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Etablierung und Aufrechterhaltung eines
Qualitätsmanagementsystems
Klinische Studienzentrale (CSC)
Juliane Thapa
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Inhaltsverzeichnis 1. Allgemeines
2. Standard Operating Procedures (SOP)
3. Monitoring
4. Audits und Inspektionen
5. FAZIT: Qualitätsmanagement
Agenda
Etablierung und Aufrechterhaltung eines Qualitätsmanagementsystems, 06.06.2013
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Agenda
1. Allgemeines
2. SOPs
3. Monitoring
4. Audits / Inspektionen
5. Fazit
Qualitätsmanagement (DIN EN ISO 9000:2005*)
• Die aufeinander abgestimmten Aktivitäten zur Steuerung und Kontrolle einer Organisation in Bezug auf Qualität
• Dazu gehören: Qualitätspolitik, Qualitätsziele, Qualitätsplanung, Qualitätssicherung, Qualitätslenkung und Qualitätsverbesserungen
Qualitätssicherung
Alle geplanten und systematischen Maßnahmen, die implementiert sind und sicherstellen sollen, dass die klinische Prüfung gemäß der Guten Klinischen Praxis (GCP) und den geltenden gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt wird und dass die Daten entsprechend erhoben, dokumentiert (aufgezeichnet) und berichtet werden. (Glossar ICH GCP 1.46)
Qualitätskontrolle
Arbeitstechniken und Aktivitäten, die innerhalb des Systems der Qualitätssicherung eingesetzt werden, um nachzuweisen, dass die Anforderungen an die Qualität der prüfungsbezogenen Aktivitäten erfüllt wurden. (Glossar ICH GCP 1.47)
Etablierung und Aufrechterhaltung eines Qualitätsmanagementsystems, 06.06.2013
* DIN = Deutsches Institut für Normung
EN = Europäische Norm
ISO = International Organization for Standardization
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1. Allgemeines
2. SOPs
3. Monitoring
4. Audits / Inspektionen
5. Fazit
Etablierung und Aufrechterhaltung eines Qualitätsmanagementsystems, 06.06.2013
Qualitätsmanagementsystem
Sämtliche wesentliche Faktoren, um Qualität zu
gewährleisten
→ Personal
→ Ausbildung, Training (Schulung, Fortbildung)
→ Ausstattung
→ SOPs
→ In-Prozess Qualitätskontrolle
→ Qualitätssicherung
→ Qualitätsverbesserung
→ PDCA-Zirkel
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1. Allgemeines
2. SOPs
3. Monitoring
4. Audits / Inspektionen
5. Fazit
SOPs – Wozu?
• Festlegung von Arbeitsprozessen in einem Arbeitsbereich
• Erleichterung bei Einarbeitung von neuem Personal
• „Nachschlagewerk“ bzw. „Leitlinie“
• Dynamischer Prozess (Änderungen in Prozessen)
• Einhaltung der Verantwortlichkeiten als Sponsor von
klinischen Prüfungen nach ICH-GCP-Leitlinie 5.1.1
• Zertifizierung nach DIN EN ISO 9001:2008
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• allgemeine SOPs und PZ-SOPs
Übersicht SOP-Module
Studienplanung SP
Studiendurchführung SD
Ethische und regulatorische Belange ET
Vertragsgestaltung VG
Qualitätssicherung QS
Prüfpräparate PP
Monitoring MO
Generelle Verfahrensweisen GE
Adverse Event (Unerwünschte Ereignisse) AE
Module Kürzel SOP-Module
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3. Monitoring
4. Audits / Inspektionen
5. Fazit
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3. Monitoring
4. Audits / Inspektionen
5. Fazit
Pfad zu SOPs
M:\Alle\RM\Teil_A_UMMD_Allgemein\Forschung_SOPs
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5. Fazit
Aufbau SOP
• Deckblatt: Name SOP, SOP-Modul, Version, Autor/Reviewer/Freigeber, Daten
• Ziel: Standardisierung
• Hintergrund: Themenbezogen (z.B. juristisch, Regularien)
• Prozesse: Darstellung der Prozessschritte
• Referenzen: Europäische Richtlinien, Normen, Guidelines (z.B. ICH-GCP, GxP), GCP-V, AMG, MPG, MPKPV, MPSV, RöV, StrSchV, etc.
