estrés oxidativo en la asfixia perinatal y la encefalopatía hipóxico ... · energético conlleva...

ARTICLE IN PRESS+ModelANPEDI-2270; No. of Pages 9

An Pediatr (Barc). 2017;xxx(xx):xxx---xxx

www.analesdepediatria.org

ARTÍCULO ESPECIAL

Estrés oxidativo en la asfixia perinataly la encefalopatía hipóxico-isquémica

Antonio Nuneza, Isabel Benaventeb, Dorotea Blancoc, Héctor Boixd,Fernando Cabanase, Mercedes Chaffanel f, Belén Fernández-Colomerg,José Ramón Fernández-Lorenzoh, Begona Loureiro i, María Teresa Moral j,Antonio Pavónk, Inés Tofé l, Eva Valverdem, Máximo Ventoa,∗

y co-investigadores del ensayo clínico1

a Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia, Espanab Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz, Espanac Hospital Universitario Gregorio Maranón, Madrid, Espanad Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, Espanae Hospital Universitario Quirónsalud Madrid, Pozuelo de Alarcón, Madrid, Espanaf Hospital Regional Universitario Carlos Haya, Málaga, Espanag Hospital General Universitario Asturias, Oviedo, Espanah Complejo Hospitalario Universitario de Vigo, Vigo, Pontevedra, Espanai Hospital Universitario de Cruces, Barakaldo, Vizcaya, Espanaj Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, Espanak Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, Espanal Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba, Espanam Hospital Universitario La Paz, Madrid, Espana

Recibido el 11 de abril de 2017; aceptado el 17 de mayo de 2017

PALABRAS CLAVEAsfixia;Encefalopatíahipóxico-isquémica;Estrés oxidativo;Radicales libres;Especies reactivas deoxígeno;

Resumen La asfixia intraparto es una de las causas más frecuentes de muerte neonatalprecoz pero también puede, en los supervivientes, evolucionar a una encefalopatía hipóxico-isquémica responsable de una elevada morbilidad neurológica. La presencia de episodios dehipoxia-isquemia prolongados conduce a un rápido agotamiento energético en los tejidos exclu-sivamente dependientes del metabolismo aeróbico, como el sistema nervioso central. El déficitenergético conlleva una paralización de las bombas ATP-dependientes y subsiguiente pérdidadel potencial neuronal transmembrana. La población neuronal de las regiones más sensibles delSNC mueren por necrosis, mientras que en otras áreas se produce una hiperexcitabilidad neu-

e calcio iónico, activación de NO-sintasa, generación de radicalesnamiento mitocondrial, provocando un fallo energético secundario

Recién nacido;Antioxidantes;

ronal con entrada masiva dlibres que alteran el funcio

Cómo citar este artículo: Nunez A, et al. Estrés oxidativo en la asfixia perinatal y la encefalopatía hipóxico-isquémica.An Pediatr (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2017.05.005

Hipotermia y muerte neuronal por apoptosis. Recientemente se ha propuesto una tercera fase en la que

∗ Autor para correspondencia.Correo electrónico: [email protected] (M. Vento).

1 Los co-investigadores del ensayo clínico se presentan en el anexo1.http://dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2017.05.0051695-4033/© 2017 Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. en nombre de Asociacion Espanola de Pediatrıa.

dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2017.05.005


http://www.analesdepediatria.org

mailto:[email protected]



2 A. Nunez et al.

factores como la inflamación persistente y los cambios epigenéticos causarían un bloqueo dela maduración de los oligodendrocitos, alteración de la neurogénesis, del crecimiento axonaly de la sinaptogénesis. En este contexto, el estrés oxidativo va a tener un papel protagonistacomo responsable tanto en causar dano directo al SNC como en activar cascadas metabólicasconducentes a la apoptosis e inflamación. La hipotermia moderada precoz, al preservar lasreservas energéticas y disminuir la formación de especies reactivas de oxígeno, atenuará eldano cerebral posreanimación. La combinación de la hipotermia con terapias coadyuvantespara modular el estrés oxidativo podría contribuir a mejorar el pronóstico.© 2017 Publicado por Elsevier Espana, S.L.U. en nombre de Asociacion Espanola de Pediatrıa.

