estudios de estabilidad en el contexto global
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7/24/2019 Estudios de Estabilidad en El Contexto Global
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ESTUDIOS DE ESTABILIDADCONTEXTO GLOBAL
ESTUDIOS DE ESTABILIDADCONTEXTO GLOBAL
Luis Jos Len Q.F.U.N.
Director Tcnico - QUASFAR
Febrero 6, 2015
Luis Jos Len Q.F.U.N.
Director Tcnico - QUASFAR
Febrero 6, 2015
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Revisar las diferentes condiciones para llevara cabo estudios de estabilidad en el contexto
mundial, teniendo en cuenta lasrecomendaciones de las principales agenciasregulatorias
OBJETIVO
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ESTABILIDAD DE
MEDICAMENTOS
Propiedad que tiene un medicamento de mantenersus especificaciones durante el tiempo dealmacenamiento y uso.
Tecnologa
APIExcipientes
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METODOLOGIA
ANALITICAESTABILIDAD API
EXCIPIENTESInteracciones
AMBIENTE YFACTORES DE LAFORMULACION
MECANISMOS DEDEGRADACIN
ENVASE
ENSAYOS DEDEGRADACION
FORZADA
ESTABILIDAD
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TIPOS DE ESTABILIDAD
TIPO DE ESTABILIDAD PROPIEDADES
FISICA Aparienciaorganolptica,palatabilidad,uniformidad,
disolucin,suspendibilidad
QUIMICA Elingredienteactivomantienesuintegridadqumicay
valoracindentro
de
especificaciones
MICROBIOLOGICA Laesterilidadocaractersticasmicrobiolgicasdelproducto
semantienendeacuerdoaloslmitesestablecidos
TOXICOLOGICA Noseevidenciaincrementoentoxicidad
Compuestosdedegradacinbajolmites
TERAPEUTICA Elefectoteraputicosemantiene
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TIPOS DE ESTUDIOS DE
ESTABILIDAD
ACELERADA
LARGO PLAZO
EN USO (Diluida/reconstituida)
SEGUIMIENTO ANUAL (on-going)
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ESTABILIDAD ACELERADA
Condiciones 40C+/ 2 / 75%HR+/5%
Tiempos
de
Muestreo
01236meses
036meses
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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD
ACELERADA
TR
E
T
a
AeTkk
)(
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FACTOR DE PREDICCION
F= e-Ea/RT / e-Ea/RT
Ea= 19860 cal/mlR= 1,987 cal/K mol
T1= 25C (298,15 K)
T2=40C (313,15 K)
F = 5Vida til estimada a 30C = 6m x 5 = 30 meses
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F= e-Ea/RT / e-Ea/RT
Ea= 19860 cal/mlR= 1,987 cal/K mol
T1= 30C (303,15 K)
T2= 40C (313,15 K)
F = 3Vida til estimada a 30C = 6m x 3 = 18 meses
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ESTUDIOS DE ESTABILIDAD NATURAL
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ZONA CLIMATICA I
CLIMA TEMPLADOMKT 20C 42% HR
ICH
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ZONA CLIMATICA II
SUBTROPICAL/MEDITERRANEOTMK 22c 56%
ICH
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ZONA CLIMATICA III
CALIDO/SECO27.9C 35% HR
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ZONA CLIMATICA IVa IVb
CALIENTE HUMEDO/ MUY HUMEDOMTK 27.4C 76% WHO-ASEAN
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La ICH (International Conference on Harmonisation of
Technical Requirements for the Registration ofPharmaceuticals for Human Use) se estableci formalmente en1990 como un proyecto conjunto de los organismosreguladores y la industria
ICH
Su objetivo es mejorar, a travs de la armonizacin de susreglamentos, el proceso de desarrollo y registro de nuevosmedicamentos en Europa, Japn y Estados Unidos
Define las condiciones para las zonas climticas I y II
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ICH
Los seis componentes de la ICH corresponden a los organismos
reguladores de los medicamentos en EU, Japn y USA y a lasprincipales asociaciones de industrias farmacuticas de estasmismas zonas:
1.European Commission -
European Union (EU)2.European Federation of Pharmaceutical Industries andAssociations (EFPIA)
3. Ministry of Health, Labor and Welfare, Japan (MHLW)
4.
Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA)5. US Food and Drug Administration (FDA)
6.Pharmaceutical Research and Manufacturers of America(PhRMA)
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ICH Serie Calidad (Q)
Q1 = Estabilidad
EU: Adopted by CPMP, March 2003, issued as CPMP/ICH/2736/99
MHLW: Adopted 3 June 2003, PFSB/ELD Notification No. 0603001
FDA: Published in the Federal Register, 21 November 2003, Vol. 68,No. 225, p. 65717-18
Q1A-R(2)Stability Testing of New Drug Substances and Products
Step 5 (2003)
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ICH Serie Calidad (Q)
Q1 = Estabilidad
EU:Adopted by CPMP, December 1996, issued as CPMP/ICH/279/95
MHLW:Adopted May 1997, PAB/PCD Notification No. 422
FDA:Published in the Federal Register, 16 May 1997, Vol. 62, No. 95,p. 27115-27122
Q1BPhotostability Testing of New Drug Substances andProducts
Step 5
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ICH Serie Calidad (Q)
Q1 = Estabilidad
EU:Adopted by CPMP, December 1996, issued asCPMP/ICH/280/95
MHLW:Adopted May 1997, PAB/PCD Notification No. 425
FDA:Published in the Federal Register, 9 May 1997, Vol. 62,No. 90, p. 25634-5
Q1CStability Testing of New Dosage Forms
Step 5
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ICH Serie Calidad (Q)
Q1 = Estabilidad
EU:Adopted by CPMP, February 2002, issued as CPMP/ICH/4104/00
MHLW:Adopted 31 July 2002 as PFSB/ELD Notification No. 0731004
FDA:Published in the Federal Register, Vol. 68, No. 11, p. 2339-2340,16 January 2003
Q1DBracketing and Matrixing Designs
Step 5
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ICH Serie Calidad (Q)Q1 = Estabilidad
EU:Adopted by CPMP, March 2003, issued as CPMP/ICH/420/02
MHLW:Adopted 3 June 2003, PFSB/ELD Notification No. 0603004
FDA:Published in the Federal Register, 8 June 2004, Vol. 69, No.110, p. 32010-11
Q1EEvaluation of Stability Data
Step 5
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Withdrawal
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CONDICIONES ICH
25C+/ 2/HR60%+/5%
30C+/
2/HR
65%
+/
5%
Refrigeracin 5,0C+/3
Congelacin 20C+/5
25C+/2C/40%HR+/5%
30C+/ 2/ 35%HR+/5%
ENVASES
SEMIPERMEABLES
General
General
NmerodeLotes TresLotes
TiemposdeMuestreo 036912meses
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ICH
NmerodeLotes TresLotes
Tiempos
de
Muestreo
036912
meses
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WHO
World Health Organization WHO Technical Report Series,No. 953, 2009 Annex 2 Stability testing of active
pharmaceutical ingredients and finished pharmaceuticalproducts
193 Estados Miembros
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WHO
ZONA CONDICIONES PAISES
ZonaclimaticaIII 30C/35%HR Iraq,Jordania
Zona
Climatica
IVa
30C
/
65%
HR
Costa
Rica,
Guatemala
ZonaClimaticaIVb 30C/75%HR Colombia,Per
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ASEAN
Indonesia (8 de agosto de 1967) Malasia (8 de agosto de 1967) a
Filipinas (8 de agosto de 1967)
Singapur (8 de agosto de 1967)
