etravirina que hay de nuevo? parte 1 carlos alvarez md, msc, dtm&h fundación apoyarte

ETRAVIRINAQUE HAY DE NUEVO?

Parte 1

Carlos Alvarez MD, MSc, DTM&HFundación Apoyarte

Nuevos Conceptos – Reservorios virales

1. La TARAE reduce la viremia hasta niveles indetectables (< 50 cop/mL) en dos fases iniciales:

• La mayoría de la viremia es aportada por LTCD4+ activados que desaparecen rápidamente al inicio de la TARAE.

• Otras líneas celulares como macrófagos, monocitos y CD4+ en activación parcial aportan el resto y son destruidos en una segunda fase.

2. Incluso en pacientes en TARAE supresiva, el virus permanece en reservorios estables de CD4+ “durmientes” en santuarios inmunológicos.

3. Por este motivo la TARAE sola no es capaz de erradicar el virus.

4. En pacientes en TARAE con CV < 50 copias, es posible detectar viremias residuales (VR) entre 1 y 5 copias/mL.

Nuevos conceptos – potencia ATRV

• Potencia ARV es medida por parámetros:– IC50 (concentración a la que un ARV inhibe al

50% de su efectividad máxima),

• Cociente inhibitorio (IQ): – Concentración plasmatica/ IC50.

• Estos parámetros no tienen en cuenta la pendiente de actividad m de cada droga.

Lin Shen, MD, and Robert F. Siliciano. J ALLERGY CLIN IMMUNOL. 2008;122:22-28

CROI 2009: 14th Bernard Fields Lecture: New Approaches for Understanding and Evaluating the Efficacy of ARVs. Robert Siliciano


• La magnitud m habla de la cooperatividad de la reacción ligando-macromolécula: , Relación dosis respuesta.

• M > 1 indica que en la medida que haya más ligando unido al receptor aumenta la afinidad por otros ligandos.

• M= 1 es independiente y• M < 1 es negativo.


• En ensayos In vitro se calcularon las m de diferentes medicamentos.

• La m de los INTR e inhibidores de integrasa fue cercana 1. La de los INNTR e IPs fue > 1.

• El nuevo parametro:– Potencial Instantaneo Inhibitorio (PII):– IC50, m y concentración clinica efectiva.

• El PII refleja la reducción logarítmica en un ciclo de infección in vitro a la concentración clínica relevante de cada droga.


• Este PII varía en cada ARV debido a la magnitud de m.

PII de los ATRV a concentraciones mínimas, promedio y máximas


• Matematicamente demostrable porque son mejores los esquemas con INNTR e IPs.

• El parámetro m es determinante en la evaluación de la actividad antiviral y se relaciona positivamente con el PII.

• El PII varía además de acuerdo a la concentración y la vida media del ARV: – IDV y SQV : PII cae rápido con el intervalo interdosis o con dosis

perdidas,– EFV y DRV mantiene su PII gracias a su T1/2 más larga.

• Los ATRV que mantienen su PPI a pesar de la concentración se correlacionan con el éxito observado en ensayos clínicos.

Shen L, Peterson S, Sedaghat AR, McMahon MA, Callender M, Zhang H, Zhou Y, Pitt E, Anderson KS, Acosta EP, Siliciano RF. Dose-response curve slope sets class-specific limits on inhibitory potential of anti-HIV drugs. Nat Med. 2008 Jul;14(7):762-6

CROI 2009: 14th Bernard Fields Lecture: New Approaches for Understanding and Evaluating the Efficacy of ARVs. Robert Siliciano

PIIs de los ATRV en el tiempo después de alcanzar la Cmax

Enero 2008

DUET-1 y 2: Ensayos de fase III de ETR + DRV/RTV- Conteniendo TOB

Haubrich R, et al. CROI 2008. Abstract 790. Johnson M, et al. CROI 2008. Abstract 791.

