Epilepsi : Anatomi, Fisiologi, Patofisiologi, dan Gangguan

David King-Stephens

PATOFISIOLOGI

Pada gejala epilepsi, perubahan struktur anatomi dan fungsional dapat menyebabkan gangguan kronis pada lingkungan kecil ion, air, energi dan atau metabolisme pH yang dapat dihasilkan dari perubahan sel glial yang menyertai kerusakan neuron. (1) Perubahan disekitar lesi mungkin meningkatkan ledakan arus yang menetap secara bersamaan didalam kelompok neuron yang kemudian dapat menstimulasi reorganisasi hubungan neuron yang meningkatkan sinkronisasi.

Telah disebutkan bahwa perubahan ekspresi gen setelah kejadian pemicu seperti trauma, stroke atau kejang demam, menyertai perubahan selular seperti kehilangan neuron selektif dan gliosis yang juga dapat menyebabkan timbulnya epileptogenesis. Dalam sebuah penelitian dengan analisis gen mikro-array pada model tikus yang mengalami status epileptikus (SE) distimulasi oleh stimulasi listrik hipokampus, peningkatan ekspresi gen yang berhubungan dengan kematian sel, inflamasi, gliosis ( vimentin, protein S-100, GFAP, protein heat shock, dan interleukin) ditemukan selama 1 hari setelah stimulasi status epileptikus. Pada fase kronik ( 90 hari paska status epileptikus ), aktivitas gen yang mengatur neuron seperti growth factor otak dan neuropeptida Y, juga upregulated dengan reduksi subunit reseptor alpha 5 GABA. Hasil ini menyatakan bahwa jalur dan proses yang berhubungan dengan inflamasi, respon imun dan stres oksidatif memainkan peran penting pada proses awal epileptogenesis. (2)

Disebutkan bahwa zona epileptogenik, merupakan area yang cukup untuk menstimulasi aktivitas kejang, yang paling sering terletak pada temporomedial pasien yang mengalami tindakan pembedahan dan jaringannya yang tersedia untuk melakukan penelitian molekular dan fisiologis, ulasan ini akan fokus pada epilepsi lobus temporomedial (ELTM). ELTM merupakan gejala yang tahan akan obat-obatan yang ditandai oleh adanya kejang parsial dengan atau tanpa kejang generalisasi sekunder. Bahkan pada stereotipe sindrom epilepsi lebih dari satu jenis kejang yang dapat terjadi karena lebih dari satu mekanisme patofisiologi dan struktur anatomi.(3) (4) Beberapa serangan kejang ditandai dengan aktivitas cepat rendah-voltase, konsisten dengan mekanisme disinhibisi. Yang paling sering, serangan hipersinkron, menunjukkan peranan penting untung peningkatan inhibisi. (5)Kedua hal ini dapat terjadi selama kejang, meningkat satu sama lain, dan terjadi pada sisi kejang atau pada area pencetus.

Sklerosis temporal mesial (STM), merupakan substrat patologis yang paling sering pada epilepsi lobus temporomedial, ditandai dengan adanya atrofi, kerusakan neuronal, dan proliferasi astroglial pada hipokampus. Mekanisme molekular yang mendasari ELTM termasuk eksitasi sinap yang berlebihan yang dimediasi oleh glutamat yang berinteraksi dengan reseptor glutamat ionotropic dan metabotorpic. Pada pasien ELTM dengan reseksi hipokampus, perubahan pada

jumlah dan distribusi AMPA, kainate, dan subunit reseptor NMDA telah dilaporkan. (6)(7) Penelitian terakhir melaporkan perubahan pada ekspresi mGluR5, sebuah reseptor yang berikatan dengan protein G yang terlibat dalam regulasi transmisi glutamatergic. Reaksi imun mGluR5 merupakan upregulasi piramid dan sel seperti glia secara signifikan pada pasien dengan ELTM. Tidak diketahui apakah perubahan ini merupakan penyebab yang mendasari atau akibat dari aktivitas kejang tetapi mungkin berkontribusi terhadap hipereksitabilitas hipokampus. (8)