KEYWORDSAsphyxia;Hypoxic-ischaemicencephalopathy;Oxidative stress;Free radicals;Reactive oxygenspecies;Newborn;Antioxidants;Hypothermia

Oxidative stress in perinatal asphyxia and hypoxic-ischaemic encephalopathy

Abstract Birth asphyxia is one of the principal causes of early neonatal death. In survivorsit may evolve to hypoxic-ischaemic encephalopathy and major long-term neurological mor-bidity. Prolonged and intense asphyxia will lead to energy exhaustion in tissues exclusivelydependent on aerobic metabolism, such as the central nervous system. Energy deficit leads toATP-dependent pumps blockage, with the subsequent loss of neuronal transmembrane poten-tial. The most sensitive areas of the brain will die due to necrosis. In more resistant areas,neuronal hyper-excitability, massive entrance of ionic calcium, activation of NO-synthase, freeradical generation, and alteration in mitochondrial metabolism will lead to a secondary energyfailure and programmed neuronal death by means of the activation of the caspase pathways. Athird phase has recently been described that includes persistent inflammation and epigeneticchanges that would lead to a blockage of oligodendrocyte maturation, alteration of neurogene-sis, axonal maturation, and synaptogenesis. In this scenario, oxidative stress plays a critical rolecausing direct damage to the central nervous system and activating metabolic cascades leadingto apoptosis and inflammation. Moderate whole body hypothermia to preserve energy storesand to reduce the formation of oxygen reactive species attenuates the mechanisms that leadto the amplification of cerebral damage upon resuscitation. The combination of hypothermiawith coadjuvant therapies may contribute to improve the prognosis.© 2017 Published by Elsevier Espana, S.L.U. on behalf of Asociacion Espanola de Pediatrıa.

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os tejidos llamados oxirreguladores representados por elistema nervioso central (SNC) y el miocardio precisan unalevada cantidad de energía para el mantenimiento de losotenciales de transmembrana y, por ello, dependen deletabolismo aeróbico que genera energía mucho más efi-

ientemente que el anaeróbico1. En el SNC la transmisiónel impulso nervioso precisa del concurso de las bombasónicas ATP-asa dependientes, que consumen una elevadaantidad de energía. Además, el SNC es incapaz de acumulareservas energéticas en forma de sustratos de acción rápidaomo fosfocreatina o glucógeno, y depende exclusivamentee un aporte continuado de glucosa/oxígeno. Por lo tanto,a privación de oxígeno y glucosa conducen a un rápido ago-amiento de las reservas energéticas y a la muerte celularn pocos minutos2---4.

La asfixia intraparto se caracteriza por periodos de hipo-ia/isquemia durante el trabajo del parto que, dependiendoe su intensidad, pueden ocasionar la muerte o evolucionar

Cómo citar este artículo: Nunez A, et al. Estrés oxidativo en lAn Pediatr (Barc). 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.anpedi.2

una encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI). La mortalidador EHI en países industrializados es de 1-8 muertes/1.000acidos vivos, pudiendo llegar en países no industrializados

cifras de 26 muertes/1.000 nacidos vivos. El reto de la

dAcd

eonatología es lograr disminuir la morbimortalidad en laHI, ya que, a pesar de la generalización de la hipoter-ia, aún fallecen el 45% de los pacientes, y entre los que

obreviven un porcentaje elevado padecerá discapacidadesraves5.

Este artículo de revisión tiene como objetivo describir lasases bioquímicas del metabolismo oxidativo y efectuar unaescripción de las terapias coadyuvantes que pueden con-ribuir a regular la generación de radicales libres y mejoraros resultados de la hipotermia.

etabolismo oxidativo2,6---9

etabolismo aeróbico y fosforilación oxidativafig. 1)

a energía necesaria para la vida de los seres multicelu-ares requiere el concurso del oxígeno en la fosforilaciónxidativa mitocondrial. Sustratos como glucosa, aminoáci-

a asfixia perinatal y la encefalopatía hipóxico-isquémica.017.05.005

os y ácidos grasos son transformados en acetil-coenzima (acetil-coA) en la matriz de las mitocondrias. La acetil-oA es metabolizada por los distintos componentes del cicloe Krebs. Durante este proceso se liberan electrones con un



