Industria Medicamentului i Biotehnologii Farmaceutice

Curs [2-3-4 decembrie 2013]

[Lucian Hincu]

A. Concepia i producia unui medicament (crearea unui medicament)

B. Realizarea n faz pilot a medicamentelor

2,0 ore

1,0 ore

A. Concepia i producia unui medicament (crearea unui medicament)

- plan -

1. Definiie medicament. Cadrul legal

2. Etapele vieii unui medicament

(concepere, producie, comercializare - administrare, exercitarea efectului terapeutic)

3. Fazele principale privind conceperea i producia unui medicament industrial

(cercetare i dezvoltare, realizare n faza pilot, producia industrial)

4. Cercetarea i dezvoltarea

A. cercetarea (descoperirea unei noi molecule de substan medicamentoas / principiu activ)

B. dezvoltarea noului medicament

- dezvoltarea preclinic (preformulare, formulare, optimizare)

- 3 dosare (farmaceutic, farmacologic preclinic, toxicologic preclinic)

- dezvoltarea clinic (faza I-IV)

- dosarul clinic

5. Autorizarea i nregistrarea unui nou medicament

- definiie autorizare, nregistrare

- autoritatea competent

- cererea de autirozare i/sau nregistrare a unui medicament

- necesitatea unei noi nregistrri

- radierea nregistrrii

- activitatea de farmacovigilen

6. Rezultatele studiilor de cercetare i dezvoltare a unui medicament

(stabilirea formulei definitive a noului medicament, obinerea bervetului de invenie, obinerea autorizatiei de fabricaie i de introducere n terapeutic)

###

1. Definiie medicament. Cadrul legal

Medicament (definiii)

substan simpl, o asociere de substane sau un produs complex capabil s produc un efect terapeutic, fiind prezentat ntr-o form care s poat fi folosit

de bolnav, urmnd un anumit mod de utilizare

Substan sau produs destinat sau utilizat pentru studierea sau modificarea unui sistem fiziologic sau a unei stri patologice, n interesul subiectului cruia i

se administreaz (O.M.S.)

Substan ori preparat destinat sau utilizat pentru diagnosticarea, prevenirea, ameliorarea sau vindecarea unei suferine.

a) orice substan sau combinaie de substane prezentat ca avnd proprieti pentru tratarea sau prevenirea bolilor la om; sau b) orice substan sau

combinaie de substane care poate fi folosit sau administrat la om, fie pentru restabilirea, corectarea sau modificarea funciilor fiziologice prin exercitarea

unei aciuni farmacologice, imunologice sau metabolice, fie pentru stabilirea unui diagnostic medical. (Legea 95/2006)

Suplimente alimentare

Produsele alimentare al cror scop este s completeze dieta normal i care sunt surse concentrate de nutrieni sau alte substane cu efect nutriional ori

fiziologic, separat sau n combinaie, comercializate sub form de doz, cum ar fi: capsule, pastile, tablete, pilule i alte forme similare, pachete de pulbere,

fiole cu lichid, sticle cu picurtor i alte forme asemntoare de preparate lichide sau pulberi destinate consumului n cantiti mici, msurabile. (Ordin Nr.

1069 din 19 iunie 2007)

Aceast definiie poate prea arid, dar ea arat foarte clar c suplimentele sunt foarte diferite de alimente i c administrarea lor trebuie s se fac limitat i n anumite situaii. n

orice caz, este bine ca atunci cnd se cumpar un supliment nutritiv s se verifice daca are nscris pe ambalaj avizul Ministerului Sntii.

Etichetarea, prezentarea i reclama nu trebuie s atribuie suplimentelor alimentare proprietatea de prevenire, tratare sau vindecare a unei boli umane sau s faca referire la

asemenea proprieti i, de asemenea, nu trebuie s includ afirmaii directe care s induc idea c o diet corespunzatoare i diversificat nu poate asigura cantiti adecvate de

substane nutritive n general.

2. Etapele vieii unui medicament

Etapele vieii unui medicament, de la cercetare la efectul terapeutic:

Cercetare i dezvoltare

Faza pilot

Producia industrial - Condiionare

Comercializare

Administrare la pacient

Exercitarea efectului terapeutic

Etapele pot fi grupate n dou perioade distincte:

1.

Crearea, producia i comercializarea

2.

Administrarea propriu-zis - exercitarea efectului terapeutic (biodisponibilitatea preparatului)

3. Fazele principale privind conceperea i producia unui medicament industrial

Conceperea i producia unui medicament:

- cercetarea i dezvoltarea (~10-12 ani)

- realizarea n faz pilot

- producia industrial;

1

4. Cercetarea i dezvoltarea

Etapa de cercetarea-dezvoltare presupune n primul rnd cercetarea, prepararea i studiul substanei medicamentoase

- Aduce inovaie terapeutic:

- O nou molecul cu mecanisme de aciune originale

- Ameliorarea notabil ntr-o clas de produse

- Modaliti:

- Studii de farmacologie experimental ale unei entiti chimice pentru evidenierea unor efecte terapeutice

- Descoperirea i caracterizarea unei inte biologice (mediatori) responsabili de rspunsurile fiziopatologice

1. Modelare (proiectare) - deformarea scheletelor moleculare

- Cu respectarea unor reguli

- sterice (distane interatomice, unghiuri de valen)

- termodinamice (energii conformaionale)

- obinerea de structuri moleculare optime pentru activitatea dorit;

2. Receptorii (locuri de recunoatere specific, situate pe membrane celulelor care pot fi ocupate de o molecul activ, responsabil de un rspuns caracteristic)

- ex. -blocante

3. Mecanisme de aciune enzimatic

- blocat mpiedic transformarea substratului - ex. folosirea de inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei n tratarea HTA).