Pacientes VIH en falla virológica en TARAE con historia de ≥ 1 mutaciones

de resistencia a INNTR, ≥ 3 mutaciones primarias a IPs y cv VIH-

ARN > 5000 copias/mL

(DUET-1: N = 612; DUET-2: N = 591)

Placebo +DRV/RTV+ TOB*

(n = 604)

ETR 200 mg BID +DRV/RTV + TOB*

(n = 599)

Semana 48

*Terapia optimizada de base selecionada por el investigador, contiene DRV/RTV 600/100 mg/day BID + ≥ 2 INTRs ± ENF

Semana 24 Desenlace primario

Demografía y antecedentes ATRV

Parámetro, %ETR + BR(n=599)

Placebo + BR(n=604)

Género

Masculino 90 89Raza

Caucásico 70 70Negro 13 13Latino 11 12

Uso previo de ARV

Numero de ARVs previamente tomados (media) 12 13DRV/r 4 5Uso previos de NVP 57 59Uso previo de EFV 70 72

Mutaciones Detectables

≥2 INNTR MARs* 69 69≥3 IPs primarias MARs‡ 97 97

BR

Uso de ENF (total) 46 47Reuso de ENF 20 20Uo ENF de novo 26 26

No uso de ENF 55 53Agentes activos de base (SSf) = 0 17 16Agentes activos de base (SSf) = 1 37 39

ARVs = antiretrovirals; EFV = efavirenz; ETR = etravirine; BR = background regimen; ENF = enfuvirtide; MAR = Mutación asociada a Resistencia; IP = inhibidor de proteasar;

SSF = Score de Sensibilidad fenotipica; NVP = nevirapine

*De la lista extendida de MAR de INNTR (Tambuyzer L, et al. EHDRW 2007. Abstract 67); ‡From Johnson et al. Top HIV Med 2005;13:125-131

Características de base de la enfermedad

ParámetroETR + BR(n=599)

Placebo + BR(n=604)

Características de la enfermedad

Duración de la infección por VIH, años, media (rango) 14 (2.5–25.4) 14 (4.6–26.2)CDC categoría C, % 58 59

Carga viral, log10 copias/mL, media (rango) 4.8 (2.7–6.8) 4.8 (2.2–6.5)

Recuento CD4, cels/mL, media (rango) 99 (1–789) 109 (0–912)Carga viral categórica (copias/mL)

<30 000, % 28 2930 000–100 000, % 34 35>100 000, % 38 36

Recuento CD4 categórica (cels/mm3)

<50, % 36 3550–200, % 35 34200–350, % 20 21≥350, % 10 10

Coinfección Hepatitis B/C

Positive, % 13 12

ETR = etravirine; BR = background regimen; CDC = Centers for Disease Control

Diferencia de media en recuento de CD4 a la semana 48 significativamente mayor en el brazo ETR: +98 cels/mm3 vs +73 cels/mm3 en placebo[1,2]

DUET-1 y -2: CV < 50 c/mL a la semana 48,

total, y por agentes activos en TOB


Tiempo (semanas)

Pac

ien

tes

con

cv

VIH

-1 <

50

c/m

L

(% ±

95%

CI)

20

0

60

70

90

100

0 20 48

50

30

ETR (n = 599)

Placebo (n = 604)

4032242 4 8 12 16

80

40

10

61%

40%

P < .0001

ITT-TLOVR

ITT: Intent to treat; TLOVR: Time to loss of virologic response

0

20

40

60

80

Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso de ENF (ITT-TLOVR)

• Sin importar el uso de ENF, los pacientes en el grupo de ETR lograron una respuesta virológica mayor que los pacientes en el grupo placebo

• El uso de ENF fue un predictor significativo de la respuesta en los dos grupos de tratamiento (ETR: p=0.0018; placebo: p<0.0001)

Reuso de ENF ENF de novoNo uso de ENF

52%

24%

59%

36%

192/327 62/119 30/123

71%

58%

109/153 93/159117/322

p=0.0116

p<0.0001p<0.0001

Placebo + BRETR + BR

ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; ENF = enfuvirtide; valor p del modelo de regresión logística

Pac

ien

tes

con

carg

a vi

ral

<50

cop

ias/

mL

a la

sem

ana

48

(%)