Estrés oxidativo en la asfixia perinatal y la encefalopatía hipóxico-isquémica 3

Citoplasma Glucosa (glicolisis)Aminoácidos (desaminación oxidativa)

Ácidos grasos (beta-oxidación)

Acetil-coA

Mitocondria

ESPACIOINTERMEMBRANA

H+

m

I =

Ψ

III IV

ATP

ADP

H2O

V

H+ H+

H+

H+

FAD

e-

e-Krebs

NAD

Figura 1 Mecanismo de la fosforilación oxidativa mitocondrial. Los nutrientes esenciales son transformados metabólicamente enenertiliz

snltupldeehpsm

F

Lvca(dpqoec

acetil-coA y liberan su energía en forma de electrones de alta

se utiliza para generar un potencial de transmembrana que se u

alto contenido energético que son transportados por nicotín-adenín-dinucleótido y flavín-adenín-dinucleótido hasta lacadena respiratoria. La cadena respiratoria está formadapor una serie complejos enzimáticos (i, iii y iv) alineadoscapaces de extraer protones (H+) hasta el espacio intermem-branoso generando un potencial de transmembrana (�m). LaATP-sintasa introduce de nuevo los protones en el interiorde la mitocondria a favor de �m liberando energía que seutiliza para sintetizar ATP a partir del ADP. El oxígeno captalos electrones procedentes del ciclo de Krebs evitando quedanen las estructuras mitocondriales. El aprovechamientoenergético es tal que de una molécula de glucosa se generan36 molecules de ATP y de una molécula de ácido palmítica106 moleculas de ATP2,6---9.

Especies reactivas de oxígeno y radicales libres(fig. 2)

La reducción del oxígeno se completa con la incorporaciónde 4 electrones a su orbital más externo. La reactividaddel oxígeno es limitada, de modo que se reduce secuen-cialmente (reducción lenta). Sin embargo, en presencia demetales de transición como cobre o hierro la reactividadaumenta exponencialmente (reducción rápida). La presen-cia de abundante hierro en el SNC incrementará, por lotanto, los procesos oxidativos, como ocurre en la EHI. Enel modo secuencial el oxígeno es reducido por un electróna anión superóxido (•O2

−), por dos electrones a peróxidode hidrógeno (H2O2), o por tres electrones a radical hidro-


xilo (•OH). Todos estos compuestos que se generan de formahabitual durante el proceso de la fosforilación oxidativamitocondrial se conocen como especies reactivas de oxí-geno. Sin embargo, algunas de estas especies, como el anión

S

Ee

gía que son transportados a la cadena respiratoria. La energíaa en la resíntesis de ATP.

uperóxido o el radical hidroxilo, y otros más como el óxidoítrico (•NO) o los peroxilos lipídicos (LOO•) son radicalesibres, es decir, son especies reactivas que tienen en su orbi-al más externo un electrón no apareado que les confierena gran reactividad reaccionando con sustratos próximosara arrebatarle ese electrón que precisan para su estabi-idad, y generando así una reacción en cadena que puedenanar estructuras celulares. El radical libre más abundanten nuestra biología es el anión superóxido. No todas lasspecies reactivas son radicales libres; así, el peróxido deidrógeno (H2O2), aunque actúa como senalizador celularara numerosas funciones biológicas, puede ser un precur-or de radicales libres, especialmente cuando hay presentesetales de transición (Fe++/Fe+++; Cu+)6.

uentes de generación de radicales libres

a principal fuente fisiológica de radicales libres es la acti-idad mitocondrial. En la mitocondria el oxígeno se reduceompletamente y, al reaccionar con protones (H+) da lugar

la formación de agua. En situaciones de estrés metabólicoreanimación, infección, nutrición parenteral, etc.) se pro-uce un incremento en la formación de radicales libres queuede causar desestructuración de las mitocondrias y blo-uear la generación de energía. Fuente importante de estrésxidativo son la activación del sistema NADPH-oxidasa (NOX)n los fagocitos como respuesta a la infección, suplementa-ión con oxígeno o administración de ciertos fármacos6,8,9.


istemas antioxidantes biológicos

l estrés oxidativo refleja una situación de desequilibriontre la formación de radicales libres y su neutralización.