Tailandia (8 de agosto de 1967) Bruni (8 de enero de 1984)
Vietnam (28 de julio de 1995)
Laos (23 de julio de 1997)
Myanmar (23 de julio de 1997)
Camboya (30 de abril de 1999)
Asociacin de Naciones del Sudeste Asitico
http://www.asean.org/
ASEAN Guideline on Stability Study of Drug ProductVERSION 6 2013
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ASEAN
General 30C+/2 /75%HR+/5%
EnvasesImpermeables 30C+/2
EnvasesSemipermeables 30C+/2/35%HR+/5%
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COFEPRIS (Mxico)
NORMA Oficial Mexicana NOM-073-SSA1-2005Estabilidad de frmacos y medicamentos
(modifica a la NOM-073-SSA1-1993, Estabilidad demedicamentos, publ icada el 3 de agosto de 1996)
www.cofepris.gob.mx
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COFEPRIS
*Es decisin del fabricante llevar a cabo los estudios de estabilidad a largo plazo a 25C 2C / 60% 5% HR o a 30C 2C / 65% 5% HR
TIPO
DE
ESTUDIO CONDICIONES PERIODO
MNIMO FRECUENCIA
DE
ANLISIS
Estabilidad
acelerada 40C2C/75%5%HR 6meses 0,3y6meses
Estabilidad
a
condicin
intermedia
30C2C/65%5%HR 6meses 0,3y6meses
Estabilidada
largo
plazo*
25C2C/60%5%HR
30C
2C
/
65%
5%
HR
12meses 0,3,6,9y12meses
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COFEPRIS
TIPODE
ESTUDIO CONDICIONES
PERIODO
MNIMO
FRECUENCIADE
ANLISIS
Estabilidad
acelerada 40C2C/nomsde25%HR 6meses 0,3y6meses
Estabilidada
condicin
intermedia
30C2C/65%5%HR 6meses 0,3y6meses
Estabilidada
largoplazo*
25C2C/40%5%HR
30C2C/35%5%HR12meses 0,3,6,9y12meses
Parenterales,Solucionesoftlmicas,ticas,NasalesenEnvases
Plsticos:
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COFEPRIS
TIPODE
ESTUDIO CONDICIONES
PERIODO
MNIMO
FRECUENCIADE
ANLISIS
Estabilidad
acelerada
40C2C/humedadambiente
75%5%HR6meses 0,3y6meses
Estabilidada
condicin
intermedia
30C2C/humedadambiente
65%5%HR6meses 0,3y6meses
Estabilidada
largoplazo*
25C2C/humedadambiente
60%5%HR
30C2C/humedadambiente
65%5%HR
12meses 0,3,6,9y12meses
Lquidos
en
Frasco
de
Vidrio,
Ampollas
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ANVISA
Resolucin - RE n 1, de 29 de Julio de 2005
http://portal.anvisa.gov.br/wps/portal/anvisa/home
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ANVISA
SENF TIPO ENVASEESTABILIDAD
ACELERADA
ESTABILIDAD
NATURAL
Slidos
Semipermeable
40C+/
2
75%HR
+/
5
30C+/2
75%HR
+/
5
Slidos Impermeable 40C+/2 30C+/2C
Semislidos Semipermeable 40C+/2 75%HR+/ 5 30C+/2 75%HR+/5
Semislidos
Impermeable
40C+/
2
30C+/
2C
Lquidos Semipermeable 40C+/2 75%HR+/ 5 30C+/2 75%HR+/5
Lquidos Impermeable 40C+/2 30C+/2C
Gases
Impermeable
40C+/
2
30C+/
2C
PRODUCTOS
QUE
REQUIEREN
REFRIGERACINESTUDIOSACELERADOS:25C+/2 60%HR+/5
LARGOPLAZO5C+/3
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REGLAMENTO TECNICO
CENTROAMERICANO
Guatemala
El Salvador
Honduras
Costa Rica
Nicaragua
Zona Climtica IV
REGLAMENTO TCNICO CENTROAMERICANO
RTCA 11.01.04:09Primera Actualizacin
PRODUCTOS FARMACEUTICOSEstudios de Estabil idad de Medicamentos para Uso Humano