Struktur anatomi dan fungsional lobus temporomedial menyediakan pengetahuan menjadi predisposisi mereka dalam mengembangkan aktivitas epilepsiform. Input utama ke hipokampus (Hc) yang berasal dari korteks entorhinal melalui jaur perforant dan secara umum berakhir pada sel granul girus dentata. Sel ini kemudian akan dibangun melalui serat mossy secara predominan ke neuron piramidal di regio CA3. Pada gilirannya, neuron CA3 memproyeksikan kolateral schaeffer ke regio CA1. Sel piramidal hipokampus mengirim dari akson mereka ke area subiculum yang berdekatan dengan neokorteks temporal, septum dan mammilariy bodies melalui fornix. Kolateral akson kembali dan terhubung pada dendrit sel piramidal lainnya dan menyebabkan eksitasi berulang. Selang-seling antar neuron utama merupakan inhibisi interneuron, termasuk sel basket yang menerima input eksitatori dari akson aferen yang memasuki hipokampus dan dari akson eferen yang keluar dari Hc. Proses aksonal interneuron terdistribusi secara luas. Interneuron ini dapat menghambat neuron utama dengan inhibisi umpan balik dan umpan kirim yang dimediasi melalui aksi GABA.

Terdapat perbedaan pola eksitabilitas antara regio berbeda dalam hipokampus. Ledakan spontan terjadi pada sel piramidal CA3, rupanya karena arus kalsium dendrit yang memungkinkan depolarisasi akson hillock. Hasil ini pada pengulangan potensial aksi hingga ledakan berhenti oleh arus potassium bergantung kalsium dan input sinaps dari interneuron inhibisi. Pada keadaan normal, ledakan pada regio CA3 asinkron. Secara teoritis, pada regio CA3 hipokampus epilepsi ledakan neuron menjadi sinkron dan bertindak sebagai pacemakar terhdapa sel piramidal CA1. Sel CA1 mungkin tidak mampu menghasilkan ledakan spontan, tetapi dapat menghasilkan ledakan sebagai respon terhadap input aferen dari CA3. (9) (10) Pada CA3, sel piramidal dapat memcentus ledakan intrinsik, setelah stimulus singkat sebagai hasil dari aktivasi input terakhir dengan voltase rendah. Kecenderungan neuron piramidal CA3 dalam mencetus 4 atau 5 ledakan potensial aksi dapat meningkatkan kemungkinan perolehan neuron postsinap menjadi arus kira-kira 10 kali lipat. Diperkirakan bahwa kurang dari 10% cetusan neuron secara abnormal pada ledakan sinkron ELT. (11) Penelitian in vitro menunjukkan bahwa rentetan stimulus menyisakan sebuah fraksi detik dapat dihasilkan pada periode ritmik yang bersamaan dengan cetusan neuronal, frekuensi gama dan beta, di beberapa detik terakhir. Eksitatori dari aktivasi glutamat, sebuah pengaruh paradox dari depolarisasi oleh GABA. (12) Dan kumpulan kalium ekstrasel. (13)

Sel intrinsik, interaksi sinaps dan listrik via gap junction ( jalan yang memungkinkan aliran sinyal listrik dan molekul kecil antara sel yang mempromosikan sinkronisasi neuronal ) semua dapat berkontribusi untuk aktivitas karakterisk kumpulan kejang yang menyimpang. (14)

Arus epileptiform interiktal dan iktal tidak menggambarkan peningkatan eksitasi dan atau pengurangan inhibisi. (15) Eksitasi mungkin meningkat, tetapi inhibisi sering meningkat juga. Peningkatan tonus inhibitorik dapat didemonstrasikan pada zona epileptogenik dengan variasi metode, termasuk stimulasi pasangan getaran.

