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Epuration du cholestérol par voie biliaire
• La voie principale d’épuration du cholestérol (la synthèse des hormones stéroïdes est négligeable quantitativement); en dehors du foie les cellules ne peuvent pas dégrader le cholestérol->modulation de la captation (récepteur LDL)
• Chez l’adulte NORMAL il existe un équilibre homéostatique précis entre:
synthèse endogène du CHOL (régulée)+ absorption du CHOL alimentaire
= élimination biliaire du CHOL + synthèse et
élimination des acides biliaires (dérivés cataboliques du CHOL)
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Épuration du cholestérol de l’organisme
• Deux grandes voies métaboliques régulent
l’épuration
1. Le Transport Inverse du cholestérol (CHOL) par
voie sanguine entre les tissus et vers le foie
2. L’épuration du CHOL par voie biliaire entre le foie
et vers l’intestin
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Elimination biliaire du CHOL (sans transformation)
1. CHOL capté au pôle vasculaire de l‘hépatocyte (transport inverse HDL-CHOL) est sécrété au pôle biliaire (dans canalicules hépatiques)
2. CHOL (non estérifié) détaché des villosités membranaires en même temps que lécithines biliaires (phosphatidylcholine, PC)
3. « translocation » de PC et CHOL sur le feuillet extracellulaire par un transporteur membranaire de l’épithélium biliaire (ABCA1, transporteur de « classe ABC »)
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Le transport inverse du cholestérol
Il est assuré par les HDL qui:
Facilitent l’efflux du cholestérol cellulaire
Conversion en esters de cholestérol
Assurent le retour du cholestérol vers le foie
Délivrent le cholestérol aux hépatocytes par
l’intermédiaire de récepteurs spécifiques
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«MDR»«MDR»
SR-B1SR-B1
ABCA1ABCA1
AA
CETPCETP
BB
Le transport inverse du cholestérolLe transport inverse du cholestérol
ABCG5-8ABCG5-8
LDLRLDLR
LRPLRP
LCATLCAT
VLDL / LDLVLDL / LDL
HDLHDL
Tissus Périphériques etTissus Périphériques etMacrophagesMacrophages
FoieFoie
IntestinIntestin
CECE TGTG
CECEABCA1ABCA1 CC
CC
CC
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L’Efflux Cellulaire du CholestérolL’Efflux Cellulaire du Cholestérol
CholestérolCholestérolCholestérolCholestérol
ABCA1ABCA1A1A1
HDLHDL
ATPATP
ATPATP
Le transporteur ABCA1 hydrolyse l’ATP pour faire basculerle cholestérol vers l’extérieur de la cellule
2261aaTranscription activée parLXR (oxystérols) et RXR (ac rétinoïque)
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Le transport inverse du cholestérolLes HDL se chargent en esters de cholestérol
grâce à la LCAT: Lécithine-Cholestérol Acyl Transférase
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foie
tissus
LDL / VLDL
LCAT
CETP
AI
AI
AI
AI
SRB-1SRB-1
HDL
LDL-RLDL-R LRPLRP
ABC-A1ABC-A1 EB
Le transport inverse du cholestérol
Les HDL effectuent une navetteentre les tissus et le foie
Chylomicrons
LPL
Récepteur B/E à internalisation
Récepteur « pompe »à CHOL Esterifié
TG
CE
CHOL nonestérifié
CHOLesterifié
C + PC>CE + LPC
LDL
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Pôle biliaire ap(canalicule)
Pôle vasculaire bl(sinusoïde)
Dégradation en AB
cholestérol
phospholipides
ABCA1ABCG5-G8
BSEP +MRP2
MDR3
SR-B1HDL
LDLR
LDL
BSEP; « bile acid-salt (Na+) export pump (cotransporteur) = ABCB11MRP2; « Multidrug resistance associated P2 » exportation biliaire des anions (AB, bilir. conjuguée, sulfates..) = ABCC2
MDR3; translocation de la PC (phospholipide biliaire) sur le feuillet externe de la membrane = ABCB4
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Transporteurs ABCG5-G8 (sterolin-1&2) d’épuration biliaire et intestinale des PHYTOSTEROLS et du CHOLESTEROL
Biliary cholesterol secretion by the twinned sterol half-transporters ABCG5 and ABCG8 J. Clin. Invest. 110:605–609 (2002).
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• Comment faire sortir autant de cholestérol dans 500-700 ml de bile/jour?
Surtout après une concentration (10 fois)-acidification dans la vésicule entre les repas!
Sécrétion augmentée par régime riche en cholestérol, oestrogènes
1 solution > la co-solubilisation
Triangle de Small; CHOL empêché de précipiter (cristallisation) par acides biliaires et lécithine
Sursaturation en CHOL de la bileet formation de lithiases
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Saturation de la bile en cholestérol
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Comment éviter les lithiases biliaires?
(en Fr. 30-40% femmes>60 ans)
• Catabolisme (partiel) en acides biliaires (AB) du CHOL permet d’adapter l’épuration de grandes quantités de CHOL dans la bile sans précipitation. Rôle détergent
• Les phospholipides (PC) associés aux AB et CHOL forment des micelles, ou des vésicules
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Formation des cristaux de cholestérol
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• Biosynthèse hépatique des AB primaires CDCA et CA
1. Hydroxylation en alpha du polycycle2. Régulation de la 7 hydroxylase
3. Raccourcissement de la chaîne latérale mitochondries et péroxysomes C8>C4
4. Conjuguaison; glyco- et tauro-conjugués
Catabolisme du CHOL en acides biliaires
AB CHOL+
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Catabolisme du CHOL en acides biliaires; 1-
hydroxylation en position
cholesterol
HO
HO OH
7 alpha OH cholesterol
HO OH
OH
3 7
12
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Catabolisme du CHOL en acides biliaires; 2-
raccourcissement de la chaîne latérale
12
73HO OH
OH
C
HO OH
OHO
OH
3 7
12
Acide cholique 3, 7, 12
peroxysomes Déficits péroxysomaux
mitochondries Déficit 27OHase CTX
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Catabolisme du CHOL en acides biliaires; 3-conjuguaison
Acide cholique 3, 7, 12
12
73
C
HO OH
OHO
OH
Acide chenodeoxycholique 3, 7
73
C
HO OH
O
OH
C
HO OH
OHO
NH
CO OH
3 7
12
C
HO OH
O
NH
S OOO
3 7
Glycoconjugué -Tauro conjugué
AB. primaires
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Structure chimique des AB; faces hydrophile et hydrophobe
Face hydrophile
Face hydrophobe LIPIDES
EAU
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Conversion des AB primaires (CA et CDCA) en AB secondaires (DCA et LA)
• Cycle entéro-hépatique; recyclage des AB (pool =
4g; recyclé 6-10 fois/j = 20-40g)
foie
Intestin; duodénum
Intestin; iléon
cholédoque
Réabsorption ILBAT
7 deshydroxylase bactérienne
AB 1aires; CA, CDCA
AB 2 aires; DCA, LA
3 à 5% = 0.5g/j perte fécale
95%
Shunt cholehépatique
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Rôle hormonal des acides biliaires (actif sur la transcription des protéines)
CHOL 7 OH CHOL7 Hydroxylase
AB-récepteur FXR
ILBAT AB-ILBAT Cycle entéro-hépathique
CHOL
+
+