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Estratégias para o desenvolvimento de novas vacinas contra TB no Brasil
Luiz Roberto Castello BrancoChefe do Lab. Imunologia Clinica. IOC/FIOCRUZ
Diretor Cientifico Fundação Ataulpho de Paiva
III Encontro Nacional de Tuberculose
Salvador, 20 de junho de 2008
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Estratégias P&D vacina TB
• Novos candidatos no mundo• Perspectivas• Brasil • Histórico• Atual• Proposta
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Consenso sobre o modo de ação:
• Prevenir infecção• Prevenir doença• Prevenir reativação de infecção latente• Adjuvante a quimioterapia
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Consenso sobre Prime-boost
• Estratégia de prime-boost heterologa• Amplifica a resposta immunológica induzida
pelo BCG atual• Deverá incluir o uso de BCG (rBCG) como
primeira vacina• Booster em adulto jovem
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Rotas de imunização
Parenteral X Mucosa
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Vacinacao primaria – pre-exposicao Nome descricao P&D Estagio Finalizacao rBCG30 BCG expressa
30 kDa Mycobacterium tuberculosis Antigeno 85B
Marcus Horwitz Aeras
Fase I terminada nos EUA
2015
rBCG ureC:Hly rBCG expressando listeriolisina e carreando delecao urease
S. Kaufmann Vakzine Projekt Management GmbH
Fase I - 2008 2015
AERAS-401, 403, 406, 407
rBCG perfringiolisina em ureC
Aeras, Bill & Melinda Gates Foundation e Holanda
Fase 1 2015
MTB atenuado Carlos Martin 2009
Candidatos
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Boosting – pré-exposiçãoNome descricao P&D Estagio Fim
MVA85A rMVA expressando antigeno 85A
Adrian Hill
Oxford University
Fase IIa
Gambia e AS
2015
M72 Fusao dos antigenos Rv1196 e Rv0125 do M. tuberculosis e adjuvante
GlaxoSmithKline Aeras
Bill & Melinda
Fase II
paises endemicos
2014
AERAS-402 Vetor nao replicante adenovirus 35 expressando MTB Ag85A, Ag85B, e TB10.4
Crucell
Aeras
Fase I
EUA e AS
2015
SSI Hybrid-1 Fusao M. tuberculosis antigenos Ag85B e ESAT-6 com adjuvante
SSI
TBVAC
Fase II
Africa
2015
SSI HyVac 4/AERAS-404
Fusao M. tuberculosis antigenos Ag85B and TB10.4 com adjuvante
SSI
IntercellAeras
Fase I
2015
AERAS-405 Shigella-
Nucleocapsideo M. tuberculosis Ag85A, Ag85B, Rv3407, antigenos de latencia
Aeras Fase I 2008 2015
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Aumento da resposta celular
TcTh1
APC
Introdução do antígeno no citoplasma
Modificação da resposta das células
T
Veículo:vacina de DNA, Virus latente,Bacteria latente,Bacteria-DNA
Citocinas:Inserção de gene, LPS, parede celular,Mycobacteria, Salmonella
Apresentação do antígeno as células
Tc
MHC I
MHC II
IL12, IFNgTNF, IL1, IL2…
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Perspectivas Internacionais
• Mercado - após 2020• Rotas - parenteral e mucosa• Prime-boost - Maioria dos candidatos• Grande possibilidade para vacina viva
atenuada - rBCG para imunização primaria.• Custo ?
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Brasil
• Novas vacinas. Quais?• Como estamos?• Custo e tempo?• Centros para estudos pré-clínicos e clínicos• P&D vacinas contra TB?
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Brasil - O que temos?
• BCG Moreau Rio de Janeiro - 1930• Uso oral e intradérmico• Efeitos adversos - mínimo• Imunogenicidade - alta• Certificado pela OMS 2004• Genoma 2006• Proteoma• Uma das 3 estirpes antigas - Brosch 2007
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BCG GeneologyDistinct sub strains of BCG developed worldwide
MBP70 Low MBP70 High
Adenitis High With Oral Delivery No Adenitis With Oral
Moreau
Behr. et al: Science Vol. 284 p1520-3
Pasteur
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História das vacinas
1798 Varíola1885 Raiva1897 Peste bubônica 1923 Difteria1926 Coqueluche1927 Tuberculose (BCG) – abandonada a via oral após o acidente de Lubeck1927 Tétano 1935 Febre amarela 1955 Poliomielite injetável (IPV) 1962 Poliomielite oral (OPV) 1964 Sarampo1967 Caxumba 1970 Rubéola 1981 Hepatite B
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BCG Moreau Rio de Janeiro por via oral modula o tamanho do nódulo cutâneo no
teste de Mantoux AA de Assis – 1945 – arquivos FAP
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GALTSalivaIntestino delgadoIntestino grosso
BALTSistema respiratório
NALTAnel nasal deWaldeyer
GU-ALTTrato genito-urinário
SISTEMA IMUNOLÓGICO COMUM DE MUCOSAS -
MALT
A vacina alcança as Placas de Peyer
Células T e B deixam o intestino (linfáticos) e amadurecem na circulação periférica
Os linfoblastos retornam para as diversas mucosas – NALT, BALT, GALT, GU-ALT
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Ações desenvolvidas e em desenvolvimento
• Vacina oral – Meios de cultura • Certificação do BCG Moreau RJ• BCG para câncer de bexiga • Genoma do BCG Moreau RJ• Controle de qualidade e rastreabilidade • Proteoma do BCG• Vacinas recombinadas – Tb e outros
antígenos
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BCG Moreau RJ Certificada pela OMS
Report on a WHO consultation on the characterization of BCG vaccines,
WHO, Geneva, Switzerland 8 – 9 Dec 2004
Terminology to be used:
• For the purpose of this study and further revision of recommendations, the terminology agreed at the meeting to be used for the BCG sub-strains is Tokyo 172-1, Russian BCG-I, Danish 1331, Pasteur 1173-P2 and Moreau RDJ.
