epigenetica med
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Profa. Dra. Cristina Valletta de Carvalho
EPIGENEPIGENÉÉTICATICA
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Em 1942, Conrad Waddington cunhou otermo "epigenética" para descrever a idéia
de que a experiência de um organismopode fazer com que seus genes secomportem (ou "se expressem") de forma
diferente
Campo da epigenética procura determinar como afunção do genoma é afetada por mecanismos queregulam a forma como os genes são processados
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EPIGENEPIGENÉÉTICATICA
Modificações epigenéticas constituem um mecanismoespecial de regulação da expressão gênica que sesobrepõe àquela associada à sequência do DNA.
Metilação do DNA
Modificações das histonas
Imprinting Genômico
São consideradas
reversíveis, por nãoalterarem asequência do DNA
Herdáveis, por
serem transmitidas
ciclos de divisão celular
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EPIGENEPIGENÉÉTICATICA
Metilação do DNA é a modificação epigenética melhor
caracterizada até o momento
Grande importância no silenciamento e regulaçãogênica, em particular no imprinting genômico, na
inativação do cromossomo X e no silenciamento de
transposons
Regiões ricas em CG ou CpG com aproximadamente 1
Kb são chamadas de Ilhas de CpG 60% das ilhas de CpG estão em regiões promotoras
A metilação de regiões promotoras pode ser
correlacionada à inativação gênica
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Aplicações clínicas
Marcadores de DNA metilado no câncer
Hipermetilação pode ser detectada mesmo em meio aum grande número de células normais
Detecção de alterações em estágios precoces
(marcadores de risco?) Acompanhamento de tratamento
Método não invasivo
Vantagens
MARCADORES MOLECULARES DE
METILAÇÃO DO DNA
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EPIGENEPIGENÉÉTICATICA
Nas histonas, as modificações que ocorrem após atradução representam outro grupo de modificaçõesepigenéticas
Maior nível de complexidade e diversidade (envolvemacetilação, metilação e fosforilação de aminoácidosespecíficos, entre outras modificações).
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EPIGENEPIGENÉÉTICATICA
Alterações da Histonas – chamado de código das histonas
Combinação de alteraçõesnas caudas N-Terminais
que podem levar
Repressão ou Ativação
TRANSCRIÇÃO
Posicionamentodos
nucleossomos
Expressão Gênica
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Genes “on” Cromatina ativa DNA desmetilado e Histonas acetiladas
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EPIGENEPIGENÉÉTICATICA
Genes “off” Cromatina silenciada ou inativa DNA metilado e Histonas desacetiladas
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EPIGENEPIGENÉÉTICATICA
Mecanismos
epigenéticos
1 GENOMA VÁRIOS EPIGENOMAS
reversíveis emodificados peloambiente
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Mecanismo regulado epigeneticamente, segundo oqual os genes se expressam de acordo com sua origem
parental (paterna ou materna).
Os mecanismos controladores do imprinting ainda não
são completamente conhecidos, entretanto, a metilaçãodiferencial do DNA é um importante fator e provavelmenteo principal controlador.
Experimentos em modelos animais revelaram umavulnerabilidade dos genes regulados por imprinting aos
procedimentos utilizados na reprodução assistida
Imprinting Genômico
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Estudos epidemiológicos corroboram com esta hipótese aorelatarem aumento na incidência da síndrome de Beckwith-Wiedemann (SBW)
Doença congênita caracterizada por alterações doimprinting genômico, em crianças concebidas por Terapiade Reprodução Asistida
Imprinting Genômico
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Transtorno autossômico dominante causado por deleção do braço longo
proximal do cromossomo 15 paterno (15q11-q13) ou por herança deambos os pares de cromossomos15 materno ( dissomia uniparental) queé impressa e silenciosamente herdada.
Nesta situação, o gene que deveria ser expresso pelo pai, pois o alelomaterno está inativo pelo imprinting , não existe. Portanto, a informaçãogênica provém somente da mãe, ou seja, não há produção de proteína.
Entre as manifestações clínicas estão:
retardo mental,hipotonia muscular,
hiperfagia,
obesidade,baixa estatura
hipogonadismo,
estrabismo eHipersonolência
Síndrome de Prader-Willi
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Síndrome de Angelman
A informação gênica provémsomente do pai, ou seja, não háprodução de proteína. É importantesalientar que o que ocorre nestas
síndromes é de responsabilidade dedois genes diferentes, que estão namesma região do cromossomo 15,sendo que um deve ser expressopelo pai e outro pela mãe.
Se caracteriza por fácies típica de “boneco feliz”, baixaestatura, retardo mental severo e convulsões. Na maioria dasvezes, há também uma deleção em 15q11-q13 do cromossomomaterno. Nesta situação, o gene que deveria ser expresso pela
mãe, pois o alelo paterno está inativo pelo imprinting , não existe
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CÂNCER