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MERCOSUR
MERCOSUR/GMC/RES N 53/96 Estabilidad de productos farmacuticos
Argentina
Paraguay Uruguay
Zona IVEstudios de Estabilidad Acelerados:50 C - 90% HR - 3 meses
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ISP (Chile)
INSTITUTO DE SALUD PBLICAResolucin 1773-2003
Gua para la realizacin y presentacin de estudios de estabil idad deproductos farmacuticos en Chile
25C+/-2 - 60%HR +/-5% (ICH)
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DIGEMID (Per)
General 30C+/
2
65%
HR+/
5%
EnvasesImpermeables 30C+/2 65%HR+/5%
30C+/2/HRambiente
EnvasesSemipermeables 30C+/2 35%HR+/5%
DIGEMID
Resolucin ministerial 805-2009Directiva Sanitaria31 Min salud/DIGEMID
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ARCSA (Ecuador)
Agencia Nacional de Regulacin, Control y Vigilancia Sanitaria(ARCSA)Feb 2013
REGLAMENTO SUSTITUTIVO DE REGISTRO SANITARIOPARA MEDICAMENTOS EN GENERAL
Zona Climtica IV
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REPUBLICA DE PANAMA
DECRETO EJECUTIVO No.197Por el cual se reglamentan las normas para los estudios de
estabilidad, sealados en la Ley 1 de 10 de enero de 2001, sedictan y derogan otras disposiciones
Zona Climtica IVb
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PROTOCOLO GLOBAL
TIPODE
ESTUDIO CONDICION ZONA
CLIMATICA TIEMPOSMUESTREO
LargoPlazo 25C 60%HR I II 036912182436m
Intermedio
30C
65%
HR
I
II
0
3
6
9
12
18
24
36
m
LargoPlazo 30C 65%HR III IVa 036912182436m
LargoPlazo 30C 75%HR IVb 036912182436m
Acelerado 40C 75%HR TODAS 01236m/036m
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TEMPERATURA CINETICAMEDIA
TCMEs un parmetro internacionalmente aceptado para definir las
condiciones de temperatura en los estudios de estabilidad alargo plazo y las condiciones a las cuales se deben almacenarlos medicamentos
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La temperatura derivada, que si se mantiene en un perodode tiempo definido, produce los mismos cambios trmicos enun principio activo o producto farmacutico, que los queexperimentara al someterlo a un rango de temperaturas altasy bajas, por un perodo de tiempo equivalente
(ICH)
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TCM Colombia: 33C
k = Ae-Ea/RT
dk/k= H(dt/T)/RT
dk/k = 0,32
Error en la determinacin de la vida til: 28%
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MODELOS REDUCIDOS
Diseo por Extremos (Bracketing):
FDA 1998
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MODELOS REDUCIDOS
Diseo por Matriz (Matrixing):FDA 1998
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ANALISIS ESTADISTICO
Donde:
yijk = valoracin de lote iesimo a temperatura jesima y tiempo
de muestreo kesimo
= media del proceso a tiempo 0 (intercepto)
i = efecto aleatorio debido al lote iesimo en tiempo 0
Bj = velocidad de degradacin promedio
Tijk = tiempo de muestreo para el lote i a temperatura jesima
ijk = error residual
ijkijkjiijk TBy
MODELOS
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MODELOS