Peningkatan dan penurunan setelah cetusan treshold telah dilaporkan dengan stimulasi listrik epileptogenik manusia pada struktur lobus temporal. (16) (17) Penekanan pair-pulse ( ketidakhadiran peningkatan respon pada girus dentata setelah dua pulse yang digunakan untuk korteks entorhinal), pengukuran peningkatan tonus inhibitorik, dilaporkan pada hipokampus epileptogenik manusia. (18) Pada pasien dengan ELTM, fasilitasi paired-pulse dapat terlihat dengan stimulasi jalur yang berhubungan, seperti koleteral schaffer pada hipokampus epileptik, tetapi penekanan paired-pulse lebih sering terjadi dengan stimulasi jalur perforant, menggambarkan bahwa peningkatan inhibisi interiktal secara selektif melibatkan sirkuit lokal tertentu. (19)

Mekanisme eksitatori dan hubungan inhibitoik bertanggung jawab terhadap sinkronisasi sejumlah besar neuron dan keduanya berkontribusi terhadap interaksi abnormal kelompok neuron yang mendasari kejadian epileptiform. Inhibisi simultan sejumlah besar neuron memainkan peran jelas pada sinkronisasi, karena semua neuron kemudian menjadi tersedia pada waktu yang sama untuk merespon terhadap input eksitatorik sekunder. Jika input sekunder terjadi pada interval yang tepat, hanya sebagai neuron inhibitor semua kembali ke potensial istirahat, secara sinkron. Resultan Inhibisi post eksitasi kemudian meningkatakna ketersediaan neuron lebih jauh. Karena mekanisme inhibisi ini, input eksitasi pada frekuensi yang tepat dapat merekrut sejumlah besar neuron menjadi aliran yang sinkron.

Sebuah teori epileptogenesis pada hipotesis yang mengurangi inhibisi pada jaringan neuron menyebabkan hipereksitabilitas. Penelitian histokimia menggambarkan pengurangan jumlah subunit reseptor GABA dan kehilangan interneuron GABAergik. Kehilangan interneuron GABAergic juga dilaporkan pada ELTM. Selain itu, disfungsi GABAergik telah dilaporkan pada ELTM. (20) Respon GABAergik pada sel granul dentata yang muncul normal dengan protokol stimulasi pulse tunggal tetapi berkurang dengan stimulasi berulang. Respon ini merecover secara signifikan ketika dibandingkan terhadap jaringan non sklerotik. Hipotesis sel dorman mengemukakan bahwa kehilangan sel mossy mempertahankan sel basket GABAergik yang kemudian mengdisinhibisi sel granul. (21)

Secara berlawanan, kejadian yang dimediasi reseptor GABAa dapat sinkron dengan jaringan neuron dan berkontribusi terhadap penyebaran aktivitas sinkron di subiculum. (22) Mengingat posisi strategis subiculum dalam regio hipokampus-parahipokampus, hipereksitabilitas dari struktur ini memungkinkan untuk propagasi kejadian epileptiform terhadap struktur lain dalam sistem limbik dan ekstralimbik. Hipotesis ini menyatakan bahwa kelompok subicular “sel pacemaker”, kumpulan hasil klorida intraselular dalam aksi depolarisasi pada aktivasi reseptor GABAa. Seperti mekanisme depolarisasi yang mungkin disebabkan oleh

keterlambatan ekspresi atau downregulasi transporter KCC2 yang berakibat deafferent dari CA1, yang terlihat pada MTS. (23)

Depolarisasi GABA dihasilkan dari aktivasi panjang reseptor GABA yang menyebabkan terkumpulnya klorida intrasel, sehingga bikarbonat menjadi pembawa arus utama melalui reseptor GABAa. Pelepasan GABA berkontribusi terhadap penumpukan kalium yang berikutnya karena gradien kalium digunakan untuk membawa trasporter terhadap GABA dan klorida. Arus sinkron yang berulang sama seperti aktivitas promosi epilepsi dengan sinaps eksitatori potential(24) dan dengan membuat sinaps inhibitorik. (12) Karena itu, depolarisasi yang dimediasi oleh reseptor GABA berkontribusi terhadap sinkronisasi jaringan limbik dan mungkin pro daripada peran sebuah antiepilepsi. (25)