DUET-1 y -2: VIH-1 RNA < 50 c/mL a la semana 48 por SSF

Pac

ien

tes

con

VIH

-1 R

NA

<

50

c/m

L (

%)

20

0

40

60

80

100

33

0

60

26

76

6112

/36

121/

203

51/1

96

229/

300

187/

305

0/35

0 1 ≥ 2

No. de agentes activos en TOB por SSFDRV Considerado activo si FC < 40)


Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por SSF en línea de base (TLOVR): todos los pacientes

• La diferencia en las tasas de respuesta entre los grupos ETR y placebo fue más evidente en los pacientes que no tenían agentes sensibles en su esquema de base (40%)

• El número de agentes sensibles en el esquema de base fue un predictor significativo de la respuesta en ambos grupos (p<0.0001)

Número de agentes ARV sensibles de base (SSF)

Pac

ien

tes

con

carg

a vi

ral

<50

cop

ias/

mL

a la

sem

ana

48

(%) 46%

6%

p<0.000163%

32%

p<0.000178%

67%

p=0.0022

0 1 ≥2

40/87 5/83 125/200 64/201 197/252 169/252

Valores p de los modelos de regresión logístical; ENF se tomó como sensible si se usaba de novoDRV se tomó como sensible si el cambio en el aumento (FC) ≤10 ETR no incluido en SSFEl análisis excluye pacientes que descontinuaron por razónez diferentes a falla virológica

0

20

40

60

100

80


ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; ENF = enfuvirtide; p value from logistic regression model; PSS = phenotypic sensitivity score

HispanoNegra Caucasica

80

60

40

20

0

Respuesta(<50 copias/mL) a la semana 48 por raza (ITT-TLOVR)

• ETR + BR mostraron respuesta virológica superior vs placebo + BR, sin importar la raza• La raza no fue un prdictor significativo de respuesta en ningún grupo (ETR: p=0.3757;

placebo: p=0.6864) Debido al bajo número de pacientes, grupos asiáticos y otros no se analizaron

24/70

53%

37/70

34%

156/376228/373 34/60 24/66

61%

41%

57%

36%

p=0.0150

p<0.0001p=0.0118


ITT-TLOVR = intent-to-treat time-to-loss of virologic response; ETR = etravirine; BR = background regimen; valores p del modelo de regresión logístical

Pac

ien

tes

con

carg

a vi

ral

<50

cop

ias/

mL

a la

sem

ana

48

(%)

Respuesta (<50 copias/mL) a ala semana 48 por género (ITT-TLOVR)

• A pesar de que las tasas de respuesta en el grupo ETR + BR fueron similares entre hombres y mujeres, este grupo mostró una respuesta estadísticamente mayor versus placebo + BR, solo en hombres

– La falta de significancia estadística para mujeres puede ser por la alta respuesta en el grupo placevo y el tamaño de muestra limitado

• El genero no fue un predictor significativo de la respuesta en ningún grupo (ETR: p=0.8115; placebo: p=0.0703)

Female Male

62%

49%

60%

38%

p<0.0001p=0.1185

37/60 34/69 326/539 206/535

80

60

40

20

0


Pac

ien

tes

con

carg

a vi

ral

<50

cop

ias/

mL

a la

sem

ana

48

(%)


30 000–100 000

80

60

40

20

0>100 000

• La carga viral de base fue un predictor significativo de la respuesta en ambos grupos (p<0.0001) • ETR mostró sin embargo superior respuesta virológica did however provide superior virologic response versus placebo in each

subgroup

76%

<30 000

49%

61%56%

38%

28%

125/165 97/174 126/206 82/213 112/228 61/217

Carga viral de base (copias/mL)

p<0.0001

p<0.0001

p<0.0001


Respuesta(<50 copias/mL) a la semana 48 por carga viral de base (ITT-TLOVR)

Pac

ien

tes

con

carg

a vi

ral

<50

cop

ias/

mL

a la

sem

ana

48

(%)


Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por recuento de CD4(ITT-TLOVR)

• El recuento de CD4 de base fue u predictor significativo de la respuesta virológica (ETR: p=0.0012; placebo: p<0.0001)