4 A. Nunez et al.

0,09Concentración urinaria de 8-oxodg/2dg

0,08

0,07

0,06

0,05

0,04

0,03

0,02

0,01

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Control no hipoxiado 21% (aire ambiente)

Control no hipoxiado 21% (aire ambiente)

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igura 2 Los niveles de biomarcadores relacionados con danacidos correlacionaron con la fracción inspiratoria utilizada du

n cierto grado de estrés oxidativo es necesario para el fun-ionamiento de sistemas enzimáticos que precisan de lasspecies reactivas de oxígeno para la senalización de susunciones celulares. Sin embargo, en situaciones de pro-undo desequilibrio se produce dano tisular conducente aatología aguda y crónica9.

El sistema de defensa antioxidante (SDA) incluyeecanismos enzimáticos y no enzimáticos. Las enzimas

ntioxidantes eliminan las especies reactivas mediante reac-iones químicas. Los SDA no enzimáticos están constituidosor proteínas que fijan a metales de transición (transferrina,eruloplasmina, ferritina), vitaminas que bloquean la pero-idación lipídica (A, E y C) o compuestos de bajo pesooleculares que reducen las especies reactivas. El gluta-

ión, en su forma reducida (GSH), se une a una segundaolécula idéntica para formar el glutatión oxidado (GSSG),

ediendo dos electrones a un radical libre y contribuyendosí a su normalización. El GSSG por acción de GSH-reductasauelve a su forma reducida. Entre las enzimas antioxidan-es más relevantes están las superóxido dismutasas (SOD),ue catalizan la conversión de anión superóxido en peró-ido de hidrógeno; catalasas (CAT) y glutatión peroxidasasGPx) que transforman el peróxido de hidrógeno en agua yxígeno. Otros sistemas incluyen glutarredoxinas, tiorredo-inas, peroxirredoxina, y las heme-oxigenasas que eliminanl complejo heme pro-oxidante de los glóbulos rojos y loransforman en biliverdina. El SDA se desarrolla tardíamenten la gestación con la finalidad de preparar al feto para laxigenación posnatal6,9.

strés y dano oxidativo y su medición

os radicales libres provocan alteraciones en proteínas,


ípidos, glúcidos, ARN y ADN. Hay marcadores globales,omo el cociente glutatión reducido/oxidado (GSH/GSSG).uando hay una situación pro-oxidante, GSSG aumenta y elociente disminuye, y lo contrario ocurre si hay un estado

Epel

ADN en un modelo de hipoxia/reoxigenación de cerdos reciéne la reoxigenación (Solberg et al.17).

ntioxidante o reductor, con aumento del GSH. Otro modos medir la actividad de las enzimas antioxidantes. Así,rente a una mayor agresión oxidativa habrá un incrementoroporcional de la actividad enzimática como respuesta pro-ectora. Sin embargo, en la actualidad se están buscandoiomarcadores que puedan detectar en fluidos biológicosos derivados de la oxidación de distintos componenteselulares. En anos recientes se han validado una serie dearcadores de dano oxidativo en los distintos biofluidos en

l período neonatal10---16.

isiopatología de la isquemia reperfusión

eneración de radicales libres de oxígenon la isquemia reoxigenación

a hipoxia/isquemia ocasiona una depleción de ATP querovoca una disfunción inicialmente reversible, pero si serolonga puede llegar a ser irreversible. Los tejidos lla-ados oxirreguladores, cuyo paradigma es el SNC, son losás sensibles al déficit de oxigenación. Los estudios rea-

izados en los anos setenta demostraron que durante laeperfusión/reoxigenación después de un período hipóxico-squémico se generaba una amplificación notable del danonicial. La gravedad del dano por reoxigenación estaba enelación directa con el tiempo y la intensidad de la hipoxia-squemia así como de la concentración de oxígeno utilizadaurante la reoxigenación/reperfusión8. En un modelo expe-imental de hipoxia-isquemia en cerdos recién nacidos, lasesiones histológicas del SNC y la eliminación de marcadorese dano a ADN en orina (fig. 3) fueron proporcionales a laiO2 utilizada durante la reoxigenación17. En la actualidad sestán estudiando marcadores específicos de hipoxia tisular.