Masa peralihan dari interiktal ke iktal

Pada hipokampus dan korteks entorhinal tikus dengan epilepsi, aktivitas dengan frekuensi 250-500 Hz, disebut reaksi yang muncul untuk menggambarkan kejadian lapangan yang terdiri dari hipersinkron potensial aksi dan n abnormalitas epileptiform yang analog EEG, terdiri dari ledakan kumpulan arus. (26) Mikroelektroda in vivo direkam pada pasien dengan ELTM mendemonstrasikan osilasi/gerakan cepat pada 250-500 Hz, yang disebut reaksi cepat mungkin mewakili arus populasi. (27) (28) Reaksi cepat dapat ditingkatkan dengan stimulasi listrik pada area dimana mereka terjadi secara spontan dan dapat disinkronisasi antara girus dentata dan korteks entorhinal. Mereka hanya dilaporkan pada area kejang spontan yang dihasilkan dan dianggap menggambarkan proses patologis yang bertanggung jawab untuk epileptogenesis, mengingat kejadian iktal spontan pada model tikus kainite yang mengalami epilepsi secara khas melibatkan reaksi cepat. (29) Reaksi cepat mungkin mewakili jauh lebih kuat jalan untuk mengidentiikasi regio dimana adanya kelompok kecil neuron epileptogenik. (30)

DAFTAR PUSTAKAx

1. de Lanerolle, N.C. and Lee, T-S. (2005) New facets of the neuropathology and molecular profile of human temporal lobe epilepsy.Epilepsy Behav. 7: 190–203.

2. Stefan, H., Lopes de Silva, F.H., Loscher, W., Schmidt, D., Perucca, E.,Brodie, M.J. et al.

(2006) Epileptogenesis and rational therapeutic strategies. Acta Neurol. Scand. 113: 139–55.

3. Spencer, S.S., Guimares, P., Katz, A. et al. (1992) Morphological patterns of seizures recorded intracranially. Epilepsia 33: 537–45.

4. Schiller, Y., Cascino, G., Busacker, N. et al. (1998) Characterization and comparison of local onset seizure and remote propagated electrographic seizures recorded with intracranial electrodes. Epilepsia 39: 380–8.

5. King, D. and Spencer, S.S. (1995) Invasive electroencephalography in mesial temporal lobe epilepsy. J. Clin. Neurophysiol. 12: 42–5.

6. Mathern, G.W., Pretorius, J.K., Kornblum, H.I., Mendoza, D.,Lozada, A., Leite, J.P. et al. (1998) Altered hippocampal kainite-receptor mRNA levels in temporal lobe epilepsy patients.Neurobiol. Dis. 5: 151–76.

7. Mathern, G.W., Pretorius, J.K., Mendoza, D., Leite, J.P., Chimelli, L.,Born, D.E. et al. (1999) Hippocampal NMDA receptor subunit mRNA levels in temporal lobe epilepsy patients. Ann. Neurol.46: 343–58.

8. Notenboom, R.G.E., Hampson, D.R., Janse, G.H., van Rijen, P.C.,van Veelen, C.W.M., van Nieuwenhuizen, O. et al. (2006) Up regulation of hippocampal metabotorpic glutamate receptor 5 in temporal lobe epilepsy patients. Brain 129: 96–107.

9. Schwartzkroin, P.A. (1983a) Local circuit considerations and intrinsic neuronal properties involved in hyperexcitability and cell synchronization. In: H.H. Jasper and N.M. Van Gelder (eds), Basic Mechanisms of Neuronal Hyperexcitability. New York: Alan R.

10. Schwartzkroin, P.A. (1983b) Mechanism of cell synchronization in epileptiform activity. Trends Neurosci. 6: 157–60.

11. Colder, B.W., Wilson, C.L., Frysinger, R.C. et al. (1996) Neuronal synchrony in relation to burst discharge in epileptic human temporal lobes. J. Neurophysiol. 75: 2496–508.

12. Bracci, E., Vreugdenhil, M., Hack, S.P. et al. (2001) Dynamic modulation of excitation and inhibition during stimulation at gamma and beta frequencies in the CA1 hippocampal region. J. Neurophysiol.85: 2412–22.

13. Kaila, K., Lamsa, K., Smirnov, S. et al. (1997) Long-lasting GABA-mediated depolarization evoked by high-frequency stimulation in pyramidal neurons of rat hippocampal slice is attributable to a network-driven, bicarbonate-dependent K transient. J. Neuros.

