Etude de phase 3, randomisée, en double aveugle, comparant l’EC145 et la doxorubicine liposomique pegylée (DLP/Doxil®/Caelyx®) en association versus DLP chez des patientes atteintes de cancer de l’ovaire résistant au platine

Coordinateur pour la France: Dr Frédéric SELLE– Hôpital Tenon- Paris Sponsor : ENDOCYTE CRO : PPD

2 CONFIDENTIAL

Folate-targeted drugs enter via folate receptor *FR-targeted agents are not antifolates

2

The drug is cleaved inside endosome

Upon binding to the folate receptor (Kd=10-

10 M), the conjugate is internalized via endocytosis

Folate receptor recycles back to cell surface

Folate-conjugate binds the folate receptor

The reduced folate carrier Binds folates with a low affinity (Kd=10-5 M) Folate conjugates will not enter cell through the reduced folate carrier.

1

2

3

5

Drug escapes endosome and exerts activity on cell

4

Evaluation pré-clinique de l’EC 145

• Constatations de réponse complète sur modèle de xénogreffes humaines sur souris avec surexpression du FR

• Annulation de ces réponses lors d’un apport supra-physiologique d’acide folique

• Augmentation de l’index thérapeutique par la conjugaison à l’acide folique (Désacetylvinblastine monohydrazide inefficace à des doses non toxiques, efficace à des doses toxiques)

• Plus d’efficacité des schéma (x 5 jours) que x3 ou x1/semaine

• A l’origine d’une phase I

Reddy AJ et al. Cancer Res 2007

LoRusso PM, J Clin Oncol 2012 30(32):4011-6

Phase 1: Schéma de l’étude

Phase 1: Conclusions

• DMT = 2.5 mg en bolus ou perfusion de 1h J1-3-5 et J15-17-19 J1 = J28 (schéma retenu pour phase II)

• Constipation, nausées, fatigue et vomissements mais pas de myelo-suppression grade 3 ou 4

• Constipation est la toxicité dose-limitante • 1 K ovaire avec RP d’une durée de 111 jours; 1 K ovaire avec

une stabilité de 172 jours • Taux de non progression (CR + PR + SD) chez 37.5% des

patients • Phase II (cancers ovaires et cancers bronchiques)

LoRusso PM, J Clin Oncol 2012 30(32):4011-6

EC-FV-02: Phase II Vintafolide chez patientes avec cancers ovariens et de

l’endometre de stades avancés

EC-FV-02: Phase II Vintafolide chez patientes avec cancers ovariens et de

l’endometre de stades avancés

Survie sans progression (Kaplan-Meier Curve)

Phase II: Conclusions

• Vintafolide présente une efficacité anti-tumorale nette chez des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire, trompe, péritoine primitif ou endométriale , en particulier chez des patientes FR (100%) ou FR (10-90%) qui ont reçu ≤ 3 lignes de chimio

• Profile de tolérance acceptable – Constipation, fatigue, nausées, anorexie et neuropathie sont les

principaux AE réliés au traitement

• Etarfolatide présente un réel intérêt potentiel pour la sélection des patientes candidates à un traitement par Vintafolide

• Rationnel de l’étude PRECEDENT

15

Progression-Free Survival ITT and FR(100%) populations

Variable Vintafolide + PLD (n=23)

PLD Alone (n=15)

Median PFS (wk) 24.0 6.6 Hazard Ratio 0.387 p-value (2-sided Test) 0.013

Variable Vintafolide + PLD (n=100)

PLD Alone (n=49)

Median PFS (wk) 21.7 11.7 Hazard Ratio 0.626 p-value (2-sided Test) 0.031

FR100% Population ITT Population

Step 1: EC20 Whole Body Scan

EC20 Allows Selection of Folate Receptor Positive Patients

• Image 1 hour after injection of EC20

Step 2: Assign to Subgroup

Subgroup FR

expression % NSCLC or Ovarian

Population

FR(100%)

FR(20-80%)