Dezvoltarea unui medicament

- dup descoperirea unei noi substane farmaceutice active (potenial medicament)

A. dezvoltarea preclinic

- preformulare

- formulare

- optimizare

B. dezvoltarea clinic

- faza I farmacocinetica (voluntari sntoi, 20-80 subieci)

- faza II stabilirea eficacitii i posologiei (voluntari bolnavi, peste 100)

- faza III eficacitatea i acceptabilitatea (bolnavi, 500-5000 pacieni)

- faza IV continuarea studiilor clinice comparative (dup obinerea avizului de fabricare)

A. Dezvoltarea preclinic

- Substana activ + excipieni - formularea (etapa central a dezvoltrii preclinice)

Cerine (imperative) de ordin:

1. Analitic:

- substana activ

- controlat

- analizat

- impuriti

- caracterizate

- cuantificate

2. Cinetic:

- biodisponibilitatea substanei

- biodisponibilitatea formei farmaceutice

3. Economic:

- pre de cost care s permit comercializarea

4. Industrial:

- prototipurile, micile serii produsele realizate la scar industrial

5. Internaional:

- s se conformeze exigenelor pieelor multiple pe care se comercializeaz

6. Marketing:

- s corespund nevoilor pacienilor

7. Medical:

- s fie eficace i s corespund obiectivelor terapeutice

8. Farmaceutic: conform cu dosarul farmaceutic n toat viaa sa, adic s pstreze

- modalitile de folosire

- caracteristicile

- analitice

- cinetice

9. Toxicologic:

- toxicologie verificat pentru substan i forma farmaceutic

Preformularea

3 luni-1 an

Furnizeaz caracteristicile fizice i chimice, analitice pentru o corect formulare;

Conduce la cunoaterea proprietilor fizico-chimice, farmaceutice i toxicologice ale substanelor medicamentoase n vederea formulrii:

- proprietile fizico-chimice

- caractere organoleptice

- proprieti fizice (solubilitate, dimensiunea particulelor, starea cristalin/amorf, forme polimorfe)

- proprieti chimice

- stabilitate

- interaciuni sub influena factorilor

- temperatur

- umiditate

- oxigen

- lumin

- microorganisme

- factori diveri

- relaia cu organismul

- toxicitate (acut, cronic, teratogenez, mutagenez, cancenogenez, biocompatibilitate, imunocompatibilitate)

- farmacocinetic (absorbie, repartiie, biotransformare, eliminare)

- activitate terapeutic (locul de aciune, mecanismul de aciune, efecte secundare)

- biodisponibilitate (profil optimal)

2

Formularea

Formularea procedeul prin care una sau mai multe substane medicamentoase sunt asociate cu substanele auxiliare pentru realizarea unui preparat dozat, adecvat administrrii

la bolnav.

Formularea alegerea optim a parametrilor corespunztori fizico-chimici i biofarmaceutici ai substanei medicamentoase i auxiliare, a recipientelor de condiionare ct i a

parametrilor tehnologici de realizare a medicamentului ca sistem farmaceutic de cedare sau de transport la int.

Un medicament trebuie s aib o form farmaceutic:

- care s furnizeze o doz corect de substan medicamentoas

- activ terapeutic

- biodisponibil

- elegant

- stabil

- acceptat de pacient

Ca urmare formularea urmrete cteva obiective n ce privete medicamentul:

- s corespund scopului

- lipsit de toxicitate, neiritant

- s fie acceptat de pacient

Formularea determin:

- compoziia calitativ i cantitativ

- enume componenii inclui n formula farmaceutic care se va fabrica

- cantitile exacte ale fiecrui component

- substanele medicamentoase

- auxiliare

Factori de care se ine seama n momentul formulrii:

Substana medicamentoas

- factorii care decid tipul de formulare

- proprietile fizico-chimice

- aciunea terapeutic

Calea de administrare

- n funcie de :

- biodisponibilitatea substanei medicamentoase

- viteza de aciune dorit

- durata tratamentului

- nr. de doze pe zi

- tipul de boal

- tipul de bolnav

- situarea tratamentului

- condiioneaz

- activitatea medicamentului

- durata de aciune

- stabilitatea

- procedeul de fabricare i control

- materiale i articolele de condiionat

Forma farmaceutic

- n funcie de calea de administrare

- pentru fiecare cale de administrare exist mai multe tipuri de formulri

- diferite formulri duc la diferite forme farmaceutice destinate anumitor afeciuni i pentru diferii pacieni

- determin alegerea substanelor auxiliare

- substanele auxiliare principale determin

- starea fizic a formulrii

- tipul de form farmaceutic

- forme cu eliberarea imediat (forma dispare n cteva minute de la administrare)

- formele orale cu eliberare controlat (forma se menine n timpul trecerii prin tractul gastrointestinal sau numai printr-o parte a lui)

- formele ultradispersate ultramicroeterogene (forma traverseaz, chiar n cantiti mici, mucoasa intestinal)

