Estrategias de manejo del paciente sensibilizado

Alberto Reino BuelvasMedico Internista –Nefrólogo

Grupo de Trasplante renal HUSVP – U de A

1913

Carrel,“Todos nuestros esfuerzos deben ser dirigidos ahorahacia métodos biológicos los cuales eviten la reaccióndel organismo contra el tejido extraño y que permita la adaptación del injerto en el huésped.”

Introducción

• La IRCT es un problema de salud pública

• Tx Renal: es la mejor opción terapéutica

• No todos los pacientes candidatos a Tx Renal acceden a uno

1. Lista de espera muy largas

2. Barreras inmunológicas

Introducción

Rechazo(≥ 48h)Rechazo(≥ 48h) No RechazoNo Rechazo

Positivo crossmatchPositivo crossmatch 2424 66

Negativo crossmatchNegativo crossmatch 88 187187

Patel R., Terasaki P.I. : N.Engl. J. Med. 1969; 280: 735

Positivo crossmatch: Alto Riesgo de pérdida rápida Tx (80%) Positivo crossmatch: Alto Riesgo de pérdida rápida Tx (80%)

Prospectivo crossmatch: Si es positivo, NO Tx.Prospectivo crossmatch: Si es positivo, NO Tx.

Algunos Anticuerpos (no anti-HLA) están dirigidos contra los Algunos Anticuerpos (no anti-HLA) están dirigidos contra los linfocitos del donante pero no son relevantes clínicamente.linfocitos del donante pero no son relevantes clínicamente.

Barreras inmunológicas

• Incompatibilidad ABOi

• Ab anti-HLA preformados1. 21 %: PRA entre 10 a 79%

2. 15 % altamente sensibilizados, PRA > 80%

2005 OPTN/SRTR Annual Report: Transplant Data 1993-2006. www.ustransplant.org

0

500

1000

1500

2000

2500

PRA

<20

20-79

>79

Tiempo de espera (dias)•Casi 35% pacientes en listas de espera tienen un PRA > 10%

•Un 19% reciben un trasplante

•Prolongado tiempo en diálisis

•Peor sobrevida injerto

Barreras inmunológicas

EstrategiasPaciente sensibilizado

Biológica Farmacológica

Hermano idénticoPruebas cruzadas negativas * Donante vivo compatible * Algoritmo Emory * HLA matchmaker / Acceptable mitmatch program * Intercambio de donante * Donante altruista

Trasplante con XM (+) * Timoglobulina + IVIG * ALG * Rituximab * AlemtuzumabProtocolo de desensibilización * IVIG (Altas dosis) * PP / IVIG (Bajas dosis)

Aproximación biológica

• Para implementarla es necesario contar con métodos de detección de anticuerpos en fase sólida

Aproximación biológica

• Una identificación mas completa de los anticuerpos anti-HLA permiten una predicción del crossmatch con mayor precisión, incrementado las posibilidades de trasplante de los pacientes sensibilizados

Detección de anticuerpos

• Históricamente:– CDC, AHG XM– PRA– Citometría de flujo

• (Sensible, no específico)

• Determinan la probabilidad de un crossmatch positivo o negativo con un donante al azar

Detección de anticuerpos

• Nuevos Test: (En fase sólida)– Ensayo de micropartículas

• ELISA o Citometría de Flujo• LUMINEX®: Análisis de 100 diferentes antígenos

o alelos del HLA = Mayor especificidad.

– Permiten una mejor interpretación del tipo de anticuerpos del paciente

EstrategiasPaciente sensibilizado

Biológica

HLA Matchmaker / AMP

Donante FallecidoIntercambio de donante

Donante altruista

Algoritmo Emory

Algoritmo Emory

• Analiza Ab anti-HLA de alta resolución en fase sólida para identificar Ab anti clase I y II

• Genera un Crossmatch virtual: predecir la compatibilidad

• Determina “Antígenos inaceptables”

Bray et al

HLAMatchmarker / Acceptable Mismatch Program

• Algoritmo computarizado que evalúa la histocompatibilidad a nivel estructural determinado por el polimorfismo en la secuencia de la tripleta de aminoácidos en la posición accesible a los anticuerpos

Claas. Transplantation 2004

HLAMatchmarker / Acceptable Mismatch Program

• Aumento en la asignación de órganos a pacientes altamente sensibilizados

• Menor tiempo de espera• Incremento en la sobrevida de injertos

Claas. Transplantation 2004

Aproximación biológica

• Ventajas:– Aceptable mayor sobrevida de los injertos– No modificaciones o adiciones a la

inmunosupresión estándar

• Desventajas:– Compatibilidad de HLA– Opciones:

• Asignación de órganos de otras regiones• Intercambio de donantes• Donación altruista

Aproximación farmacológica

• Esta estrategia es casi siempre limitada a paciente con un donante vivo y con títulos bajos de anticuerpos

• Los costos de esta aproximación son astronómicos

• Los problemas logísticos han evitada su implementación en pacientes con DD

EstrategiasPaciente sensibilizado

Farmacológica

DesensibilizarTrasplantar con FCXM (+)

