errores innatos del metabolismo y movimientos anormales
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Errores innatos del metabolismo y Movimientos AnormalesTRANSCRIPT
Errores Innatos Del Metabolismo Y Sindrome Parkinsoniano
Francisca Montoya Salvadores
Residente de Neurología
Universidad de los Andes
Errores innatos del metabolismo
• Término acuñado por Archibald Garrod, 1927
• Hasta hace poco, limitado a pediatría: RN e infancia
• Trastornos monogénicos producen la alteración de una enzima
– Trastorno en la síntesis o catabolismo de proteínas carbohidratos o
lípidos
– Disrupción de las vías metabólicas
– Acumulación tóxica de sustratos, metabolitos intermedios de vías
alternativas y/o defectos en la producción y/o utilización de energía
Clasificaciones• Compromiso de cualquier
órgano o sistema
• Perfil temporal: agudo-grave
vs. subagudo, progresivo
degenerativo
• Todos pueden aparecer en
adultos
CLASIFICACIÓN CLÁSICA
Trastornos en el metabolismo proteico
Trastornos en el metabolismo de carbohidratos
Trastornos en el almacenamiento lisosomal
Defecto en la oxidación de ácidos grasos
Trastornos mitocondriales
Trastornos peroxisomales
Inicio adultez ( >70 )Afecta organelos: lisosomas, peroxisomas, defectos de síntesis de colesterol y glicosilaciónPresentación psiquiátrica o neurológicaPsicosis atípica, depresión, coma, NP periférica, ataxia cerebelosa, paraparesia espástica, demencia, epilepsia y trastornos del movimiento
No interfiere con el desarrollo embrionario: intervalo libreAtaque metabólico agudoCrónico
Interfiere con la embriogénesis: dismorfias, displasia y malformacionesAdultos con encefalopatía:• Intoxicación: RM N:Ciclo de la urea, porfirias, defectos de metilación de homocisteína
• Metabolismo energético: RM alt:
Trastorno de cadena respiratoria, deficiencia de piruvato deshidrogenasa, biotina
Errores innatos del metabolismo y trastornos del movimiento
• Se pueden presentar en la adolescencia o adultez
• Trastornos del movimiento asociados:
– PKS, distonía, corea, tics, mioclonus
• Causas determinadas por la sensibilidad de los GB a:
– Enfermedades por depósito de metales
– Trastornos del metabolismo energético
– Trastornos por depósito lisosomal
– Defectos en la síntesis de NT*
Enfermedad de Gaucher• Trastorno lisosomal AR: deficiencia de la glucocerebrosidasa
• Síntomas Neurológicos:
– Epilepsia mioclónica progresiva, PKS, oftalmoplejia horizontal supranuclear, ataxia,
• Otros síntomas:
– Astenia, hepatoesplenomegalia, trombopenia, anemia, manifestaciones óseas
• Exámenes:
– de la actividad de la glucocerebrosidasa: en leu periféricos o cultivos de fibroblastos en
piel biopsiada
– Células de Gaucher en bx MO: MQ grandes, cargados de lípidos con un nu excéntrico e
inclusiones fibrilares citoplasmáticas levemente basófilas
– Genético: Gen Glucocerebrosidasa: cromosoma 1q21
Enfermedad de Gaucher
Metabolismo de los glicoesfingolípidos
c
Fisiopatología
Estado heterocigoto de mutación GBA en PKS y DCL: rol patógeno más allá de la deficiencia enzimática
Ubicuitina-Proteosoma
Tratamientos• Tx - esplenectomía y cx ortopédica Trasplante alogénico MO (1980)
• Terapia de reemplazo hormonal
– 3 productos con eficacia en parámetros hematológicos y vicerales
• Terapia de reducción de sustratos
– Miglustat: Inhibe la síntesis de glucosilceramide
• Única que atraviesa la BHE
• Chaperonas
– Mutaciones patogénicas en el gen GBA llevan a mal plegamiento proteico y
degradación prematura
– Chaperonas se unen a las proteínas en el retículo endoplásmico, las estabilizan y
ayudan a mantener la correcta conformación
Defectos en la síntesis de las monoaminas
• Defectos en las vías de biosíntesis de aminas biogénicas