Substane auxiliare

Elaborarea pentru fiecare substan activ a unor forme farmaceutice adecvate cu efect terapeutic optim n condiiile n care trebuiesc asigurate:

- Omogenitatea

- Stabilitatea fizico-chimic i microbiologic

- O administrare uoar

- Biodisponibilitatea optim

- Efecte secundare minime

- Pre de cost sczut

- Pe fondul unor caracteristici nedorite ale substanei medicamentoase:

- Absorbie nesigur

- Rspndire n ntreg organismul

- Aciune prea rapid

- Degradare la nivel hepatic

- Intoleran gastric

- Inactivarea medicamentului prin modificri fizico-chimice la nivelul tractului gastro-intestinal

- Substane inerte din punct de vedere farmacologic solveni, vehicule, excipieni, adjuvani, aditivi

- Ineri fa de

- substane medicamentoase

- materialele de condiionare

- organismul uman

- pot influena

- forma farmaceutic

- stabilitatea

- biodisponibilitatea

- toxicitatea

3

- diverse roluri

- realizarea medicamentului

- o bun toleran i absorbie la pacient

- evitarea alterrilor

- acceptarea medicamentului de ctre bolnav (compleana)

- Rol

- Pasiv

- pasivitate chimic

- pasivitate n sens reglementar (voit incluziunile n cazul ciclodextrinelor)

- Activ

- Pe plan cinetic cazul promotorilor de absorbie care mresc biodisponibilitatea substanelor active prin urmtoarele procedee

- Amelioreaz eliberarea substanelor active (tensioactivii, lactoza, compuii hidrofili, polividona, polietilenglicolii)

- Favorizeaz dizolvarea (ciclodextrinele prin formarea de compui de incluziune)

- Cresc viteza de dizolvare a substanelor active

- Cresc absorbia substanelor active

- Favorizeaz pasajul transmembranar (agenii tensioactivi, chelatanii)

- Pe plan clinic substane auxiliare active la nivel

- biologic

- farmacologic

- imunologic

- psihologic

- Pe plan tehnologic

- Producia industrial a medicamentelor i marketingului unei ntreprinderi depind de aportul tehnologic al substanelor auxiliare

- Grupe de substane auxiliare (SAx)

- SAx cu aciune diluant

- SAx care acioneaz datorit tensiunii superficiale

- SAx care acioneaz datorit capacitii lor de umflare (gonflare)

- SAx care acioneaz datorit higroscopicitii lor

- SAx cu solubilitate selectiv n sucurile gastro-intestinale

- SAx care acioneaz datorit tensiunii de vapori

- SAx care acioneaz datorit sarcinii electrostatice

- SAx care acioneaz asupra stabilitii fizico-chimice, biologice i microbiologice

- SAx cu rol de corector al caracterelor organoleptice

- Influena variaiei caracteristicilor fizice ale SAx

- excipieni conformi monografiilor

- prezint comportamente diferite n tehnologie n funcie de lot

- Caracteristici uneori necontrolate n normele actuale (GMP)

- gradul de cristalinitate

- prezena de impuriti

- aspectul i textura cristalelor

- Uneori este necesar un examen microscopic

- mrimea particulelor i repartiia granulometric

- starea suprafeelor particulelor

- polimorfismul

- Pe plan comercial

- Creterea productivitii

- mbuntirea complianei

- Aspecte ecologice - freon

- Pe plan legal

- lista de SAx s fie trecut pe etichet

- efect placebo

- efect nocebo

- apariia prin fenomene psihologice, de simptome neplcute reacii, adverse dup administrarea unui medicament

- Pe plan actual noi excipieni

- Variante multiple de excipieni (amidon modificat)

- Asocieri de excipieni (formule sau amestecuri gata pregtite zahr/amidon/dextrine)

- Noi SAx (biopolimerii)

- Testri (toxicologice, biocompatibilitate, hemocompatibilitate, imunocompatibiliti)

- n viitor aciunea SAx va fi dirijat asupra:

- timpului pentru eliberarea dozei terapeutice

- locul de aciune

- aciunii

Procedeul de fabricare i de control

Procesul tehnologic farmaceutic succesiunea de etape n care substanele medicamentoase sunt transformate cu ajutorul substanelor auxiliare adecvate prin operaii

farmaceutice n forma farmaceutic corespunztoare introdus ntr- un recipient de condiionare i ambalaj specific.

- reprezint transformrile succesive la care sunt supuse materiile prime

- important alturi de

- materiile prime folosite (proprietile fizico-chimice, tehnologice)

- materiile prime substanele folosite n scopul producerii de medicamente

- modul de formulare (asocierea mai multor materii prime, proporiile, interaciunile)

- scopul terapeutic urmrit

- studii pentru

- a evalua diferenele ntre

- caracteristicile teoretice ale formei farmaceutice

- caracteristicile reale, determinate pe forma farmaceutic preparat n laborator

- evidenierea unor dificulti neprevzute

- identificarea procedeelor neadaptabile la substana farmaceutic luat n lucru

- Studiul procedeului de fabricare presupune cercetarea:

- materiilor prime folosite d.p.d.v. al proprietilor fizico-chimice i tehnologice

- influenei modului de formulare asupra procesului de fabricare prin asocierea mai multor materii prime, proporiile i interaciunile

4

- La momentul nceperii acestui studiu se cunosc parametrii dai de diversele formule care au fost concepute i considerate ca fiind posibil de realizat