Timoglobulina + IVIGALG

RituximabAlemtuzumab

Trasplantar

Títulos AltosTítulos Bajos F-CXM

Aproximación farmacológica

• Paciente con PRA alto y títulos bajos de anticuerpos

• La estrategia de trasplantar con FCXM (+) CDCXM (-):– Terapias exitosas– Mayor tasa de rechazo humoral– Desenlace a largo plazo no establecido

Trasplante con AHG-CDCXM (-) y DSA

• Es basada en la presunción que bajos niveles de Ab anti-HLA DSA pueden ser bien tolerados con una adecuada inmunosupresión

• Requieren cambios en la inmunosupresión convencional

Anglicheau et al

• Previo: AHG-CDCXM (+) y previo o actual DSA

• Todos con AHG-CDCXM IgG Células T: negativo

• Compatibilidad ABO• IVIG 2gr/k: antes perfusión,

día 21, 42 y 63• ATG o Bas, ICN, MMF, ST• Bx protocolo: 0, 3 y 12• Todos DD• Pico PRA clase I: 50%• Pico PRA clase II: 48%

Anglicheau et al

• Banff: IF/TA– Al trasplante: 18%

– 3 meses: 51%

– 12 meses: 72%

• Glomerulitis:– 3 meses: 31%

– 12 meses: 60%

• Glomerulopatia CI:– 3 meses: 3%

– 12 meses: 28%

• C4D:– 3 meses: 1/26

– 12 meses: 0/20

Aproximación farmacológica

• Pacientes con PRA alto y títulos altos de anticuerpos CDCXM (+)– Inmunosupresión solo: insuficiente

Desensibilización

• Reducción o remoción de los DSA previo al trasplante

• Tres estrategias:– IVIG altas dosis– IVIG bajas dosis mas plasmaféresis– Plasmaféresis sola

– Con o sin rituximab y/o esplenectomia

• La técnica óptima no ha sido definida

Protocolo Cedars-Sinai

• Test IVIG-PRA / CXM– Es útil para predecir que pacientes se

benefician de altas dosis de IVIG

• Si hay respuesta:• IVIG 2 gr/k (máximo 140 gr) mensualmente• Usualmente no mas de 4 dosis

– El trasplante es realizado cuando CXM aceptable o negativo

• Aceptable: Cuando CDCXM (-) y FCXM tiene una positividad < 200 canales para B y T

Protocolo Cedars-Sinai

• Candidatos:– Mas de 5 años en lista de espera– PRA > 50%– Frecuentes ofertas con CXM positivo– Sin donante vivo compatible– Respuesta test in vitro– Títulos bajo a medio de Ab

Protocolo Cedars-Sinai

Protocolo Cedars-Sinai

Protocolo Cedars-Sinai• Test in vitro con IVIG sin respuesta

Estudio NIH IGO2• RCT : IVIG vs Placebo• Grupos similares• DD: 75%• PRA -3, -2, -1 meses

antes: 82, 81, 82%• IVIG: redujo niveles de

PRA (p < 0.004)• TT: proyectado (4.8 vs

10.3 años)• La sobrevida de injertos

fue superior con IVIG

Jordan et al, JASN 2004

IVIG altas dosis

• Reduce allosensibilización

• Reduce injuria de isquemia – reperfusión

• Menos episodios de rechazo agudo

• Mejor desenlace a largo plazo

• Segura

• Costo/Efectiva: NIH IGO2:– Ahorro de us$ 300.000 por paciente

trasplantado vs permanecer en dialisis por 5 años

ESTUDIO N % PRA

% RED PRA

% TX RECHAZO

AGUDO (%)

SUPERVIVENCIA DEL INJERTO

COMENTARIOS

Glotz et al2002

15 > 50% 80% 87% 7% 92% a 1 año. (1 paciente perdida por trombosis)

Al-Uzri et al.2002

1 96% 96% 100% 0% 100% a 1 año.

Jordan et al2003

45 Todos >21%40%

>50%

93% 31% 89.1% a 2 años.

Jordan et alNIG IGO3

48 > 80% 35 -40%

35% 52% 80% a 2 años. Solo 1 paciente tuvo 1 AMR2 tuvieron rechazo crónico

Stegall et al2006

13 > 21% 36% 80% AMR 82% a 1 año. Títulos > 1:16 no se negativizan con IVIG sola.

