Entwicklung von neuen Krebsmedikamenten

& Roche Onkologie Pipeline

Dr. Kathrin StirnemannMedical Science Liaison

Breast Cancer / Gynecologic Oncology

Roche Pharma (Schweiz) AG

Pipeline_Entwicklung Krebsmedikamente_2015_V1 26.3.2015

Disclaimer

Dieses Dokument enthält Informationen, die nicht mit der zugelassenen Anwendung des Produkts

übereinstimmen.

Diese Informationen können sich auf eine nicht zugelassene Indikation, Dosierung, Verabreichung,

Patientenpopulation, Kombination oder andere möglicherweise nicht zugelassene Anwendungen beziehen. Es

können keine Rückschlüsse auf die Sicherheit und Wirksamkeit für diese nicht zugelassenen Anwendungen

gezogen werden.

Inhalt

Teil 1

Entwicklung eines Krebsmedikaments allgemein

Teil 2

Roche Oncology Pipeline – Fokus Immuntherapy

Die Entwicklung eines Krebsmedikamentes

Die Entwicklung eines Krebsmedikamentes ist ein langwieriger, schwieriger und kostspieliger Prozess, der bis zu 12 Jahre dauern kann.

Von der Idee bis zum täglichen klinischen Gebrauch müssen viele verschiedene Phasen durchlaufen werden, die man grob wie folgt einteilen kann:

0) Idee (Wissen über ein Zielmolekül, Signalweg etc)

1) Forschung im Labor

(Screening, Zellkultur und Tierversuche)

2) Klinische Studien am Menschen

3 ) Zulassungsverfahren

http://www.interpharma.ch/forschung/1805-forschung-bei-entwicklung-von-medikamenten

Die verschiedenen Stufen bei der Entwicklung eines Medikaments

Idee

Screening

In vitro Tests

In vivo Tests

Phase I

Phase II

Phase III

Zulassung

Kassenpflicht

Y Y

Y

10.000 Moleküle Idee

Suche nach neuen Wirkstoffen

Forschung im Labor (präklinik)

Klinische Studien – Phase I

20-100 Moleküle

5-10 Präparate

2 Medikamente Klinische Studien – Phase III

Klinische Studien – Phase II3 Medikamente

Wie gross ist die Chance, dass ein Molekül es bis zu einer zugelassenen

Krebstherapie schafft ?

Screening

1 Medikament auf dem Markt Zulassung, Markteinführung

http://www.interpharma.ch/forschung/1805-forschung-bei-entwicklung-von-medikamenten

Bsp. Herceptin

12 Jahre von der Idee bis zur Zulassung

• 1987 fand man heraus, dass eine HER2 Überexpression beim Mammakarzinom mit

einer ungünstigen Prognose verbunden ist.

• 1992 wurde der erste Maus anti-HER2 Antikörper hergestellt.

• 1999 wurde der humanisierte Antikörper Herceptin für die Therapie des HER2-

positiven Mammakarzinoms in der Schweiz zugelassen.

Idee

Präklinik

Screening

Klin. Studien

Zulassung

http://de.wikipedia.org/wiki/Trastuzumab

1) Forschung im Labor (präklinik)

• Anhand der Laboruntersuchungen erfährt man, ob ein Medikament sicher wäre, und ob es wirken könnte. Es wird

zum Beispiel untersucht, ob

– Das Medikament spezifisch an das Zielmolekül bindet

– Tumorzellen spezifisch abtöten kann

– In vivo (Mausmodelle) wirkt und verträglich ist

• Diese Phase dauert ca. 3 Jahre

• Von ca 20 Substanzen, welche ursprünglich als Kandidaten in Frage kamen, bleiben nach der Untersuchung

im Labor ungefähr 5-10 Medikamente übrig, um in klinischen Studien getestet zu werden

2) Klinische Studien am Menschen

Phase I Phase II Phase III

Ziel Pharmakokinetik, Pharmakodynamik,

Verträglichkeit und Sicherheit des

Medikaments

Überprüfung des Therapiekonzepts (Proof of

Concept, Phase IIa),

Findung der geeigneten Therapiedosis

(Dose Finding, Phase IIb)

Signifikanter Wirkungsnachweis (Pivotal

Study) und Marktzulassung der Therapie

Anzahl

Patienten

Dauer Wochen bis Monate Monate bis Jahre Mehrere Jahre

Phase IV Studien erfolgen mit bereits zugelassenen Medikamenten in der zugelassenen Indikation. Zulassungsbehörden verlangen oftmalsderartige Studien, z. B. zur Feststellung sehr seltener Nebenwirkungen, die erst in großen Patientenkollektiven erkennbar sind.