l lactato refleja con fiabilidad la intensidad de la hipoxiaero no refleja la duración de la hipoxia tisular. En un modeloxperimental de cerdo recién nacido se ha demostrado quea suma combinada de metabolitos derivados de la oxidación



Estrés oxidativo en la asfixia perinatal y la encefalopatía hipóxico-isquémica 5

EstadoREDOX

ATP

ADP

AMP

Adenosina

Inosina

NAD+

XO

NADH

Xantina + O2- + H2O2

Ácido úrico

NAD+O2

(xantina oxidasa)

O2

Reoxigenación

Pro-oxidante

Reducido Hipoxantina

Isqu

emia

Figura 3 Mecanismo de generación de radicales libres por acción del complejo xantina óxido-reductasa. Durante la hipoxiaprolongada se acumulan derivados purínicos del ATP especialmente hipoxantina. En la reoxigenación, la xantina reductasa se

d de

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transforma en xantina oxidasa, que generará una elevada cantida

de purinas, pirimidinas y fosfolípidos obtenidos por espec-trometría de masas da lugar a un «score metabólico» fiable yreproducible para determinar la intensidad y la duración dela hipoxia cerebral y proporcionar un pronóstico o facilitarla decisión sobre la terapia más adecuada18---20.

Fuentes de especies reactivasen la isquemia-reoxigenación

Las fuentes de especies reactivas durante la isquemia-reoxigenación (IR) son múltiples, siendo las más relevantesel complejo respiratorio mitocondrial y el sistema de la xan-tina oxidasa (XO). También se han implicado, aunque enmenor medida, el sistema NADPH oxidasa (NOX) y el des-acoplamiento de la NO-sintasa8.

La generación de radicales libres en condiciones norma-les está regulada. Los electrones que fluyen a través de lacadena respiratoria son captados casi en su totalidad (98%)por el oxígeno, generándose tan solo un 2% de especies reac-tivas. Sin embargo, en situaciones de hipoxia la falta deoxígeno provoca un bloqueo de la circulación de electronesen la cadena respiratoria y un descenso del �m. Niveles muybajos del �m inhiben la actividad ATP-sintasa, se detienela producción de ATP, se produce una lisis mitocondrialy la muerte celular. Durante la reoxigenación se recuperael �m y se reinicia la síntesis de ATP. Sin embargo, la bruscareactivación del flujo de electrones ocasiona la generaciónexcesiva de especies reactivas que pueden amplificar lalesión neuronal inicial por apoptosis2,7,8. En la figura 4 semuestran estudios de microscopia electrónica en cortes decerebro de un modelo experimental de ratón sometido a


hipoxia/reoxigenación en los que se ha captado la deses-tructuración, la edematización, la pérdida de las crestas,la rotura de las membranas y finalmente la vacuolizacióny la destrucción de las mitocondrias.

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especies reactivas de oxígeno, provocando un estrés oxidativo.

En la fase de reoxigenación de la IR, el oxígeno reac-iona con la hipoxantina y la XO generando un brote deadicales superóxido y peróxido de hidrógeno que, a su vez,arán lugar a otras especies reactivas en cadena ampli-cando el dano tisular inicial producido por la isquemiarolongada. La actividad de XO está también regulada aivel postraslacional por la presión parcial de oxígeno exis-ente en los tejidos de modo que, cuando menor es laresión de oxígeno, mayor es la actividad de la XO. Elloxplicaría que el dano por estrés oxidativo ya se puede ini-iar en la fase de hipoxemia y se ve amplificado en la deeoxigenación. Recientemente se ha demostrado la capa-idad de la XO de generar •NO a partir de nitritos. Laeneración simultánea de superóxido y de •NO daría lugar

la formación de peroxinitrito, un radical nitrosativo deran agresividad21,22.

