumériqueuniquement, sansquedeszonesd’hyperalgésie soient recherchées.
Certes, l’échelle numérique peut intégrer des douleurs à types d’hyperalgésie,mais le
butdel’étuden’étaitpasd’évaluerlecaractèreantihyperalgésiantdesdeuxproduits.
4.2.2 Choixdesposologiesdekétamineetdeclonidine
Pour nos patients, la posologie de kétamine reçue en analgésie de secours fut
fixéeà0,15mg.kg‐1.L’étudedeKapferetal.proposaitunedosefixede10mg,quelque
soit lepoidsdupatient(25).Lechoixde laposologiedekétamine futbasésur l’étude
desrecommandationsformaliséesd’expertde2008surlapriseenchargedeladouleur
post‐opératoirequi recommandentunbolusper‐opératoiredekétaminede0,15à0,5
mg.kg‐1afindeprévenirl’hyperalgésiepost‐opératoire.Ilestrecommandéd’administrer
ce bolus après l’induction anesthésique afin d’éviter les effets indésirables
psychodysleptiques(6).Ainsi,nousavonschoisid’administrerànospatients,enguise
d’analgésie de secours, la dose minimale efficace de kétamine recommandée en per‐
opératoire, autant pour éviter les effets secondaires psychodysleptiques
qu’hémodynamiques.
L’utilisation de clonidine comme analgésie de secours en post‐opératoire n’a
jamais été évaluée. La détermination de la posologie a reposé sur les données
expérimentalesd’uneétuderéaliséeen2003:Koppertetal.ontmontré l’intérêtde la
clonidine en IVL associée à une perfusion de rémifentanil pour améliorer le seuil de
stimulationdouloureuseet lazoned’hyperalgésieparrapportàuneadministrationde
rémifentanil seul, lorsd’une stimulationélectrique transdermique chez13volontaires
sains. Le protocole proposait une posologie de clonidine à 2 µg.kg‐1 sur cinqminutes
associéeàuneperfusionde0,1µg.kg‐1.min‐1de rémifentanilpendant30minutes.Une
diminutiondepressionartérielleétaitconstatéealorsquelafréquencecardiaquerestait
inchangée (38). Par ailleurs, la posologie retenue par le Vidal pour obtenir un effet
antihypertenseurestde150µgenIVLpourletraitementd’attaque,àrenouvelertoutes
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les quatre heures. L’injection en IVL permet d’éviter la stimulation des récepteurs
alphavasculaires qui pourrait entraîner une vasoconstriction transitoire parfois
génératriced’unebrèvemontéetensionnelle.Ainsi,laposologiedelaclonidineretenue
pour notre étude fut, pour des raisons pratiques, de 75 ou 150 µg pour un poids
respectivementinférieurouégal,ousupérieurà60kg,cequirevenaitàuneposologie
de1,5µg.kg‐1à2µg.kg‐1 pourundepoidsallantde37,5à100kg.Alorsquel’objectif
principal de l’étude était d’évaluer la non‐infériorité de la clonidine par rapport à la
kétamine, l’un des objectifs secondaires s’attachait à évaluer la tolérance
hémodynamiquedesmolécules.
4.2.3 Choixduseuildetitrationmorphiniquepourl’analgésiedesecours
Dansnotreétude,ladosedemorphinepourlaquellelespatientsrecevaientune
analgésie de secours était fixée à 0,15 mg.kg‐1. Cette dose a été définie à partir de
plusieurs études cliniques comme étant celle à partir de laquelle la douleur était
considéréecommeintense(34,44)etnécessitaituntraitementsupplémentaire.Eneffet,
Aubrun et al. ont analysé les besoins morphiniques en post‐opératoire de chirurgie
variéechez3045patients:pouruneENà73±19,ladosetotalemoyennedemorphine
requisepoursoulager ladouleurétaitde12±7mg,soit0,17±0,10mg.kg‐1,reçueen
quatre bolus en moyenne (34). Nos patients recevaient des antalgiques en per‐
opératoire(ALRincluse)et,avantanalgésiedesecours,0,15mg.kg‐1soit,enmédiane,12
[9‐12]mgdemorphine.NotreprotocoleétaitdoncdifférentdeceluideKapferetal.où
les patients ne recevaient, en per‐opératoire, que du sufentanil, et où l’analgésie de
secours était administrée lorsque troisbolusde3mgdemorphine, soit 9mg, étaient
insuffisantspourobteniruneanalgésiesatisfaisantequelquesoitlepoids(25).Ledélai
entrechaquebolusétaitégalementdecinqminutes.Dansnotreétude, lespatientsont
reçumoinsdemorphineaprèsanalgésiedesecoursquedansl’étudedeKapferetal.,où
lespatientsrecevaient9±5mgdemorphineaprèsanalgésiedesecoursparunedose
fixe de 10 mg de kétamine (25). Au final, la dose totale de morphine reçue était
identiquedansl’étudedeKapferetal.etdanslanôtre:seulelarépartitionavant‐après
analgésiedesecoursdiffèrait.