• Querverweise: SOPs
• Anlagen: A1-An
• Änderungen: Versionierung und Audit trail
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3. Monitoring
4. Audits / Inspektionen
5. Fazit
Standard Arbeitsanweisungen (SOP)
Eingehende, schriftliche Anweisung(en), um die
einheitliche Durchführung einer bestimmten Tätigkeit
sicherzustellen (1.55).
Qualitätssicherung und Qualitätskontrolle
„Der Sponsor ist für die Einrichtung und
Aufrechterhaltung von Systemen zur
Qualitätssicherung und -kontrolle begleitet von
schriftlichen SOPs verantwortlich, um zu
gewährleisten, dass die klinischen Prüfungen
gemäß Prüfplan, GCP und den geltenden
gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt und dass
die Daten dementsprechend erhoben, dokumentiert
(aufgezeichnet) und berichtet werden. …“ (5.1.1)
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Monitoring (ICH-GCP 1.38)
Die Überwachung des Fortgangs der klinischen
Prüfung sowie die Sicherstellung, dass diese gemäß
Prüfplan, Standardarbeitsanweisungen (SOPs),
GCP sowie geltenden gesetzlichen Bestimmungen
durchgeführt, dokumentiert und berichtet wird.
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unabhängig
kontinuierlich
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5. Fazit
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Monitor als Element der Qualitätskontrolle
• Unterstützt das Prüfzentrum bei der Durchführung der Studie gemäß aller geltenden Regularien
• Überprüft ob die Prüfung gemäß der Prüfplanvorgaben durchgeführt wird
• Schützt den Patienten
• Sichert die Datenqualität
Zweck (5.18.1)
• Schutz der Rechte und des Wohls der
Prüfungsteilnehmer
• Nachprüfbarkeit der Daten
• Einhaltung der Gesetze und Regularien
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5. Fazit
Auswahl und Qualifikation der Monitore (5.18.2)
• Die Monitore müssen vom Sponsor benannt werden.
• Die Monitore müssen angemessen ausgebildet sein und die notwendigen wissenschaftlichen und/oder klinischen Kenntnisse haben, die zum korrekten Monitoring der klinischen Prüfung erforderlich sind. Die Qualifikationen eines Monitors muss dokumentiert sein.
• Monitore müssen umfassend mit dem/den Prüfpräparat(en), dem Prüfplan, der schriftlichen Einwilligungserklärung sowie allen weiteren schriftlichen Informationen, die den Prüfungsteilnehmern auszuhändigen sind, den SOPs des Sponsors, GCP sowie den geltenden gesetzlichen Bestimmungen vertraut sein.
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Training und Fortbildung
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5. Fazit
Umfang und Art (5.18.3)
Monitoring Pläne
• Monitoring vor Ort vor, während und nach der
klinischen Prüfung
• Sicherstellung einer angemessenen
Überwachung
• Sponsor legt Art und Umfang des Monitorings
fest
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4. Audits / Inspektionen
5. Fazit
Verantwortlichkeiten des Monitors (5.18.4)
• Wichtigstes Bindeglied Ansprechpartner
• Überprüfung der Voraussetzungen am Prüfzentrum
• Überprüfung aller in Zusammenhang mit dem Prüfpräparat
stehenden Voraussetzungen, Dokumente und Abläufe
• Prüfplanbefolgung; prüfplankonforme Durchführung &
korrekte Dokumentation (Korrekturen)
• Überprüfung der Einwilligungserklärungen
• Überprüfung der aktuellen Prüferinformation (Investigator‘s
Brochure)
• Delegation Log
• Rekrutierungsrate
• Aktualität, Korrektheit und Vollständigkeit der
Originalunterlagen/anderer Prüfungsaufzeichnungen
Originaldatenabgleich (Source Data Verification) zu CRF-
Eintragungen
• Überprüfung SUE* (Meldung, Vollständigkeit, Fristen)
Feststellen, Dokumentieren, Vermeiden von
Fehlern
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*SUE – Schwerwiegende Unerwünschte Ereignisse
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5. Fazit
Verantwortung Prüfer (4.9)
Aufzeichnungen und Berichte
Der Prüfer muss die Genauigkeit, Vollständigkeit,
Lesbarkeit und Aktualität der Daten gewährleisten, die in
den Prüfbogen und in allen geforderten berichten an den
Sponsor weitergeleitet werden (4.9.1).