- Confirmarea funciilor excipienilor

- Cunoaterea influenei diferitelor cantitii a fiecrui excipient

- Definirea parametrilor critici ai acestei formulri

- Verificarea reproductibilitii proprietilor componentelor asociate n formul, n funcie de variaiile cantitative ale excipienilor

- La terminarea studiului se vor ti

- proprietile tehnologice ale amestecurilor nainte de intrarea n procesul tehnologic

- caracteristicile produsului finit

- Etapele studiului procesului de fabricare i transpunerea sa la scar industrial

1. prima etap A domeniul experimental iniial - studiu de preparare realizat la scar de laborator [1 kg] utiliznd condiii de fabricare pe ct posibil apropiate de cele

considerate n industrie i se stabilete o formul optim

2. a 2-a etap B domeniul redus selecionat [1 kg] se fabric trei loturi dup formula optimal, corijnd datele necorespunztoare prin modificarea cantitativ a formulei

3. a 3-a etap C domeniul selecionat la scara de 1 kg formulele cantitative obinute permit satisfacerea calitii rspunsurilor

4. a 4-a etap D domeniul selecionat la scara de 7 kg formula obinut n etapa anterioar este pus n fabricare la o scar superioar [1-7 kg]

5. a 5-a etap E domeniul selecionat la scar pilot de 50 kg

- momentul formulrii din cadrul dezvoltrii preclinice folosete numeroase date din

- etapele anterioare prin care trece medicamentul

- studii de preformulare asupra substanelor medicamentoase, n laborator

- studii farmaceutice efectuate cu excipienii prezeni sub diferite forme farmaceutice

- studii de caracterizare fizic i tehnologic a substanelor active i a excipienilor speciali

- rolul furnizorilor de materii prime

- observaiile efectuate n cursul utilizrii excipienilor n procesele industriale

- alegerea substanelor auxiliare, n procesul de cercetare-dezvoltare, pentru un nou medicament trece prin mai multe etape:

- studiile de realizare a formei farmaceutice - iniiaz alegerea calitativ

- studiile unui domeniu experimental al compoziiei cantitative

- finalizeaz alegerea calitativ

- iniiaz alegerea cantitativ

- studiile de fabricare n industrie finalizeaz alegerea cantitativ

- controlul produsului industrial

- fiecare etap a procesului de fabricare este controlat riguros

- stabilirea unor parametrii critici domeniu de calitate

- se stabilesc urmrile asupra

- omogenitii loturilor

- stabilitatea fizico-chimic

- biodiponibilitatea substanei teste in vivo i in vitro

Materiale i articole de condiionare

Recipientul de condiionare primar

- materialul care vine n contact direct cu medicamentul

- rol:

-de protecie (izoleaz i pstreaz medicamentul n timp)

- funcional (faciliteaz utilizarea)

- de identificare i de informare (etichet cu denumirea, indicaiile de utilizare, precauiile necesare etc.)

- caliti:

- rezistent la

- un domeniu larg de temperatur

- un domeniu larg de umiditate

- influena luminii

- mbtrnire

- la microorganisme

- rezisten mecanic adecvat

- s mpiedice ptrunderea de lichide i gaze

- s nu reacioneze fizic sau chimic cu medicamentele

- pentru a nu altera

- puritatea

- calitatea

- coninutul n substan medicamentoas

Recipientul de condiionare secundar (ambalarea)

- De cele mai multe ori sunt realizate din carton inscripionat

- Nu are influen direct asupra stabilitii i conservrii

- Permit

- manipularea

- transportul

- identificarea

- informarea bolnavului

Optimizarea formulrii

- face parte din etapa de dezvoltare preclinic

- tehnologia farmaceutic modern vizeaz dou scopuri

- aducerea intact a substanei active la locul de aciune n organism

- realizarea profilului de eliberare optim a substanei active pentru a-i exercita aciunea.

- Optimizarea biodisponibilitii unui medicament se poate realiza n principal pe 3 ci

A. Modularea proprietilor bio-fizico-farmaceutice ale substanelor active

B. Adaptarea formulrii i a formei farmaceutice administrate

C. Modificarea mediului din compartimentele organismului

- Optimizarea proprietilor biofarmaceutice reprezint o problem de interes deosebit pentru designul modern al unui medicament

- proprietile biofarmaceutice ale substanelor sunt proprieti fizico-chimice i biologice care determin acceptarea medicamentului de ctre bolnav

- au implicaie i n farmacocinetic

5

Modularea proprietilor bio-fizico-farmaceutice au impus 3 tipuri de substane medicamentoase

- Derivai bioreversibili analogi

- Prodrug-uri

- Tipul intermediar hibrid

Derivai bioreversibili analogi

Se obine prin modificri de schelet i/sau prin introducerea sau eliminarea n/din molecula unei substane medicamentoase de substitueni fr modificarea efectului biologic n

cazul n care relaia structur-activitate permite acest tip de modulare

Aceasta face ca noile preparate

- s aib acelai tip specific de aciune ca i substana de baz

- un comportament farmacocinetic diferit

Prodrug-urile (precursori medicamntoi)

-- Substane biologic active rezultate prin modularea structurii chimice a substanelor de baz