• Estudio: medición directa de NT en LCR
– Salvo la deficiencia de la GTP ciclohidrolasa I
– Hiperprolactinemia indica defecto en la síntesis de dopamina
• Ejemplos
– Enfermedad de Segawa: deficiencia de la ciclohidrolasa I, AD mutación gen GTPCH1
• Se presenta a cualquier edad con distonía o PKS con poca o nula respuesta a L-dopa,
paraparesia pseudoespástica, fluctuaciones diurnas
• Exámenes: biopterinas, neopterinas HVA y 5-HIAA en LCR N o . Test de carga de Fenilalanina
anormal
• Tratamiento: Levodopa, anticolinesterásicos, agonistas dopaminérgicos
Defectos en la síntesis de las monoaminas• Ejemplos
– Deficiencia de tirosina hidrolasa, AR
• Síntomas: distonía o PKS con poca o nula respuesta a L-dopa, paraparesia
pseudoespástica, signos piramidales y RM
• Exámenes: HVA en LCR con biopterinas, neopterinas y 5HIAA Ns
• Tratamiento: Levodopa, anticolinesterásicos, agonistas dopaminérgicos
– Deficiencia de dihidropteridina reductasa, AR
• Síntomas: RM, distonia, PKS, epilepsia, depresión
• Exámenes: hiperfenilalaninemia, biopterinas, HVA y 5HIAA en LCR
• Tratamiento: Levodopa, 5HTP, dieta baja en fenilalanina
Hiperfenilalaninemia
• Trastorno intermediario del metabolismo, AR
• Síntomas neurológicos
– PKS, atrofia óptica, demencia, leucoencefalopatía
• Exámenes: hiperfenilalaninemia, hipotirosinemia
• Tratamiento: Dieta baja en fenilalanina
Xantomatosis cerebrotendínea• Trastorno del metabolismo intermediario AR
• Síntomas neurológicos:
– Ataxia cerebelosa, PKS, paraparesia espástica, trastornos psiquiátricos
• Otros síntomas:
– Cataratas juveniles, xantomas tendíneos, diarrea
• RM: hiperintensidad en nucleo dentado
• Exámenes: colestanol elevado
• Tratamiento: Ácido quenodeoxycólico
Hemocromatosis
• Enefermedad de depósito AR – mut C282Y
• Síntomas Neurológicos:
– PKS, ataxia cerebelosa, demencia, temblor de intención, mioclonias, distonía, sd piramidal
• Síntomas Sistémicos:
– Trastornos hepáticos, artritis, cardiomiopatía, coloración bronceada de la piel, astenia
• RM: N o atrofia cerebral
• Exámenes: Fe sérico alto, saturación de la ransferrina y feritina.
• Tratamiento:
– Flebotomía (no eficiente en PKS)
– PKS puede o no responder a L-dopa,
Trastornos de la cadena respiratoria• Trastorno del metabolismo energético
• Cualquier tipo de herencia: buscar herencia mitocondrial o mutaciones del DNA
nuclear específicas
• Síntomas Neurológicos
– PKS, distonía, mioclonias
• Otros síntomas dependen del sd (oftalmoplejia externa, PNP, endocrinopatía,
retinitis pigmentosa)
• Exámenes: aumento del lactato en LCR
• Bx: fibras rojas rasgadas
• Tratamiento: sintomático
Lipofuscinosis ceroidea neuronal
• Trastorno neurodegenerativo progresivo en niños secundario a acumulación de
lipopigmentos autofluorescentes en las neuronas y glias
• Herencia AR
• Clínica: Epi mioclónica progresiva asociada a trastornos visuales
– 4 formas: Infantil (1,5 ±0,5á), infantil tardío (3,5 ±0,5á), Juvenil (6,5 1,8±á) Adulto
(44 ±05,6)
– Regresión de los hitos del DSM, convulsiones, mioclonias, corea, amaurosis y ataxia
– Adultos: Trastorno de comportamiento y signos extrapiramidales
– Muerte 5 a 10-12 á en las formas infantiles y a los 15-25á en las juveniles. Adulto tiene
curso variable
Lipofuscinosis ceroidea neuronal
• Exámenes
– EEG: enlentecimiento difuso y generalizado, con descargas epilépticas en 81%
– Otros: SSEP gigantes, VEP P100 prolongados, EMG: neuropatía axonal; atrofia difusa en
neuroimágenes
• Bx: Cerebro, piel músculo hígado
– Cerebro: atrofia del manto cortical, deplesión neuronal y presencia de astrocios
reactivos. Tinción PAS y luxol fast-blue revelan inclusiones intracitoplasmáticas intensas,
granulares.