Die im Prüfbogen dokumentierten Daten, die aus den
Originaldaten stammen, müssen mit den
Originalunterlagen übereinstimmen. Unstimmigkeiten
müssen erklärt werden.
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5. Fazit
Dokumentation und Mängel (5.18.6)
• Nachweis im Site Visit Log
• Nach jedem Besuch im Prüfzentrum schriftlichen Bericht
Sponsor vorlegen (Monitor-Bericht) Ablage im TMF
• Zusammenfassung über Umfang und Feststellungen bzgl.
wesentlicher Befunde, Abweichungen und Mängel,
Schlussfolgerungen, ergriffener bzw. zu ergreifender
Maßnahmen und/oder der zur Sicherstellung der
Compliance empfohlenen Maßnahmen To Do Liste und
Maßnahmenverfolgung (Follow-Up Letter an Prüfer)
CAPA = Corrective and Preventive Actions
Die Überprüfung auf die auf den Monitoring-Bericht
folgende Kommunikation mit dem Sponsor muss von
einem vom Sponsor benannten Vertreter dokumentiert
werden.
Dokumentation der Arbeitsergebnisse und
Überprüfung durch übergeordnete Funktion
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4. Audits / Inspektionen
5. Fazit
Definition Audit (1.6)
Eine systematische und unabhängige Überprüfung
der mit der klinischen Prüfung in Zusammenhang
stehenden Aktivitäten und Dokumente zur
Feststellung, ob die überprüften
studienbezogenen Aktivitäten gemäß Prüfplan, den
Standardarbeitsanweisungen (SOP) des Sponsors,
der Guten Klinischen Praxis sowie den geltenden
gesetzlichen Bestimmungen durchgeführt wurden
und ob die Daten gemäß dieser Anforderungen
dokumentiert, ausgewertet und korrekt berichtet
wurden.
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4. Audits / Inspektionen
5. Fazit
Falls bzw. wenn Sponsoren Audits als Teil eines
etablierten Qualitätssicherungssystems durchführen,
sollten sie folgendes berücksichtigen:
Auditor (DIN EN ISO 19011:2002)
„Person mit der Qualifikation, ein Audit durchzuführen.“
Auswahl und Qualifikation der Auditoren (ICH-
GCP 5.19.2)
a) Der Sponsor muss zur Durchführung von Audits
Personen benennen, die von den klinischen Prüfungen
und den daran beteiligten Funktionseinheiten (Systemen)
unabhängig sind.
b) Der Sponsor muss sicherstellen, dass die Auditoren
aufgrund ihrer Ausbildung und Erfahrung zur
ordnungsgemäßen Durchführung von Audits qualifiziert
sind. Die Qualifikation eines Auditors muss dokumentiert
sein.
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5. Fazit
Zweck eines Audits (5.19.1)
• muss es sein, die Durchführung der klinischen Prüfung
sowie die Einhaltung des Prüfplans, von SOPs, von GCP
und von den geltenden gesetzlichen Bestimmungen zu
beurteilen.
ZIEL
• Identifizierung von WAS IST FALSCH nicht WER
MACHT WAS FALSCH
• Audits werden durchgeführt, um herauszufinden,
welcher/welche Prozess/e zum vorliegenden Ergebnis
geführt hat/haben
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5. Fazit
Ein Audit ist zweckmäßig:
• als ein Routinebestandteil des Qualitätssicherungsprogramms des Sponsors;
• um die Effektivität der Monitoringaktivitäten zu beurteilen;
• beim Auftreten von mehrfachen Abweichungen vom Prüfplan oder bei dem Verdacht des Betrugs;
• um eine Prüfstelle „prüfbereit“ zu machen, d. h. die Prüfstelle für eine mögliche reguläre Inspektion vorzubereiten;
• wenn es von der Aufsichtsbehörde angefordert oder empfohlen wird.
auf Veranlassung des Sponsors
durch (vom Studienteam) unabhängige und dazu qualifizierte Personen
Erkennen systematischer Fehlerquellen und –ursachen Maßnahmen zu ihrer Beseitigung
nicht kontinuierlich
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• Auditierung von Einrichtungen/Instituten
Prüfstellenaudit
Sponsoraudit
Auditierung von Dritten (z.B. CRO, Biostatistik)
→ auch Systeme wie Datenmanagement, Labor, etc.