• ETR sin embargo mostró respuesta virológica superior versus placebo en cada grupo

45%

74%

65%

22%

48%52%

45/209

72%

51%

<50 50–200 200–350 ≥350

Recuento de CD4 de base (cel/mm3)

96/213 45/209 136/208 99/208 88/119 65/125 42/58 31/61

p<0.0001

p<0.0002

p=0.0001p<0.0061

80

60

40

20

0


Pac

ien

tes

con

carg

a vi

ral

<50

cop

ias/

mL

a la

sem

ana

48

(%)


Respuesta (<50 copies/mL) a la semana 48 por coinfección con hepatitis B and C (ITT-

TLOVR)

• La coinfección con Hepatitis no fue un predictor significativo de la respuesta virológicaen el grupo ETR (ETR p=0.7555; placebo p=0.0219)

Hepatitis B y C negativo Hepatitis B y C positivo

60%

38%

61%

51%

0

20

40

60

80

43/72 34/67304/495 190/495

p=0.3028p<0.0001


Pac

ien

tes

con

carg

a vi

ral

<50

cop

ias/

mL

a la

sem

ana

48

(%)


Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso previo de INNNTR (ITT-TLOVR)

• El número de INNTR previamente usados fue un predictor significativo de la respuesta en el grupo ETR (ETR: p=0.0052; placebo: p=0.0535)

• ETR mostró un respuesta virológica superior versus placebo, sin importar el número de INNTR previamente usados

Número de INNTRs previamente usados hasta la línea de base

67%

45%

58%

35%

187/281 128/282 155/269 95/274

p<0.0001

p<0.0001

1 20

20

40

60

80 Placebo + BRETR + BR


Pac

ien

tes

con

carg

a vi

ral

<50

cop

ias/

mL

a la

sem

ana

48

(%)

Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso previo de EFV (ITT-TLOVR)

• El uso previo de EFV no fue un predictor significativo de la respuesta en el grupo ETR (ETR: p=0.5647; placebo: p=0.0119)

• ETR mostró respuesta virológica superior versus placebo, sin importar el uso previo de EFV

61%

48%

60%

37%

256/421 161/438107/178 79/166

p=0.0206p<0.0001

0

20

40

60


No uso de EFV Uso de EFV

Pac

ien

tes

con

carg

a vi

ral

<50

cop

ias/

mL

a la

sem

ana

48

(%)


Respuesta (<50 copias/mL) a la semana 48 por el uso previo de NVP (ITT-TLOVR)

• El uso previo de NVP no fue u predictor significativo de la respuesta virológica en ningún grupo (ETR: p=0.8995; placebo: p=0.6032)

• ETR mostró respuesta virológica superior versus placebo, sin importar el uso de NVP

No uso de NVP Uso de NVP

61%

39%

60%

40%

210/342 143/354153/257 97/250

p<0.0001 p<0.0001

0

20

40

60


Pac

ien

tes

con

carg

a vi

ral

<50

cop

ias/

mL

a la

sem

ana

48

(%)


Eventos adversos (sin importar causalidad) a las 48 semanas de tratamiento

ParámetroETR + BR(n=599)

Placebo + BR(n=604)

Duración del tratamiento, semanas 52 51

Cualquier EA (cualquier cause), % 96 96

Grade 3 or 4 EA 33 35

Suspención por EA 7 6

EA serio 20 23

Muerte (cualquier causa)* 2 3

Eas más comunes‡, %

Rash (cualquier tipo) 19 11

Diarrea 18 24

Nausea 15 13

Cefalea 11 13

Nasofaringitis 11 10

EAs de interes, %

Desordene sdel SNC 17 20

Psiquiátricos 17 20

Hepáticos 7 6

*All deaths in the ETR group were considered not or doubtfully related to ETR. One death in the pooled placebo group was considered possibly related to the BR; ‡Occurring in at least 10% of patients in the ETR group

EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen

Incidencia de Rash (cualquier tipo) en el tiempo

• El Rash fue más frecuente durante las dos primeras semanas de tratamiento con ETR• Para los pacientes en el grupo ETR