14. Traub, R.D., Contreras, D. and Whittington, M.A. (2005) Combined experimental/simulation studies of cellular and network mechamechanisms of epileptogenesis in vitro and in vivo. J.

Clin. Neurophysiol.22 (5): 330–42.

15. Nusser, Z., Hajos, N., Somogyi, P. et al. (1998) Increased number of synaptic GABAa receptors underlies potentiation at hippocampal inhibitory synapse. Nature 395: 172–7.

16. Cherlow, D.G., Dymond, A.M., Crandall, P.H., Walter, R.D. and Serafetinides, E.A. (1977) Evoked response and afterdischarge threshold to electrical stimulation in temporal lobe epileptics.Arch. Neurol. 34: 527–31.

17. Bernier, G.P., Saint-Hilaire, J.M., Giard, N., Bouvier, G. and Mercier, M.(1987) Intracranial electrical stimulation. In: J. Engel, Jr. (ed.), Surgical Treatment of the Epilepsies. New York: Raven Press, pp. 323–34.

18. Wilson, C.L., Isokawa-Akerson, M., Babb, T.L., Engel, J. Jr., Cahan, L.D. and Cranall, P.H. (1987) A comparative view of local and interhemispheric limbic pathway in humans: an evoked potential analysis. In: J. Engel, Jr., G.A. Ojemann, H.O. Luders,.

19. Wilson, C.L., Khan, S.U., Engel, J., Jr. et al. (1998) Paired pulse suppression and facilitation in human epileptogenic hippocampal formation. Epilepsy Res. 31: 211–30.

20. Isokawa, M. (1996) Decrement of GABA(A) receptor-mediated inhibitory post-synaptic currents in dentate granule cells in epileptic hippocampus. J. Neurophysiol. 75: 1901–8.

21. Sloviter, R.S. (1991) Permanently altered hippocampal structure,excitability and inhibition after experimental status epilepticus in the rat: the dormant basket cell hypothesis and its possible relevance to temporal lobe epilepsy. Hippocampus 1: 41–66.

22. Cohen, A.S., Lin, D.D., Quirk, G.L. and Coulter, D.A. (2003) Dentate granule cell GABA(A) receptors in epileptic hippocampus: enhanced synaptic efficacy and altered pharmacology. Eur. J.Neurosci. 17: 1607–16.

23. Rivera, C., Voipio, J., Thomas-Crusells, J., Li, H., Emir, Z. et al. (2004) Mechanisms of activity-dependant downregulation of the neuron-specific K-Cl cotransporter KCC2. J. Neurosci. 24: 4683–91.

24. Bliss, T.V.P. and Collingridge, G.L. (1993) A synaptic model of memory: long-term potentiation in the hippocampus. Nature 61:501–11.

25. Kohling, R., Vreugdenhil, M., Bracci, E. and Jefferys, J.G. (2001)Ictal epileptiform activity is facilitated by hippocampal GABAa receptor-mediated oscillations. J. Neurosci. 20: 6820–9.

26. Buzsaki, G., Horvath, Z., Urioste, R., Hetke, J. and Wise, K. (1992) High frequency network oscillation in the hippocampus. Science 256: 1025–7.

27. Bragin, A., Engel, J. Jr., Wilson, C.L., Fried, I. and Buzsaki, G. (1999a) High-frequency oscillations in human brain. Hippocampus 9: 137–42.

28. Bragin, A., Engel, J. Jr., Wilson, C.L. et al. (1999b) Hippocampal and entorhinal cortex high frequency oscillations (100–500 Hz) in kaikainic acid rats with chronic seizures and human epileptic brain.Epilepsia 40: 127–37.

29. Bragin, A., Engel, J. Jr., Wilson, C.L. et al. (1999c) Electrophysiologic analysis of a chronic seizure model after unilateral hippocampal KA injection. Epilepsia 40: 1210–21.

30. Bragin, A., Wilson, C.L. and Engel, J. Jr. (2002) Chronic epileptogenesis requires development of a network of pathologically interconnected neuron clusters: a hypothesis. Epilepsy Res. 41: S144–S152.

x