-- Activitate biologic numai in vivo pe cale enzimatic sau neenzimatic

-- Realizai cu scopul de a nltura unele proprieti nedorite ale substanelor

- Gust amar

- Iritabilitate

- Solubilitate redus

- Absorbia i/sau stabilitatea redus

- Depirea barierelor care se pun administrrii adecvate i manifestrii efectului biologic

- psihologice

- farmaceutice

- biologice

Derivai hibrizi

- Grup intermediar ntre cei analogi i prodrug-uri

- Cuprind substane medicamentoase mai puin active a cror activitate este potenat prin metabolizare in vivo

- Aparin categoriei derivailor analogi pentru c i pstreaz aciunea specific prin metabolizare i sunt parial prodroguri ntruct potenarea aciunii lor are loc in vivo,

enzimatic sau neenzimatic;

Noul medicament este supus unui studiu privind:

- caracterele fizice i chimico-analitice

- toxicitatea

- efectul farmacologic la teste preclinice

Rezultatele cercetrilor de dezvoltare preclinic 3 dosare

- Dosarul farmaceutic

- date chimice, analitice i farmaceutice

- specificaii relative la fiecare substan medicamentoas i auxiliar

- specificaii relative la fiecare form farmaceutic

- descrierea procedeului de fabricare

- controlul materiilor prime

- substane medicamentoase

- substane auxiliare

- materiale de condiionare

- controlul produsului finit (norma de calitate)

- descrierea condiiilor de depozitare

- recipiente

- stabilitate

- cercetri de biodisponibilitate pentru

- substana activ

- forma farmaceutic

- interaciuni

- Dosar farmacologic preclinic

- Farmacocinetic

- absorbie

- concentraie sanguin

- concentraia plasmatic

- legarea de proteine

- distribuie

- biotransformare

- eliminare

- cinetic la doze repetate

- modul de administrare la om

- prelucrarea statistic a rezultatelor

- timpul de njumtire

- Farmacodinamic

- efecte pe animale sntoase

- pe organismul ntreg

- pe organe izolate

- metode utilizate i animale de experien

- efectele farmacologice importante

- efecte adverse previzibile

- DL50

- comparaii calitative cu alte produse cu aceleai efecte

- Dosar toxicologic preclinic

- Toxicitatea acut

- Toxicitatea cronic

- Toleran local

- Cercetri speciale de toxicologie

- Efectele asupra reproducerii

6

- Efecte

- Cancerigen

- Mutagen

- Animalele care se folosesc trebuie s fie

- sntoase

- diet constant

- condiii optime

- temperatur

- umiditate

- iluminare

- fr contact cu insecticide

- Pe baza acestor 3 dosare autoritile sanitare decid dac poate fi testat pe om

- 3 dosare + Norma de calitate + Monografie trebuie s permit

- controlul loturilor de materii prime

- control produsului finit

- explorarea cilor de obinere a materiilor prime i a metodelor de fabricare mai eficiente

Dezvoltarea clinic - studiul activitii farmacologice pe om

studii clinice

- dup finalizarea testelor preclinice

- dac se permite

Fazele de dezvoltare clinic

- faza I - voluntari sntoi (farmacocinetic): 20 80 persoane

- tolerana uman fa de dozele cresctoare

- stabilirea factorilor farmacologici

- definirea locului i a mecanismului de aciune

- domeniul dintre

- doza terapeutic

- doza la care apar efecte secundare (toxice)

- date primare privind comportamentul substanei

- repartiia

- biotransformrile metabolice

- eliminarea

- Faza II stabilirea eficacitii noului medicament i a posologiei: peste 100 pacieni

- Stabilete dac substana este activ n cadrul medicaiei studiate

- Precizeaz schema de posologie

- Alturi de Faza I alctuiesc domeniul farmacologiei clinice

- Faza III stabilirea eficacitii i acceptabilitii noului medicament: 500-5000 bolnavi

- Faza IV continuarea studiilor clinice comparative

- Dup obinerea avizului de fabricare i introducerea noului medicament n terapeutic

- Pe un numr mare de pacieni

- Pentru cazurile cu utilizare particular

- Pacieni n vrst

- Copii

- Insuficien hepatic

- Insuficien renal

- Se investigheaz administrarea simultan eventuale interaciuni

- Protocoalele studiilor clinice sunt supuse aprobrii comisiilor tiinifice

- Rezultatele sunt analizate prim metode statistice foarte critice

Dosarul clinic cuprinde

- Rezultatele testelor clinice

- Efectele terapeutice

- Mecanismul de aciune

- Testele farmacocinetice

- Efectele adverse

Cele patru dosare (farmaceutic, farmacologic preclinic, toxicologic preclinic i clinic) cuprind datele eseniale ale cercetrilor efectuate asupra noului

medicament, n timpul perioadei de concepere i formulare privitoare la studiile tehnologice i analitice, de farmacocinetic i biodisponibilitate, posologia

stabilit n funcie de limitele terapeutice, considerente tehnologice i economice.

5. Autorizarea i nregistrarea unui nou medicament

- responsabilitatea farmacistului constituirea dosarelor oficiale plecnd de la rapoartele generale ale serviciilor de cercetare i dezvoltare

- pentru a fi utilizat n terapeutic orice medicament trebuie s fie autorizat i/sau nregistrat de ANMDM.