• Auditarten
Systemaudit (bzw. Verfahrens-/Prozessaudit)
Produktaudit (klinische Prüfung betreffend: z.B. klinische Prüfung, Prüfplan, ISF/TMF etc.)
Überprüfung bei
• Sponsor: Dokumentation (Trial Master File), Datenbank und -management, Arbeitsprozesse (SOPs), Labor, etc.
• Prüfstelle: Dokumentation (Investigator Site File), SOPs, Labor, Umgang mit dem Prüfprodukt etc.
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5. Fazit
Grober Ablaufplan eines Audits
• Veranlassung des Audits (in Absprache)
• Prüfung der Dokumentation
• Vorbereitung auf die Audittätigkeiten vor Ort
• Audittätigkeiten vor Ort
• Abschluss des Audits (Erstellung, Genehmigung und Verteilung des Auditberichts)
• Durchführung von Auditmaßnahmen – corrective actions/preventive actions
• Ggf. Auditzertifikat
• Ggf. Re-Auditierung
„Die auditierte Organisation sollte den Auditauftraggeber hinsichtlich des Standes der Umsetzung von Auditmaßnahmen auf dem Laufenden halten.
Der Abschluss und die Wirksamkeit der Korrekturmaßnahmen sollten verifiziert werden. Diese Verifizierung kann Bestandteil eines nachfolgenden Audits sein. […]“ (DIN EN ISO 19011:2002)
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Definition Inspektion (1.29)
Die Durchführung einer offiziellen, behördlichen Überprüfung der Dokumente, Einrichtungen, Aufzeichnungen und aller anderen Ressourcen, die die zuständigen Behörden als mit der klinischen Prüfung in Zusammenhang stehend erachten und die sich im Prüfzentrum, in den Einrichtungen des Sponsors und/oder der CRO oder in anderen Einrichtungen befinden, die von der zuständigen Behörde als beteiligt angesehen werden.
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5. Fazit
Definition Inspektion (§ 3 Abs. 5 GCP-V)
Inspektion ist die von der zuständigen Behörde oder der BOB durchgeführte Überprüfung von
• Räumlichkeiten,
• Ausrüstungen,
• Unterlagen,
• Aufzeichnungen,
• Qualitätssicherungssystemen und
• sonstigen nach Beurteilung der Behörde relevanten Ressourcen, die sich in der Prüfstelle, Sponsor- oder CRO-Einrichtung(en), Laboratorien, Herstellungsstätten von Prüfpräparaten oder sonstigen Einrichtungen befinden
ZIEL
Überprüfung der Einhaltung von GCP, GMP oder der Übereinstimmung mit den Angaben der Antragsunterlagen
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Inspektionen werden durchgeführt
• auf Initiative der Behörden
• Landesbehörden: Schutz der Teilnehmer bei laufenden klinischen Prüfungen Studien
• BOB (Bundesoberbehörde): Produkt-bezogene Inspektionen retrospektiv
• EMA
• bei Sponsoren/Einrichtungen des Sponsors, Prüfzentren, CROs, beteiligten Laboratorien, am Ort der Rekonstitution der Prüfmedikation, am Produktionsort der Prüfmedikation, in sonstigen Einrichtungen
Inspektionen erfolgen • meist in laufenden klinischen Prüfungen
• routinemäßig oder anlassbezogen (vorwiegend)
Ziele • Schutz der Patienten/Probanden durch
a) Überprüfung der Übereinstimmung mit den nationalen Rechtsvorschriften
b) stichprobenweise Originaldatenprüfung
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Durchführung der Inspektion
• Regelinspektionen werden grundsätzlich angekündigt
• Meist wird exemplarisch eine klinische Prüfung überprüft
• Ablauf:
• Eröffnungsgespräch
• Begehung der Räume
• Bearbeitung der Checklisten
• Abschlussgespräch
• Inspektionsbericht (Format ist festgelegt)