eríodos evolutivos de la encefalopatíaipóxico-isquémica

a evolución de la EHI se divide en 3 fases (fig. 5), aunque enealidad sea un continuum en el que puede haber interfe-encias entre las mismas. La primera fase tiene una duracióne 6 h y se caracteriza por una disminución del flujo sanguí-eo al feto causando una hipotensión arterial sistémica yérdida de la autorregulación en la circulación cerebral. Lasquemia cerebral produce hipoxia, acidosis y dano cerebralomo consecuencia del fallo energético primario. La faltae oxígeno se suple mediante el metabolismo anaeróbicoausando acidosis láctica, depleción de ATP, acúmulacióne Na+, Ca++, agua e inhibición de la recaptación de neu-


otransmisores con hiperexcitabilidad neuronal secundaria.a entrada masiva de Ca++ intracelular produce una acti-ación de lipasas, de NO-sintasa, producción de radicalesibres, disfunción mitocondrial y liberación de sustancias



6 A. Nunez et al.

Efecto de la reoxigenación sobre la estructura mitocondrial(microscopía electrónica)

Mitocondria: estructura normal Mitocondria: estructura dañada por estrésoxidativo

Figura 4 Las imágenes muestran las variaciones morfológicas y estructurales que incluyen desestructuración, edematización,pérdida de las crestas, rotura de las membranas y finalmente vacuolización y destrucción de las mitocondrias cerebrales en unmodelo de ratón recién nacido sometido a distintas concentraciones de oxígeno. Cortesía de Isabel Torres-Cuevas (tesis doctoral;director: Máximo Vento).

Fase I : Hipoxia Fase II : Reoxigenación

Hipoxia persistente Hiperoxia

Hiperpolarización (ΔΨ )

Restauración producción ATPHiperproducción de ERO

Daño oxidativo y disfunción mitocondrialliberación de factores pro-apoptogénicas

activación de cascada apoptótica

Muerte celular programada

Hiperreactivación flujo de e- (c. respiratoria)Bloqueo flujo e- (cadena respiratoria)

Cesa la formación de ATPdespolarización (ΔΨ)

Agotamiento reservas ATPBloqueo bombas ATP-asa

Acúmulo de [Ca++ ] mitocondrialAcúmulo de [Na+] citoplasma

Salida de [K+] extracelularInhibición recaptación neurotransmisores

Hiperexcitabilidad neuronal

Muerte celular

efalo

atmddlqzqr

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Ltq

Figura 5 Fases de la enc

poptogénicas. En una segunda fase (6-48 h) se man-iene el estado de excitotoxicidad, empeora la funciónitocondrial y el estrés oxidativo secundario a alteracionesel potencial de membrana con una reducción de la síntesise ATP en un entorno de alcalosis intracelular a pesar dea adecuada oxigenación. Finalmente, hay una tercera fase,


ue puede durar días, semanas e incluso meses, caracteri-ada por la presencia de inflamación y cambios epigenéticosue conducen a alteraciones en el crecimiento axonal, neu-ogénesis y sinaptogénesis23,24.

delo

patía hipóxico-isquémica.

strategias frente al dano causado por especieseactivas de oxígeno

a prevención de la agresión producida por especies reac-ivas de oxígeno requiere una intervención muy precoz, yaue esta se puede haber iniciado intraútero y se reactiva


urante la reanimación posnatal. Por lo tanto, dentro delsquema de tratamiento serían intervenciones indicadas ena fase de fallo energético primario. Podrían ser realizadas

bien en la gestante durante el trabajo de parto cuando


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Estrés oxidativo en la asfixia perinatal y la encefalopatía hip

se apreciase pérdida importante del bienestar fetal, o en elrecién nacido con datos clínicos y/o electrofisiológicos deEHI en los primeros minutos de vida25,26.

A continuación se describen brevemente las interven-ciones relacionadas con aspectos patogénicos del estrésoxidativo.