FR(0%)

All target lesions

At least one, but not all target

lesions

No target lesions

40%

40%

20%

Platinum resistant ovarian cancer patients (failed first or second platinum therapy < 6 months)

Receptor Scan

N= 640 patients

PROCEED : Phase-III TRIAL

Randomization stratified on

• geography, (US/canada vs autre pays)

• CA125, (+/- 200 UI)

• line of platinum-failure

• EC20 status baseline: EC 20 (++) vs EC 20 (+) vs EC 20 (-)

PROCEED: EC20 Mise au point de l’EC20: un produit de contraste à base de technétium-99m (99mTc) capable de se lier au récepteur des folates, afin d’identifier les patientes dont la tumeur exprime le RF, cible du traitement par l’EC145. Produit à ce jour testé sur plus de 510 patients: bien toléré, sans aucune toxicité significative liée au EC20 Avant de recevoir l’EC145 (ou le placebo)/caelyx Test à l’EC20 (SPECT) pour établir si la tumeur exprime ou non le RF. Ce résultat ne sera pas transmis aux membres de l’équipe clinique sur site mais sera utilisé pour la stratification lors de la randomisation.

PROCEED: EC20

• Méthode qui va permettre de distinguer 3 sous populations: – EC20 (-): pas de lésion positive – EC20 (++/+) ou (+) ou (+/-): patientes ayant au moins une

lésion positive au EC20 – EC20 (++): 100% des lésions positives au EC20

– Examen qui doit être fait au moins 4 jours avant la 1ère

administration de EC145/Placebo – Relecture centralisée, 3 jours à partir de la réception des

images scan et SPECT

PROCEED: Objectifs

• Comparer la survie sans progression de la maladie entre deux groupes de patientes : EC145 et Caelyx vs placebo + Caelyx. Les analyses co-primaires porteront sur les deux populations suivantes : EC20(++/+) et EC20(++)

• Comparer la survie globale entre les groupes de traitement dans la population ITT.

• Evaluer l’innocuité et la tolérance de l’EC145 en association avec la DLP, en fonction du statut EC20.

• Comparer le taux de réponse global et la durée de réponse entre les groupes de traitement, en fonction du statut EC20.

• Comparer le taux de contrôle de la maladie entre les groupes de traitement, en fonction du statut EC20.

• Comparer la qualité de vie des patientes entre les groupes de traitement, en fonction du statut EC20.

• Comparer la survie globale entre les groupes de traitement, en fonction du statut EC20.

Statistique : PFS chez malades FR(++)

• PFS is defined as the duration from randomization to the first occurrence of either PD or death.

– A participant may be declared to have PD on the basis of RECIST v1.1-defined criteria (date correspond to RECIST-defined progression is identified)

• Based on a two-sided alpha = 0.01 significance level, 167 PFS events will provide approximately 85% power to detect an FR(++) hazard ratio of 0.561

• This corresponds to an improvement in median PFS duration of approximately 5.5 weeks (7 to 12,5 weeks)

• It is estimated from these medians that the 167th FR(++) PFS event should also occur by Month 26.

Overall survival • Analysis will continue until death has occurred in

approximately 75% of participants FR(++) and FR(+) (512 pts) • This will provide approximately 85% power to detect an OS

hazard ratio of 0.724, based on a two-sided test and a 0.05 significance level

• This corresponds to detecting an increase in median OS from 12 months in the PLD arm to approximately 16.6 months in the combination arm

• If approximately 512 participants are enrolled, then the 384th death event should occur at approximately 47 months after the start of enrollment, approximately 21 months after the final PFS analysis.

PROCEED: Principaux critères d’inclusion

• Patientes présentant un carcinome épithélial ovarien, tubaire ou péritonéal primitif histologiquement ou cytologiquement confirmé ;

• Patiente présentant au moins une lésion mesurable (RECIST 1.1) • Patientes résistantes au platine : patientes ayant progressé dans les 6 mois

qui suivent la dernière dose d’une chimiothérapie à base de platine • Patientes ayant reçu au maximum 2 lignes de chimiothérapie pour la

maladie à l’étude; une ligne de traitement non cytotoxique (agent biologique, cytostatique) peut avoir été administrée.