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4.3 Perspectives
Notre étude a mis en évidence un nombre important de patients en échec de
titrationmorphinique,alorsquel’étudedeKapferetal.n’enrapportaitaucun(25).Les
posologiesdekétamineetdeclonidineavaientétébaséessurlarevuedelalittérature,
avec une possibilité d’organiser une seconde étude afin de définir les posologies
optimales.Weinbroumetal.proposaientunbolusde0,25mg.kg‐1dekétamineassociéà
unbolusde0,015mg.kg‐1demorphinelorsquelespatientsavaientdéjàreçu,enpost‐
opératoire, une titration morphinique atteignant 0,1 mg.kg‐1 et gardaient une EN
supérieureouégaleà6.L’injectionpouvaitêtrerenouveléetroisfois.Chezcespatients,
par rapport à ceux recevant uniquement de la morphine, une analgésie efficace était
atteinteplusrapidementetplusdurablementsanseffetsecondairenotable(24).Ainsi,il
resteàdéterminerleurposologieoptimaleentantqu’analgésiquesdesecours.
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5 Conclusion
AucoursdelatitrationmorphiniqueenSSPI,l’analgésiedesecoursparCLOchez
lespatientsdontlaPASestsupérieureà145mmHgn’estpasinférieureàcelleparKETA
chez les patients normotendus. Elle ne s’accompagne pas de modification
hémodynamique.Ainsi,laclonidinepourraitêtreuntraitementalternatifàlakétamine
encasd’inefficacitédelatitrationmorphiniquechezlespatientshypertendus.D’autres
étudesdoiventêtremenéesafindedéfinirlesposologiesoptimalesdelaclonidineetde
lakétaminecommeanalgésiquesdesecours.
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7 Annexes
Annexe 1. Feuille de surveillance pour titrationmorphinique et analgésie de secours en
SSPI
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Evaluation d’un algorithme d’analgésie de secours lors de la titrationmorphiniqueensalledesurveillancepostinterventionnelle.Introduction:Latitrationmorphiniqueintraveineuse(IV)(2mgsi≤60kgou3mgau‐delà,toutesles5minutestantquel’échellenumériqueestsupérieureà3/10)peutserévélerinsuffisantepour soulager la douleur post‐opératoire de patients en salle de surveillance post‐interventionnelle(SSPI).L’administration IVdekétamine(KETA)encoursde titrationpermetdediminuerlesdosesdemorphineetd’améliorerl’analgésiepost‐opératoire.Laclonidine (CLO) possède une forte activité analgésique sur la douleur aigüe post‐opératoireen susde sonactivitéantihypertensive.A ce titre, laprocédurede serviceutilise ces deux molécules comme analgésiques de secours, au cours de la titrationmorphinique, lorsquecettedernières’avèreinsuffisanteàlaposologiede0,15mg.kg‐1.Lechoixdelamoléculeestguidéparlapressionartériellesystolique(PAS)dupatient.L’objectifdecetteétudeestdemontrerquelaCLOIV(75µgsi<70kg,ou150µgau‐delà)chezlepatientdontlaPASestsupérieureà145mmHgprocureuneanalgésiedesecourscomparableàcelledelaKETAIV(0,15mg.kg‐1)chezlepatientdontlaPASestinférieureà145mmHg.Matérieletméthodes:Etude observationnelle de non‐infériorité, prospective, monocentrique, évaluant lespratiquesprofessionnelles.Lespatientsayantbénéficiéd’uneanalgésiedesecourstelleque définie précédemment ont été inclus. La titration morphinique était poursuivieconcomitammentàl’analgésiedesecours.LatitrationétaitsuspendueencasdeSpO2<94%,fréquencerespiratoire<10,échelledesédation≥2,PAS<90mmHg.Laquantitédemorphineaprèsadministrationdel’analgésiquedesecoursaétécomparéeentrelesgroupesaumoyendel’approcheparintervalledeconfianceproposéeparElieetal.Labornedenon‐inférioritéaétéfixéeà3mg.35patientsadultesdoiventêtreinclusdanschaquegroupepourconclureàunenon‐inférioritédeCLOsurKETA.
Résultats:70patientsdechirurgiegénéraleontété inclus (sur1918patientsdeSSPIpendant lapérioded’étude). Les caractéristiquesdespatients étaient comparables entre lesdeuxgroupes à l’exception du type de chirurgie (plus de chirurgie orthopédique dans legroupe KETA, p=0,004). La dose post‐analgésie de secours est comparable entre lesdeuxgroupes(respectivement6[3,5‐9]et6[3‐11]mgpourKETAetCLO),l’intervalledeconfiance de la différence desmoyennes de quantité demorphine après analgésie desecoursétantentièrement inclusdans lazonedenon‐infériorité.Aucunecomplicationhémodynamiquen’aétérapportée.Discussion:L’analgésiedesecoursparCLOchezlespatientsdontlaPASestsupérieureà145mmHgau cours de la titration morphinique, n’est pas inférieure à celle par KETA chez lespatients normotendus. Elle ne s’accompagne pas demodification hémodynamique. LasurreprésentationdelachirurgieorthopédiquedanslegroupeKETApourraittoutefoisconstituer un biais justifiant l’extension de l’étude à d’autres centres, dans le but degommercettehétérogénéité.Motsclés:Analgésiemultimodale,antihyperalgésie,titrationmorphinique.