– Promedio de aparición inicial 14 days– Promedio de duración 15 días

Placebo + BR (n=604)ETR + BR (n=599)

8

12

10

6

4

2

16

14

Pat

ient

s w

ith n

ew o

nset

ras

h (%

)

4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 482

Tiempo (semanas)

0

ETR = etravirine; BR = background regimen

Rash (cualquier tipo) después de 48 semanas de tratamiento

ParameterETR + BR(n=599)

Placebo + BR(n=604)

Cualquier rash , % 19 11

Grado 1 10 8

Grado 2 9 4

Grado 3 1* 0

Grado 4 0 <1‡

Suspensión por rash, % 2 0

Promedio de inicio, días 14 50

Promedio de duración , días 15 26

• Para la mayoría de pacientes, el rash fue leve a moderado

• La tasa de abandono fue baja en el grupo ETR

*Ocho pacientes en el grupo ETR reportaron rash grado 3; ‡ El evento grado rash 4 parece fue producido por reacción a trimethoprim/sulfamethoxazole

ETR = etravirine; BR = background regimen; AE = adverse event; SJS = Stevens-Johnson syndrome

Resumen de eventos neuropsiquiátricos de interés a las 48 semanas

Parameter, %ETR + BR(n=599)

Placebo + BR(n=604)

Cualquier EA neuropsi. De interès* 30 34

Cualquier EA neuropsi. Grados 1 o 2 30 33

Grado 1 21 23

Grado 2 12 15

Cualquier EA neuropsi. Grados 3 o 4 <1 2

Grado 3 <1 2

Grado 4 0 <1

EA neuropsi. Relacionado al tto.‡ 11 14

Cualquier EA neuropsi. Serio <1 2

Suspensión por EA neuropsi. <1 <1

Interrupción temporal po EA neuropsi. <1 1

*Neuropsychiatric events of interest were identified based on the type of events commonly seen with other NNRTIs, particularly EFV, and were classified based on the MedDRA system order class ‘neuropsychiatric events’ ‡Possibly, probably or very likely related to the investigational medication

EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen; EFV = efavirenz;

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

Eventos neuropsiquiátricos a las 48 semanas por historia psiquiátrica

No hubo diferencia significativa entre grupos


Inci

denc

ia (

%)

Pacientes sin historia de síntomas psiquiátricos

Pacientes con historia de síntomas psiquiátricos

22%

40%

30%

0

10

20

30

40

50

110/278 104/263 71/321 101/341

40% 40%

EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen

Eventos del sistema nervioso de interés a las 48 semanas

Parameter, %ETR + BR(n=599)

Placebo + BR(n=604)

Desordenes del SNC * 17 20‡

Cefalea 11 13

Mareo 3 4

Somnolencia 2 2

Perdida de memoria 1 1

Amnesia 1 1

Alteración de la atención <1 1

Grado 3 o 4 de EA del SNC <1 1

Suspención por EA del SNC 0 <1

*Most common nervous system events are listed (reported in at least 0.3% of patients in the ETR group); Nervous system events of interest were selected based the type of AEs commonly reported with other NNRTIs, particularly EFV, and were classified based on the MedDRA system order class ,nervous system disorders’; ‡p=0.2660; Fisher’s exact test

Todos los EA del SNC de interés, fueron reportados en ≤1% de los pacientes tratados con ETR, con la excepción de la cefalea, mareo y somnolencia

EA = evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen;

MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities

Eventos del SNC de interés: incidencia de nuevos Eas a en 48 semanas

La incidencia de eventos nuevos del SNC con ETR fue comparable al placeboy decayó en el tiempo


Pac

ient

es c

on n

uevo

EA

(%)

Inicio (semana)

2 4 6 8 10 12 14 16 20 24 28 30 32 34 36 38 42 46 484440262218

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

0

EA: evento adverso; ETR = etravirine; BR = background regimen

etravirina que hay de nuevo? parte 1 carlos alvarez md, msc, dtm&h fundación apoyarte

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