ANMDM. prevede o serie de reglementri asupra

- Metodologiei

- Etapelor de cercetare

- Autorizarea fabricrii

nregistrarea medicamentelor i produselor de uz uman

- Cererea de autorizare i/sau nregistrare a unui medicament se adreseaz Comisiei medicamentului din ANMDM de ctre persoana sau instituia care dorete

introducerea sa n practica terapeutic (fabricant, importator, proprietar, concesionar).

Autorizarea este actul prin care autoritatea competent (ANMDM) acord unitilor productoare dreptul de a fabrica medicamente.

nregistrarea este operaia pe baza creia autoritatea competent emite actul prin care se permite deinerea i eliberarea medicamentelor de ctre farmacii i depozite

farmaceutice, precum i recomandarea i folosirea de ctre medici a unui medicament, fabricat n ar sau provenit din import.

Cconform Normelor privind documentaia necesar pentru nregistrarea medicamentelor de uz uman

Cererea de autorizare i/sau nregistrare a unui medicament cuprinde:

7

- Numele i adresa solicitantului

- Numrul autorizaiei sale

- Denumirea internaional i comercial a medicamentului

- Forma farmaceutic

- Compoziia complet

- Formula chimic a substanelor medicamentoase

- Formula chimic a substanelor auxiliare

- Proprietile medicamentului (clasificarea terapeutic)

- Indicaii terapeutice

- Doze

- Ci de administrare

- Modul de ntrebuinare

- Efecte adverse

- Contraindicaii

- Precauii

- Interaciuni

- Date despre condiionare

- Recipiente

- Ambalaj

- Etichet

- Termen de valabilitate

- Condiii de pstrare

- nregistrarea n strintate

- ara

- Data

- Numrul de nregistrare

- se anexeaz

- cele 4 dosare (farmaceutic, toxicologic, farmacologic preclinic, farmacologic clinic)

- prospectul de condiionare primar i ambalaj

- descrierea i prezentarea ambalajului, etichetelor

- probe pentru analize de laborator pentru

- substana medicamentoas

- forma farmaceutic

- substana de referin

- fizice

- chimice

- microbiologice

- biologice

- tehnologice

- proiectul standardului tehnic (norma de calitate)

- angajamentul de a respecta decizia privind retragerea medicamentului din terapeutic n cazul unei hotrri a ANMDM

- certificatul de nregistrare n ara de origine, pentru produsele importate

- certificatul GMP al productorului

- chitana pentru plata taxei de nregistrare

- autorizarea are 2 etape

- I*

- se anexeaz (la cerere) primele 3 dosare

- Farmaceutic

- Toxicologic

- Farmacologic preclinic

- Documentaia este analizat de Comisia Medicamentului (CM)

- Avizul terapeutic

- II*

- Productorul prezint comisiei

- probe din seria 0

- proiectul de prospect

- proiectul de norm intern

- CM aprob trecerea la cercetarea clinic

- CM indic i autorizeaz clinicele (cel puin 3 servicii) n care se vor efectua studiile

- CM analizeaz rezultatele n decurs de 3 luni

- CM definitiveaz proiectul de norm intern mpreun cu

- propuntorul

- productorul

- CM se pronun asupra autorizrii

- CM trimite toat documentaia la ANMDM

- CM element tehnic

- ANMDM element decizional

- ANMDM elibereaz Autorizaia de fabricaie i certificatul de nregistrare n care se menioneaz

- Modul de distribuire al medicamentului

- cu sau fr prescripie

- exclusiv prin farmacii

- i/sau alte uniti

- nregistrarea este valabil 5 ani

- O nou nregistrare

- Modificri calitative/cantitative care pot influena

- Substana medicamentoas

- Substanele auxiliare

- Posologia

- Metoda de analiz

- Termenul de valabilitate

8

- Aciunea medicamentului

- Efectele adverse

- Contraindicaiile

Medicamentele strine cunoscute i nregistrate n ara de origine pot fi introduse n terapeutic numai dup ce Agenia Naional a Medicamentului i Dispozitivrlor

Medicale(ANMDM)

- solicit firmelor strine documentaiile

- informeaz CM care avizeaz numai produsele ce prezint interes pentru Romnia

- mostre pentru produsele avizate

- testri de laborator

- experimentri clinice

- CM trimite la ANMDM documentaia pentru eliberarea certificatului de nregistrare

- Pentru fiecare form

- Pentru fiecare firm

Radierea nregistrrii (anularea certificatului de nregistrare)

- Dispus de ANMDM n urmtoarele condiii

- Medicamentul este depit de progresele terapeutice

- Eficacitate necorespunztoare

- Nu corespunde parametrilor de calitate

- Bilan negativ beneficiu/risc

- La apariia de reacii adverse noi i grave

- Cnd productorul solicit oprirea fabricrii

(dac nu se aduc prejudicii asistenei cu medicamente)

Aciunea de farmacovigilen

- analizeaz

- Eficiena

- Sigurana

- Calitatea medicamentelor

- aparine CM

- reprezint activitatea organizat de

- Depistare

- Examinare

- nregistrare

- Validare

- Evaluare sistematic a

- efectelor (reaciilor) adverse ale medicamentelor

- eliberate cu/fr prescripie medical

- poate fi

- farmacovigilen spontan cnd

- se face voluntar de ctre

- medicii practicieni

- farmacitii clinicieni

- n spitale

- centre prealabil desemnate

- farmacovigilen intensiv prin

- aplicarea de tehnici epidemiologice pentru culegerea sistematic de informaii de la surse precise

- spitale

- reprezentani ai corpului medico-farmaceutic

6. Rezultatele studiilor de cercetare i dezvoltare a unui medicament

Se poate conchide c studiile de cercetare i dezvoltare conduc la:

- stabilirea formulei definitive a noului medicament

- obinerea Brevetului de invenie de la O.S.I.M.