HipotermiaLa hipotermia produce un descenso de la actividad metabó-lica de tejidos como el SNC con la consiguiente reducciónde las necesidades de intercambio iónico y del consumo deATP. El descenso en el ritmo de la actividad mitocondrial y elacoplamiento de las proteínas desacopladoras (UCP) reducesignificativamente la generación de especies reactivas sinpérdida de los potenciales de transmembrana y bloqueandola liberación de proteínas apoptogénicas. Los mecanismos deacción a nivel celular y la eficacia clínica de la hipotermiahan sido ampliamente investigados. A pesar de la eficaciacontrastada de este tratamiento como estrategia neuro-protectora en EHI moderada y grave, hasta el 45% de lospacientes tratados, especialmente aquellos con EHI grave,presentan pronóstico adverso. Esto podría cambiar en unfuturo inmediato gracias a los estudios sobre terapias coad-yuvantes que se están realizando a nivel tanto experimentalcomo clínico5,23,25,27.

Reanimación posnatal con bajo oxígenoLa utilización de concentraciones bajas de oxígeno durantela reanimación disminuye el estrés oxidativo durante la reo-xigenación, la mortalidad y la tendencia a la EHI28. El usodel aire ambiente en la reanimación del recién nacido atérmino ha sido recomendado por la reciente edición delInternational Liaison Committee on Resuscitation 201529.

Alopurinol o bloqueo de la xantina oxidasaEl alopurinol es un inhibidor selectivo de la XO, de lageneración de NO a partir de nitritos, un quelante dehierro libre así como un neutralizador de radicales hidro-xilo. Todo ello lo convierte en un candidato apropiado parala neuroprotección21,22.

En 199830 se realizó un estudio piloto en el que seadministraron 40 mg/kg de alopurinol a recién nacidos conasfixia. Se observó una reducción del estrés oxidativo, unamejoría en la perfusión cerebral, de la actividad corticalcerebral, y ausencia de signos de toxicidad derivados delalopurinol. Sin embargo, en un estudio posterior31 la admi-nistración de alopurinol dentro de las 4 primeras horasdespués del nacimiento no mostró ningún efecto beneficiosoen morbimortalidad frente a placebo, lo cual se atri-buyó al retraso posnatal de su administración. Los mismosinvestigadores administraron alopurinol a mujeres gestan-tes que presentaron signos de hipoxia fetal32. Los neonatos,que alcanzaron niveles terapéuticos de alopurinol en san-gre de cordón, tuvieron niveles significativamente más bajosde proteína S-100B, un marcador de dano cerebral, así comode hierro libre no unido a proteínas, un marcador de estrésoxidativo32. En estudios de seguimiento neonatal el subgrupo


de recién nacidos moderadamente asfixiados que habíanrecibido alopurinol en las primeras horas después del parto(< 4 h) y una segunda dosis a las 12 h tuvieron mejor resultadoen la escala Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC)

Rficf

PRESSo-isquémica 7

ue los que habían recibido placebo33. Recientemente, estosismos autores han publicado un estudio multicéntrico y

leatorizado alopurinol/placebo administrado a gestanteson sospecha de hipoxia fetal durante el período previo alxpulsivo y no pudieron confirmar una reducción significa-iva de S100B; sin embargo, el análisis post hoc demostró uneneficio potencial en los recién nacidos de madres tratadason alopurinol34.

Actualmente se está realizando un estudio multicéntricouropeo (acrónimo ALBINO trial; EudraCT-2016-000222-19),leatorizado, placebo/alopurinol en fase iii cuyo objetivorimario es la reducción de muerte y/o discapacidad y enl que participamos 18 hospitales de la red de asistenciaública de Espana. Se administrará alopurinol a recién naci-os con sospecha de EHI secundaria a asfixia perinatal enos primeros 30 min de vida, y los que se incluyan en hipo-ermia recibirán una segunda dosis a las 12 h después de larimera. Se incluyen estudios de metabolómica, neurofisio-ogía e imagen, además del seguimiento neonatal hasta ladad de 24 meses.