(FDA- ICH Q1E)
MODELO
I
Pendientese
InterceptosigualesVida
til
unica
MODELOII Pendientesiguales
InterceptosdiferentesVidatilmenor
MODELO
III
Pendientesdiferentes
InterceptosigualesVida
til
menor
MODELOIV Pendientesdiferentes
InterceptosdiferentesVidatilmenor
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BACK UPS
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EXCIPIENTES -GRUPOS FUNCIONALES- IMPUREZAS
GRUPOFUNCIONAL REACCIONDEDEGRADACIN
ALCOHOL Oxidacin Esterificacin
ACIDOCARBOXILICO Descarboxilacin Esterificacin
ESTER
HidrlisisTrans
esterificacin
DOBLEENLACE Oxidacin
CENTROQUIRAL Racemizacin
PRAVASTATINA
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6 EPIPRAVASTATINA
PRAVASTATINA LACTONA
IMPUREZA F (BP)
IMPUREZA DE OXIDACIONREGRESAR
PRUEBAS POR SENF
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PRUEBAS POR SENFPRODUCTOSSOLIDOS
ENSAYO TABLETAS
GRAGEAS CAPSULAS
POLVOS
RECONSTITUIR
ORAL
POLVOS
RECONSTITUIR
PARENTERAL
POLVOS
TOPICOS
POLVO
INHALACION
Aspecto X X X X X X
Olor X X X X X X
Color X X X X X X
pH N.A N.A X X X X
Dureza X N.A N.A N.A N.A N.A
Disolucin X X X X N.A N.A
Humedad X X X X X X
Valoracin X X X X X X
Impurezas X X X X X X
Resuspendibilidad N.A N.A X X N.A N.A
Tiempo
Reconstitucin N.A N.A X X N.A N.A
Preservantes N.A N.A X X N.A N.A
Lmite
Microbiologico X X X N.A X X
Esterilidad N.A N.A N.A X N.A N.A
PRUEBAS POR SENF
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PRUEBAS POR SENF
PRODUCTOSSEMISOLIDOS
ENSAYO Supositorios
Ovulos
Gel
Crema
Ungento
topico
Gel
Crema
Ungento
Oftalmico
Aspecto/
Consistencia X X X
Olor X X X
Color X X X
pH N.A X X
Valoracin X X X
Impurezas X X X
Material
partculado N.A N.A X
Perdida
de
peso X X X
Viscosidad N.A X X
LmiteMicrobiologico X X N.A
Esterilidad N.A N.A X
PRUEBAS POR SENF
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PRUEBAS POR SENFPRODUCTOSLIQUIDOS
ENSAYO SOLUCIONORAL,
TOPICA,NASAL
SOLUCION
OFTALMICA,
OTICAY
PARENTERAL
EMULSIONORALY
TOPICA
EMULSION
PARENTERAL
SUSPENSION
ORAL,TOPICA,
NASAL
SUSPENSION
OFTALMICAY
PARENTERAL
Aspecto X X X X X X
Olor X X X X X X
Color X X X X X X
Calridaddelasln X X N.A N.A N.A N.A
pH X X X X X X
Valoracin X X X X X X
Impurezas X X X X X X
Preservantes X X X X X X
LmiteMicrobiologico X N.A X N.A X N.A
Esterilidad N.A X N.A X N.A X
Perdidadepeso X X X X X X
Resuspendibilidad N.A N.A N.A N.A X X
Volumendesedimentacin N.A N.A N.A N.A X X
PRUEBAS POR SENF
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PRUEBAS POR SENF
OTRASFORMASFARMACEUTICAS
ENSAYO AEROSOL
INHALACION
SPRAYNASALSLN
OSUSPENSION AEROSOLTOPICO TRANSDERMICOS IMPLANTES DISPOSITIVOS
Aspecto X X X X X X
pH N.A X N.A N.A N.A N.A
Valoracin X X X X X X
Impurezas X X X X X X
Humedad X N.A X N.A N.A N.A
Preservantes X X X N.A N.A N.A
Adhesividad N.A N.A N.A X N.A N.A
Velocidaddeliberacin N.A N.A N.A X X X
Cosolventes N.A N.A X N.A N.A N.A
Perdidadepeso X X X X N.A N.A
Tamaodepartcula X X X N.A N.A N.A
Lmitemicrobiano X X X X X X
Esterilidad N.A N.A N.A N.A N.A X