• Patientes ayant eu une chirurgie de debulking • Index de performance 0 ou 1 • Fonctions hématologique, hépatite, rénale et cardiaque adéquates • Femme d’âge ≥ 18 ans; • Consentement éclairé écrit signé;

PROCEED: Principaux critères de non inclusion • Diagnostic de tumeur à malignité atténuée • Patientes réfractaires au platine • Patientes ayant déjà reçu du caelyx ou une anthracycline • Patientes ayant déjà reçu une thérapie ciblant les récepteurs du folate • Patientes ayant reçu de la vinorelbine ou contenant un composé de vinca-

alcaloïdes • Histoire récente de péritonite ou chirurgie abdominale (< 6 semaines) • Présence de métastases cérébrales • Co-morbidités sérieuses – Nécessité d’une thérapie antifolate pour la

gestion de ces co-morbidités.

PROCEED: Maladie résistante/ réfractaire

Maladie résistante/maladie réfractaire : La patiente doit avoir une maladie résistante aux sels de platine pour être

incluse. Les patientes avec une maladie réfractaire primaire aux sels de platine ne peuvent pas être incluses.

Patiente ayant reçu une 1 ligne de chimiothérapie => inclusion en 2ème ligne

INCLUSION POSSIBLE

Entre J1C1 + 6 mois et

J1 du dernier cycle + 6 mois

Progression dans les 6 mois après la dernière dose= résistante

0 1 2 3 5 6 7 8 9 10 MOIS

C1 C3 C5 C2 C4 C6

4

Progression dans les 6 mois après la première dose= réfractaire

INCLUSION IMPOSSIBLE

PROCEED: Maladie résistante/ réfractaire

• Patiente ayant reçu 2 lignes de chimiothérapie => inclusion en 3ème ligne

INCLUSION POSSIBLE

Entre J1 du dernier cycle et

J1 du dernier cycle + 6 mois

Progression dans les 6 mois après la dernière dose= résistante

C1 C2 C3 C4 C5 C6 C1 C2 C3 C4 C5 C6

Réponse

Progression

PROCEED: Etat des lieux à l’international

Calendrier • 1ère Analyse Intermédiaire : Q1 2014 • Analyse finale de la PFS : Q2-Q3 2015 • Analyse de la Survie globale : 2017

Statut actuel • Total Pt randomisées : au 31-Jan-2013:

• 171 pts screenées, • 111 pts randomisées (29% screening failure vs 20% planifiées) • 6 pays ouverts

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100

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Belg

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Czec

h Re

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c

Fran

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Germ

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Hung

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Israe

l

Kore

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Pola

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Russ

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n

Spai

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Unite

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Cana

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Unite

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(Ran

d)

EC-FV-06 Country Performance

actual remaining over-enrollment

PROCEED : Etat des lieux à l’international

PROCEED: Etat des lieux en France 17 centres Nombre patientes planifiées: 64 Mise en place des centres débutées en mars 2013 1ère inclusion programmée : Avril 2013 Retour progressif du Caelyx, sa fourniture est envisagée en plusieurs étapes:

1. Caelyx du stock des centres, contre remboursement 2. Fourniture du Caelyx en quantité limitée 3. Fourniture de Doxil (après amendement au protocole autorisation

ANSM) Core Lab ( nouveau laboratoire d’imageries centralisées pour l’étude):

qualification du SPECT, qui sera utilisé par votre centre au cours de l’essai.

Vérifier méthode de préparation des produits cytotoxiques utilisée sur chacun des sites, car l’EC145 n’est pas stable à 50°C => NE PAS METTRE les ampoules d’EC145 dans l’appareil de décontamination/stérilisation, si la température interne dépasse la température ambiante.

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2 PROCEED trial