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BCG oral
• Modificação do BCG oral – meio de cultura utilizado por Arlindo de Assis foi modificado após a sua morte, retorno ao método clássico em 1996, com otimização da produção e pesquisas.
• Problema – viabilidade curta (30 dias) e não funciona liofilizado.
• Solução - microencapsulação lipídica.
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Genoma - melhoria da produção e contrôle de qualidade do BCG Moreau RJ
(FAP/FIOCRUZ)
• Definição de alvos moleculares para rastreabilidade, identificação molecular e avaliação da sua estabilidade genética em diferentes condições de cultivo e estocagem
• Identificação de ferramentas de avaliação da expressão gênica sob diferentes condições de cultivo e estocagem
• Métodos para a análise molecular e bioquímica da cepa vacinal, e ferramentas rápidas para avaliar viabilidade
• Propostas de melhoria do BCG Moreau como cepa vacinal através de técnicas moleculares, aumentando a sua segurança e capacidade vacinal;
• Propostas de melhoria do BCG Moreau (ou subunidades) como imunomodulador através de técnicas moleculares;
• Capacidade aumentada e precisa para construção de vacina heteróloga recombinante.
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BCG como sistema de vacina oral
• BCG originalmente desenvolvido como vacina oral• Usada oralmente até o acidente de Lubeck
– Baixa taxa de respostas cutáneas eram observadas – Se estabeleceu uma correlação entre imunidade e os
testes cutâneos• Desenvolvimento da cepa Moreau no Brasil a partir dos
anos 30– Foi observado que protegia quando era administrada
oralmente, sem produzir adenite cervical• Usada oralmente no Brasil até o início dos anos 70
– Uso parenteral em conformidade com EPI OPAS
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Caracterização da resposta imunológica ao BCG via oral.
A vacina é brasileira
O PPD é predominantemente negativo em indivíduos imunizados por via oral
Existe resposta imunológica humoral e celular secundária a Imunização oral em humanos
Voluntários vacinados previamente por via parenteral apresentam IgG, esta resposta modifica para SIgA após 2 imunizações orais
A maioria dos indivíduos apresenta o teste Mantoux negativo, mas sua resposta em ensaios de proliferação ao PPD é tão grande quanto indivíduos imunizados por via parenteral
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Resposta Imunológica após a imunização oral humana
IFNg
140
SI
IFNg
7
BCG Oral
80
60
40
20
Dias
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Resposta citotoxica ao BCG
Moreau oral
Granzyme B Elispot Assay
0
50
100
150
1 2 3
Elispots per 10
6 Cells
BCG niave V01 V04
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rBCG - Myc 3504
• A imunização mucosa, incluindo primeira dose oral com Mycobacterium bovis BCG Moreau RJ e um booster intranasal com o rBCG Moreau 85B-ESAT-6 (proteína de fusão hibrido 1) é mais protetora em cobaias desafiados com M. tuberculosis que o BCG sozinho
• Estudos clínicos de fase I previstos para 2009/10
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BCG Oral – “nova” vacina contra Tb?
• A vacina esta disponível e foi utilizada pelo Prof. Arlindo de Assis nos anos 30, 40, 50 e 60 com segurança e proteção
• Retirada do programa nacional de imunizações em 1974• A vacina é feita a partir de lotes semente e com um meio
de cultura único no mundo (IVM).• É monoclonal e sensível aos antibióticos para o tratamento
da tuberculose • Promove uma resposta citotóxica específica contra
micobactérias nos indivíduos adultos imunizados• Esta vacina esta disponível.• Seria utilizada como booster• A previsão de mercado para esta vacina é de 5 anos.
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Imunização primária e reforço heterologo? Prime-boost Brasileiro?
• Fase IV - vacina oral contra a TB, AA• Prime - ID• Boost - Oral• Populações em risco
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Colaboradores
• Prof. DJM Lewis• Ms R Giemsa• Ms A Sexton• Prof. GE Griffin
• Dr T Hussell• Dr A Williams• Prof. G Dougan• Prof DB You
St George’s Vaccine InstituteSt George's Hospital Medical SchoolLondon UK
Fundação Oswaldo Cruz Rio de Janeiro
Centre for Molecular Microbiology& Infection, Imperial CollegeLondon UK
• Dra Leila Mendonça• Dr Wim Degrave• Dr Paulo Antas
Dr Germano GerhardtRenata Maia
Fundação Ataulpho de Paiva
Institute Pasteur Paris Dra Nathalie Winter
Dr Frank Aldwell - NZL