elatoninaa melatonina (N-acetil-5-metoxitriptamina) es una indola-ina endógena que ha mostrado resultados prometedores

n la EHI por sus propiedades antioxidantes, antiinfla-atorias y antiapoptóticas. La acción antiinflamatoria se

jerce regulando a la baja (down-regulation) senalizadorese inflamación y la liberación del NO neuronal. Laelatonina también bloquea la liberación de proteínas pro-

poptogénicas por las mitocondrias y modula la acción deABA y receptores de glutamato35. La melatonina utilizadaomo coadyuvante de la hipotermia en pacientes con EHIedujo el estrés oxidativo y mejoró la supervivencia y eleurodesarrollo36---38, aunque los resultados estuvieron limi-ados por el tamano muestral. Se precisan estudios con unoder estadístico adecuado para demostrar la efectividade la melatonina y responder a preguntas pendientes.

onclusiones

a EHI continúa siendo un grave problema en neonato-ogía. A pesar de la generalización de la hipotermia, laorbimortalidad sigue siendo muy elevada. Las especies

eactivas de oxígeno son agentes patogénicos importantesn la asfixia que evoluciona a EHI. Por lo tanto, la disminu-ión de su producción, su neutralización o el bloqueo de lasías inflamatorias o pro-apoptóticas que activan constituyenstrategias que, combinadas con otras cuyas dianas, comoon la excitotoxicidad, pro-angiogénesis o pro-neurogénesis,ueden mejorar el pronóstico de supervivencia íntegra deos neonatos con EHI.

inanciación

l presente estudio ha sido financiado con la ayuda EC11-44 (ISCIII; Ministerio de Economía y Competitividad; Reinoe Espana) concedido a MV y por un contrato a AN de la


ETICS Red de Salud Materno Infantil y del Desarrollo (SAMID)nanciada por el PN I+D+I 2008-2011, del ISCIII - Subdirec-ión General de Evaluación y Fomento de la Investigación yondos FEDER. Referencia RD16/0022/0001.


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onflicto de intereses

os autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

nexo 1. Listado de co-investigadores

elación de los hospitales y co-investigadores participantesn el ensayo clínico EC11-244 (Instituto Carlos III; Ministerioe Economía, Industria y Competitividad; Reino de Espana),on registro EudraCT-2011-005696-17

Hospital Universitario y Politécnico La Fe, Valencia:ntonio Nunez-Ramiro; Anna Parra-Llorca; Ana García-obles; Ana García-Blanco; María Cernada; Raquel Escrig-ernández; Ana Gimeno-Navarro; Nuria Boronat González.

Hospital Universitario Puerta del Mar, Cádiz: Isabel Bena-ente; Simón Lubián López.

Hospital Regional Universitario Materno Infantil Carlosaya, Málaga: Mercedes Chaffanel; Enrique Salguero; Maríael Mar Serrano Martín; Rafael Maese Heredia.

Hospital Universitario Gregorio Maranón, Madrid: Doro-ea Blanco; María Arriaga.

Hospital Universitario La Paz, Madrid: Eva Valverde;alaika Cordeiro; Adelina Pellicer; Laura Sánchez; Palomaópez Ortego; Maricarmen Bravo.

Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid: Maríaeresa Moral-Pumarega; María del Carmen Pérez-Grande;oelia Ureta Velasco; Rocío Mosqueda Pena; Ana Melgaronis.

Hospital Universitario de Cruces, Barakaldo: Begona Lou-eiro; Jon López de Heredia; María Jesús Martinez; Cristinaniesta.

Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona: Héctoroix; Yolanda Castilla; Cristina Fernández-García.

Complejo Hospitalario Universitario Vigo, Vigo: Juanernández-Lorenzo; Eva González-Colmenero; María Luisaonzález-Durán; Ana Concheiro-Guisán.

Hospital Universitario Central de Asturias: Belén Fernán-ez Colomer; Rosa Patricia Arias Llorente.

Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla: Antonioavón; José Fernando Ferreira López.

Hospital Universitario Reina Sofía, Córdoba: Inés Tofé;ilar Jaraba.

Hospital Universitario Quironsalud, Madrid: Fernandoabanas; M. Angeles Caballero; Manuela López-Azorín.

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estrés oxidativo en la asfixia perinatal y la encefalopatía hipóxico ... · energético conlleva...

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