• Inspektionsbericht und evtl. Mängelbescheid mit Auflagen
und Fristen zur Beseitigung der Mängel
• Inspektionsergebnis wird der BOB weitergeleitet (Daten für
EudraCT-Datenbank)
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Maßnahmen
• Empfehlungen
• Mündliche oder schriftliche Verwarnungen
• Aufforderung zur schriftlichen Stellungnahme mit
Nachricht z. B. an andere Behörden
• Einleitung von Maßnahmen nach § 69 AMG
(Prüfpräparate)
• Sofortige Unterbrechung bei Gefahr im Verzug (Mitteilung
an Sponsor und BOB)
• Untersagung oder Aussetzung der klinischen Prüfung
• Einleitung von Ordnungswidrigkeitenverfahren
• Einleitung von Strafverfahren
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Anlässe, die zu einer Inspektion führen können
• Schwerwiegende GCP-Verstöße durch Sponsor oder Prüfarzt (in
der Vergangenheit) bekannt
• Ergebnisse mehrerer Studien oder Prüfzentren widersprechen
sich signifikant
• Kein Zentrallabor bei analytisch anspruchsvollen primären
Zielparametern
• Zweifel hinsichtlich
• der eingeschlossenen Patientenpopulation
• der Einhaltung des Prüfplans
a) Randomisierung oder Verblindung
b) Ein- und Ausschlusskriterien
c) Behandlungsregime
d) Begleitmedikation
• der Erfassung und Auswertung von SAE, AE
• der Einhaltung der rechtlichen Rahmenbedingungen, z.B.
bezüglich des Patientenschutzes (Information, Einwilligung,
Versicherung, …)
• Viele Amendments in kurzer Zeit
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Studienrelevante Dokumentation
• Nachweis der Erfüllung der Grundlegenden Anforderungen (GCP)
• Genehmigung/zustimmende Bewertung
• Anzeige zuständige Behörde und BOB
• Risiko-Nutzen-Abwägung
• Verträge/Finanzierung zwischen Sponsor und Prüfzentrum und Dritten
• Qualifikation der Prüfer und sonstiger Personen
• Patientenaufklärung und –einwilligung
• Beschreibung der Verfahren zur Dokumentation, Bewertung und Meldung von SAE an die zuständige BOB (SAE-Manual)
• Prüfplan und Amendments
• Prüfbögen; ggf. Audittrail
• Randomisierung
• Investigator‘s Brochure
• Monitoring Manual
• Versicherung
• Drug Accountability
• und weitere
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Bewertung der Feststellungen
Bewertet wird der Einfluss der Findings
• auf Rechte, Sicherheit oder Wohlergehen der Studienteilnehmer
und/oder
• die Qualität und Integrität der Daten
Geringfügiger/Sonstiger Mangel (minor)
• kein negativer Einfluss, aber entgegen der erwarteten Praxis
einer Verbesserung ist erforderlich; aber: viele sonstige
Beanstandungen können auf eine schlechte Qualität der
klinischen Prüfung hinweisen und mit einem schwerwiegenden
Mangel und dessen Konsequenzen gleichgestellt werden
Schwerwiegender Mangel (major)
• Negativer Einfluss ist vorstellbar (erhebliche Defizite und direkte
GCP-Verstöße) Ablehnung der Daten oder rechtliche Schritte
möglich; auch zahlreiche sonstige Beanstandungen können einen
schwerwiegenden Mangel darstellen
Kritischer Mangel (critical)
• Negativer Einfluss ist gegeben Ablehnung der Daten und/oder
rechtliche Schritte
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Grundsätzlich gilt für Audits und auch für
Inspektionen bezüglich der formalen
Überprüfung:
Die Dokumentation muss vollständig und
nachvollziehbar sein. Es muss alles
dokumentiert werden.
WHAT IS NOT DOCUMENTED
IS NOT DONE!