- obinerea autorizaiei de fabricaie i de introducere n terapeutic

Toate metodologiile prezentate sunt supuse modificrilor pentru a corespunde schimbrilor de legislaie interne sau internaionale.

B. Realizarea n faz pilot a medicamentelor

- plan -

1. Definirea staiei pilot

2. Rolul pilotului

3. Structura i responsabilul de pilot

4. Plasarea staiei pilot n ntreprinderea de medicamente

5. Spaiile i echipamentele de studiu pentru pilot

6. Personalul serviciului pilot

7. Organizarea studiilor pilot

8. Fabricarea primelor loturi de medicamente

9. Rolul serviciului pilot la modificarea tehnologiilor existente

10. Rolul pilotului n studierea unui nou material

9

1. Definirea staiei pilot

La introducerea unui medicament n producia industrial trebuie s se in seam de:

- calitatea produsului;

- reproductibilitatea tehnologiilor i a materiilor prime;

- stabilitatea farmaceutic;

- realizarea pe scar industrial (introduce noiunea de pilot sau schimbare de scar);

Obinerea unui produs industrial se poate realiza:

- numai dac se ine seama de factorul industrial n formula medicamentului;

- dac se dispune de o tehnologie de fabricare reproductibil.

Serviciul pilot

- o verig ntre centrul de cercetare i serviciile de fabricare;

- permite transferul de tehnologie (know-how) de la cercetare la producie;

Se poate spune c laboratoarele de cercetare pilot:

- permit trecerea uoar i fr grij a unui produs creat de serviciul de cercetare la faza de microproducie;

- realizeaz optimizarea procesului tehnologic de fabricare a unui medicament;

- au legturi i cu alte servicii din fabric:

- serviciul de cercetare i dezvoltare;

- serviciul de producie direct;

- serviciile tehnice;

- serviciul de control;

- serviciul personal;

2. Rolul pilotului

ROLUL STAIEI PILOT

Culege informaii de la serviciul de cercetare;

Studiaz modalitile de preparare;

Prepar;

Asigur o continu conformitate a produsului cu normele de calitate stabilite anterior;

Analizeaz critic tehnologia propus de serviciul de cercetare:

-

-

-

-

-

-

Descoperirea operaiilor inaplicabile din diferite motive;

Alegerea aparatelor i tehnologiilor pentru producia mare;

Detectarea i eliminarea cauzelor de eroare;

Protejarea produsului contra manipulrilor intempestive, inadecvate;

Creterea randamentului;

Pentru produsele aflate deja n fabricaie:

- ameliorarea condiiilor de lucru i a calitii;

- reducerea preului de cost pentru produsele aflate n producie i pentru cele noi.

3. Structura i responsabilul de pilot

Structura pilotului este variabil i depinde esenial de organizarea general a uzinei de medicamente.

- geografic (locaii):

-

-

proprii pilot;

aparinnd procesului de:

- fabricaie;

- de furnizare;

- de finisare;

-

dispuse raional (efectuarea manevrrilor de materiale)

- personalul

-

-

-

s se poat adapta uor la fabricare;

selectat anterior i destinat pilotului;

se poate recurge la personalul din uzin (detaat temporar)

- se dispune de un personal mobil i de calificare variat;

- se poate obine direct avizul viitorilor utilizatori.

Responsabilul pilotului

- independent de serviciul de cercetare;

- s cunoasc n totalitate problematica serviciului de fabricare;

- s analizeze tehnologia elaborat de cercettori;

- s propun o tehnologie acceptabil pentru fabricant ca :

- reproductibilitate

- pre de cost

- condiii practice

- formaia: inginer chimist, chimist, biolog, farmacist;

- experien practic.

4. Plasarea staiei pilot n ntreprinderea de medicamente

Staia pilot este inclus n activitatea de dezvoltare farmaceutic:

- dinamica crescut a produciei;

- implicarea ct mai rapid n formularea unui nou medicament.

Laboratorul de dezvoltare centrului de cercetri staiile de fabricare:

- deplasri pentru legtura cu producia;

- depinde de centrul de cercetare (direcia tehnic)

studiile se efectueaz n stadiul industrial;

relaiile cu secia de fabricare.

5. Spaiile i echipamentele de studiu pentru pilot

Dispunerea raional a localurilor

- efectuarea manevrrilor de materiale;

- curenie;

10

- securitate;

- fiecare compartiment va dispune de ci de acces pentru transferul materiei prime.

Construcia spaiilor va avea n vedere:

- climatizarea i higrometria mediului;

- filtrarea aerului;

- curenia;

- surse de energie i fluide;

- materiale (sol, perei, plafon);

- securitate (dispozitive antifoc, antiexplozie etc.)

Echipamentul (instalaiile) sunt n funcie de:

- diversitatea formelor farmaceutice

(fiecare form/diferite tehnologii de fabricare/aparate de tip industrial);

- mrimea ntreprinderilor;

- mrimea studiului (se evideniaz diferii parametri);

Modaliti de echipare a staiilor pilot:

- existena, unei serii compuse din aparate de mare capacitate

(serii homotetice);

- exist numai aparate industriale.