– Microscopio luz fluorescente: sustancia amarilla autofluorescente
– Bx piel y músculo son Ns en microscopá de luz. Estudios ultraestructurales muestran las
inclusiones
Niemann-Pick C disease• Trastorno lisosomal, AR
• Se presenta a cualquier edad: depósito de esfingomielina
• Clínica: mioclonias, distonía, corea, PKS, trastornos
psiquiátricos, parálisis supranuclear de la mirada vertical,
ataxia cerebelosa, demencia
• Otros: hepatoesplenomegalia
Deficiencia primaria de la actividad ácida de la esfingomielinasa (A y B)
Deficiencia del procesamiento celular y del transporte de colesterol LDL
Niemann-Pick C disease• Exámenes: tinción filipina anormal en fibroblastos
– Se reduce la esterificación y se produce una excesiva acumulación de
colesterol
• MRI: N o atrofia cerebelosa
• Tratamiento: Miglustat: inhibidor de la biosíntesis de glicoesfingolípidos
– Reduce el depósito de lípidos, mejora la captación endosómicay normaliza el
tráfico de lípidos en los linfocitos B
– Datos limitados de que su uso puedan prevenir o reducir la progresión de la
enfermedad
Enfermedad de Wilson• Trastorno metabolismo de metales, AR, mutación del gen ATP7b:
transportador Cu-ATPasa – Acumulación Fe en cerebro (GB) e
hígado
– Ceruloplasmina: actividad ferroxidasa para liberar el Fe de su sitio de almacenaje
– Ferritina: fuente de Fe intracelular
• Clínica:
– Adultos jóvenes 7ma década
– Temblor, PKS, distonía, corea, signos psiquiátricos, disartria
Enfermedad de Wilson• Otros: anillos de kayser-Fleischer, DHC
• Exámenes: Cu urinario , Cu sérico y ceruloplasmina
• RM: depósitos de metales en GB
– Atrofia cerebral
– T1 en nu lentiforme y mesencéfalo en estadio inicial
– T2 en globo pálido
– T2 caudado, putamen, tálamo VL , nu dentado y puente
• Tratamiento: D-penicilamina, zinc, trientina
Neurodegeneración asociada a la pantotenato kinasa: Hallervorden-Spatz
• Trastorno metabólico metales, AR, mutación gen PANK2
– Pank2 cataliza la síntesis de coenzima A desde vitamina B5
• Presenta desde la primera década
• Clínica: PKS, distonía, disartria, trastornos psiquiátricos y cognitivos,
signos piramidales, acantocitosis (8-10%) retinitis pigmentosa
• RM: signo de los ojos de tigre
– T2 en el globo pálido con un central
– T2 GRE: á de susceptibilidad magnética
• Manejo: sintomático
Conclusión• Trastornos metabólicos
son poco frecuentes de
forma aislada
• Algunos se pueden
presentar con trastornos
del movimiento:
diagnóstico diferencial
parkinsonismos
• Alto nivel de sospecha
• Importancia: algunas son
tratables y definir
pronóstico