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Häufige Findings
• Prüfplan nicht eingehalten, z.B. Ein- und Ausschlusskriterien verletzt, Verblindung wird unterlaufen, Zeitfenster für Visiten, fehlende Zwischenauswertung, kein DSMB initiiert
• Aufklärung und Einwilligung nicht gemäß (gesetzlicher) Vorgaben z.B. falsche Version, Datum nicht eigenhändig, unterschiedliche Daten, Nicht-Vorhandensein
• Dokumentation zu Patienten unzulänglich
Nachvollziehbarkeit nicht gegeben (Diskrepanzen: SD – CRF)
• Dokumentation zu Prüfpräparat unzulänglich,
z.B. Verwendung des Präparats für Nicht-Studienpatienten, keine Drug-Accountability
• Meldeverpflichtungen von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen nicht eingehalten Gesetzesverstoß; möglicherweise Gefährdung der Sicherheit
• Delegation von Aufgaben nicht dokumentiert oder unzulänglich Studiendurchführung nicht gemäß Prüfplan, Sicherheit fraglich
• Leitung durch Prüfer nicht angemessen, z.B. fehlende Berichtslinien
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POSITIV – DO‘S
• Gute Organisation
• Kooperation
• Offenheit
• Professionalität, Freundlichkeit, Höflichkeit
• Inspektor zu jeder Zeit begleiten
• ehrlich, direkt und einfach antworten
• Informationen und Dokumente so schnell und effizient wie
möglich zur Verfügung stellen
• Zwei Kopien von allen Unterlagen anfertigen (Referenz
und Ausgehändigtes) – alle mit „Kopie“ kennzeichnen
• Log mit allen kopierten und ausgehändigten Unterlagen
für den Inspektor/die Inspektoren führen
• Respektieren, wenn Inspektoren für eine gewisse Zeit
allein bleiben wollen, z. B.
• Um angeforderte Unterlagen zu sichten
• Um sich für das Abschlussgespräch vorzubereiten
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DONT‘S
• Mangelnde Kooperation
• Zeitverzögerungen
• ungeeignete Arbeitsbedingungen
• fehlende Unterlagen/ Materialien
• Mangel an Interesse
• ungezielte Diskussionen
• Beschuldigungen (Personen und Prozesse)
• Keine Herausgabe von nicht angeforderten Informationen oder Dokumenten
• Nicht antworten, wenn man nicht die korrekte Person ist
• Keine Vermutungen äußern
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FAZIT
schriftliche SOPs, QM-Handbuch
Training (SOPs, Klinische Prüfung, GCP, Gesetze)
Im-Prozess Qualitätskontrollen Qualitätslenkung (Fehlerbehebung und Vorbeugemaßnahmen)
schriftliche Vereinbarungen mit allen Parteien, die in einer klinischen Prüfung involviert sind
Sicherstellung der Qualifizierung von Prüfer, Prüfgruppe und Prüfstelle
Überwachung der finanziellen Mittel
Einreichung und Berichten gegenüber Behörden (Abschlussbericht)
Information zur Sicherheit und Sicherheitsbewertung, Meldung von SAEs
Monitoring mit den Zielen: Schutz des Studienteilnehmers, Datenintegrität, Studiendurchführung entsprechend Prüfplan, GCP und gesetzliche Vorgaben
Audits
Archivierung
Der Sponsor muss ein Qualitäts-Managementsystem
einrichten und aufrecht erhalten
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FAZIT
• Delegation von mit der Prüfung verbundenen
Funktionen und Verantwortlichkeiten möglich
• Schriftliche Festlegungen für die von der externen
Organisation übernommenen prüfungsbezogenen
Aufgaben oder Funktionen
• Sicherstellung, dass Verfahrensanweisungen in der
externen Organisation vorhanden sind und
eingehalten werden
Letztendlich liegt die Verantwortung für die
Qualität und Glaubwürdigkeit der Prüfungsdaten
stets beim Sponsor…*
Überwachung ist zwingend erforderlich!
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* ICH-GCP 5.2.1
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Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit
39
Quellen
• AMG
• GCP-V
• ICH-GCP
• DIN EN ISO 9000:2005
• DIN EN ISO 19011:2002
• FORUM-Seminar-Unterlagen Audits und Inspektionen in
klinischen Prüfungen
• FORUM-Seminar-Unterlagen 4-tägiger Intensivlehrgang
zum Quality Specialist in der klinischen Forschung