Etapele unui studiu n cazul seriilor homotetice

- serviciul de documentare verific existena n dotare a aparatelor seriei;

- formularea:

- stabilirea unei formule;

- executarea formulei pe un material n laborator;

- se noteaz parametrii necesari definirii unei tehnologii de fabricare;

- extrapolarea de la faza pilot la cea industrial necesit formulri succesive, specifice;

n cazul trecerii de la un omogenizator de capacitate mic la unul mare:

se modific:

- friabilitatea;

- procentajul de particule fine;

necesit instalaii speciale:

- dispozitiv de ncrcare descrcare;

- dispozitive de curire;

- dispozitiv de etanare.

Maini de comprimat moderne:

- dispozitiv de msurare a presiunii;

- balan automat pentru determinarea continu a masei comprimatului (masa unitar);

- calculator pentru obinerea unor elemente statistice;

- aparate pentru msurarea duritii comprimatelor;

- crearea unui suport analitic pentru stabilirea parametrilor de calitate:

- dozaj unitar;

- timp de dezagregare;

- timp de dizolvare.

Cazul aparatului unic

- cantiti limitate de produs;

- cnd aparatele nu permit aceasta, se folosete un placebo care favorizeaz obinerea unor prime aproximri.

6. Personalul serviciului pilot

- tehnologi cu larg experien n toate fazele (formulare fabricare industrial);

- sim de observaie ascuit;

- s ia decizii adecvate n funcie de evoluia studiilor;

- o legtur strns cu :

- farmacitii de la serviciul dezvoltare;

- personalul de producie.

- proiectarea i realizarea unor instalaii speciale:

- inginer pentru eventuale adaptri tehnice;

- relaii cu:

- serviciile de fabricare respective;

- serviciul pilot;

- serviciul de inginerie.

7. Organizarea studiilor pilot

Cercetarea farmaceutic cuprinde numeroase etape (ani).

Faza pilot presupune realizarea unor planificri:

- contractele cu furnizorii de materii prime, instalaii etc.

- comenzile de materii prime;

- definirea produciei;

- cumprarea sau construirea de instalaii noi;

- planificarea loturilor de fabricare;

- redactarea documentelor de fabricare.

Responsabilul echipei asigur i coordoneaz legtura cu diferitele servicii.

Necesitatea unor studii n atelierele de producie se vor realiza numai n finalul programului de producie pentru a nu-l perturba.

Se consider c un studiu pilot i-a atins scopul cnd:

- a verificat dac toate fazele tehnologice sunt adaptate la materialul de producie;

- a adus eventuale modificri tehnologiei propuse;

- a transmis procedeul de fabricare echipelor care vor lucra n secii.

11

8. Fabricarea primelor loturi de medicamente

Echipa de dezvoltare execut minimum 5 loturi n colaborare direct cu secia de producie industrial.

Lotul 1 formula optim la scara pilot cu un procedeu definit

- neconform

- corectarea formulei n domeniul selecionat de pilot

- corectarea parametrilor procesului

Lotul 2 i 3 formul industrial i procedeu industrial

Lotul 4 i 5 se aplic formula i procedeul industrial de fabricare

Se vor fixa limitele acceptabile ale proprietilor fizico-chimice prin utilizarea unor metode moderne de dozare.

Secia galenic va ncepe studiile de formulare pentru a permite primele studii clinice privind comportamentul noului medicament i determinarea dozei terapeutice active.

Se alege repede un test de stabilitate pentru evaluarea stabilitii produsului.

Testele rapide (de stabilitate accelerat) se deruleaz pe cca. 2 luni.

Rolul farmacistului n aceast etap se ndreapt spre:

Calitatea produsului

Reproductibilitatea tehnologiilor i a materiilor prime

Stabilitatea farmaceutic

Realizarea pe scar industrial

9. Rolul serviciului pilot la modificarea tehnologiilor existente

Serviciul pilot are i avantajul de a propune soluii pentru nlturarea eventualelor incidente de fabricare:

- modificarea formulei;

- modificarea aparaturii;

- una sau mai multe precizri aduse tehnologiei.

Ca surse frecvente de dificulti se consider:

- schimbarea tehnologiei;

- modificarea caracteristicilor unei materii prime;

- modificarea materialului de fabricare.

10. Rolul pilotului n studierea unui nou material

Se refer, de fapt, la rolul serviciului pilot n evaluarea posibilitilor unor aparate;

Studiile pot avea loc:

- fie la fabricarea materialului;

- fie n spaiul laboratorului cu materialul n pregtire;

Pilotul

- permite s se aprecieze i s se cuantifice beneficiul adus de noile procedee tehnologice sau ale unui nou material;

- permite s se verifice dac utilizarea unui aparat nou nu genereaz noi probleme.

***

Serviciul pilot tinde s devin o entitate nou n ntreprinderile farmaceutice datorit:

- optimizrii procedeelor tehnologice;

- ctigului de timp;

- certitudinea c vor fi reunite toate datele care contribuie la calitatea farmaceutic.

Rolul serviciului pilot este n 3 direcii:

Introducerea n producia industrial a unui nou produs farmaceutic;

mbuntirea unor procese tehnologice deja existente;

Evaluarea influenei unui echipament (instalaii) de producie.

12