Jordan et al2006

77 83% 80 87% 28% 87.1% a 3 años Solo 5 injertos se perdieron secundarios al rechazo

Mahmoud et al (2004)

11 > 20% 5 +/- 3 %

0

Plasmaferesis + IVIG

Remoción mecánica del plasma y anticuerpos incluyendo Ab Anti-HLA

Efecto Rebote Hipogamaglobulinemia y

trastornos tromboticos Procedimiento costoso y

dispendioso Posible en escenario de

donante vivo

Protocolo John Hopkins

• Esplenectomia y/o antiCD20: Tercer tx y múltiples mismatch

• Rápida reducción de los DSA, luego de 4 – 5 plasmaferésis

• Rebote puede ocurrir: Trasplantar pocos días después

IVIG bajas dosis + Plasmaféresis

• Schweitzer et al– Desensibilizó 11/15– Rechazo agudo (36%), exitosamente tratados– Sobrevida paciente e injerto 100%, luego de 3

– 26 meses seguimiento

• Montgomery et al– 4/4 paciente: Donante vivo– Rechazo (100%), exitosamente tratados– Sobrevida paciente e injerto 100%, luego de

40 semanas seguimiento

IVIG bajas dosis + Plasmaféresis

• 14 pacientes: AHG-CDC (+)(títulos < 1:16)

• DV• Pretx: todos CXM (-)• PP/IVIG + R• Esplenectomía• Thymo, Tac, MMF,

CT• Biopsia protocolo

• Sobrevida– Pacientes: 93%– Injerto: 79%

• Seguimiento: 448 días

• AMR: 43%

Gloor, Am J Transpl 2003

Estudios clínicos

Jordan, Clin J Am Soc Nephrol 2006

IVIG vs Plasmaferésis

• Todos AHG XM (+) DV• Inmunosupresión: MMF,

Tac• No aleatorizado• No test IVIG previo

• Disminución actividad DSA– IVIG: 38%– PP: 84%– PP / Monitoreo: 88%

• CrS, sobrevida paciente e injerto a 1 año– No diferencias

Stegall, Gloor, et al. Am J Transpl 2006

P < 0.01

PROTOCOLO CDC-CXM NEGATIVO

RECHAZO

IVIG ALTAS DOSIS

38% 80%

PF + IVIG + ANTI-CD20

84% 37%

PF + IVIG + ANTI-CD20 + ATG

88% 29%

IVIG vs Plasmaferésis

• Mejor predictor de respuesta son títulos basales (> 1:32 pobre respuesta)

• PP / IVIG es mas probable alcanzar desensibilización en títulos 1:8 a 1:16

• Test in vitro IVIG: es necesario para uso de IVIG• Múltiples dosis de IVIG• Intentar desensibilización solo en pacientes

quienes tienen títulos de T-AHG XM < 1:16

Stegall, Gloor, et al. Am J Transpl 2006

ESTUDIO N % PRA

% RED PRA

% TX

RECHAZO

AGUDO (%)

SUPERVIVENCIA DEL

INJERTO

COMENTARIOS

Schweitzer et al2000

15 > 50%

---- 73% 36% 100% a los 2 años.

Montgomery et al. 2000

4 >80%

100%

100%

75% AMR 100% a 1 año Uso CMVIg para manejo de AMR mas plasmaferesis

Gloor et al2003

14 >21%

----- 100%

44% AMR14%

clínico

79% a los 18 meses

Uso de anti-CD20 y esplenectomía.

Warren et al2004

3 > 80%ABO

i

80% 100%

33% 100% a 1 año Uso de anti-CD20, CMVIg, esplenectomía

Simpkings et al2004

58 CDC +

CDC

100%

9.7% AMR

85% a 1 año Esplenectomía o anti-CD20 en 17 pacientes

Stegall et al2006

32 > 80%

------ 84% 37% AMR 83% a 1 año Uso en el 100% de anti CD20 y en el 50% esplenectomía

Stegall et al 2006

16 >80%

------ 87% 29% AMR Uso de timoglobulina en la inducción del Tx

IVIG + Rituximab• n: 20 pacientes• IVIG: 2gr/k, día 0 y 30• Rituximab: 1gr, día 7 y 21• DF (6) o DV (10) (80%)• Inducción: Alemtuzumab 30• MMF, Tac, PDN• FCXM (+): 69%• CDCCXM (+): 19%

• Sobrevida a 1 año:– Pacientes: 100%– Injertos: 94%

• CrS media 1 año: 1.5 mg %• TT medio

– Antes: 12 años– Luego: 5 meses

• Rechazo agudo: 50%• AMR: 31%• Perfil de infecciones favorable

Ventajas y desventajas• IVIG altas dosis: Ventajas

– Menos costosa– Útil en DD y DV– Fácil y segura de administrar– Desensibilización es larga (> t entre esta y tx)

• IVIG altas dosis: Desventajas– Respuesta parcial o ninguna: 10%– IVIG interfiere con la evalaución de DSA– Modulación de Ab es mas lenta que con IVIG+PP– Efectos adversos tóxicos

• IVIG + PP:– Altamente eficaz, poco no respondedores– Fácil monitoreo DSA– Muy costosa

Conclusiones

• Ambas estrategias reducen el nivel de DSA

• Asociadas con morbi-mortalidad

• Alta tasa de rechazo humoral post-tx

• Eficacia limitada

• Costos excesivos

• Ninguna probada en estudio con un gran número de pacientes

Conclusiones

• Muchas variaciones al los esquemas originales

• Es claro que IVIG y PP tiene un papel importante en el enfoque del paciente sensibilizado