Diese Studien schliessen 1000 bis Millionen Patienten ein und dauern Jahre.

ca. 20-80 ca. 50-200 ca. 200 – 10‘000

http://de.wikipedia.org/wiki/Klinische_Studie

3) Zulassung – Swissmedic und BAG

• Für was sind Swissmedic und BAG zuständig ?

• Wie beurteilen diese 2 Behörden, ob ein Medikament zugelassen werden soll oder nicht ?

Swissmedic

Sicherheit

Verträglichkeit

Wirksamkeit

BAG

Wirtschaftlichkeit:

Wirksamkeit & Preis im Vergleich

Zulassung der Therapie in der Schweiz Erteilung der Kassenpflicht

Festlegung des Preises

www.swissmedic.ch

www.bag.admin.ch

Kosten

Bis zur Marktreife kostet die Entwicklung eines Medikaments bis zu 1.3 Milliarde CHF

www.interpharma.com

Mol

ekül

e

10‘000 Moleküle 5 Moleküle 1 Molekül

5 Jahre 12 Jahre

200 Mio CHF 1.3 Mia CHF

Idee > Screening > Präklin.Forschung > Klin.Studien > Zulassung

Zusammenfassung

Entwicklung eines Krebsmedikamentes

Take Home Message

Medikamentenentwicklung

• Die Entwicklung eines Krebsmedikaments ist ein langwieriger, aufwändiger und kostspieliger Prozess

• Von anfänglich 10’000 möglichen «Kandidaten» kommt meist nur 1 Molekül schlussendlich auf den Markt

• Die Entwicklung dauert durchschnittlich 12 Jahre und kostet ca 1.3 Mia CHF

Inhalt

Teil 1

Entwicklung eines Krebsmedikaments allgemein

Teil 2

Roche Oncology Pipeline – Fokus Immunotherapy

Anzahl von Krebsmedikamenten in klinischer Entwicklung weltweit in den Jahren

2006 bis 2012

http://de.statista.com/statistik/daten/studie/191410/umfrage/anzahl-von-krebsmedikamenten-in-klinischer-entwicklung-weltweit/

16October 17, 2014NP/ONCO/1410/0032

© Roche 2014.

Glioblastoma multiformePI3K inhibitor (GDC-0084, RG7666)Phase I

Oncology pipeline summary by tumor type (1 of 2)

*Roche Diagnostics test in development. †Roche Diagnostics test in development. aDeveloped in collaboration with Array BioPharma.bDeveloped in collaboration with Chugai.cDeveloped in collaboration with Seattle Genetics.dCodeveloped by AbbVie and Genentech, a member of the Roche Group.

Hematologic cancersSelective BCL-2 inhibitor (GDC-0199/ABT-199, RG7601)d

Phase I/II/IIIPinatuzumab vedotin (DCDT2980S, RG7593)c

Phase IIPolatuzumab vedotin (DCDS4501A, RG7596)c

Phase I/IILSD1 inhibitor (RG6016)Phase IMDM2 antagonist (RG7388)Phase IChK1 inhibitor (GDC-0575, RG7741)Phase IMDM2 (4) prodrug (RG7775)Phase IBTK inhibitor (RG7845)Phase IGenitourinary cancers

Ipatasertib (GDC-0068, RG7440)a

Phase IIAnti-PDL1 MAb (MPDL3280A, RG7446)Phase IIAnti-STEAP1 ADC (DSTP3086S, RG7450)c

Phase I

Gynecologic cancersLifastuzumab vedotin (RG7599)c

Phase I/IISofituzumab vedotin (RG7458)c

Phase IAntibody-drug conjugate (RG7882)Phase I

Other hematologic disordersFIXa/FX bispecific MAb (RG6013)Phase I

Gastrointestinal cancersAnti-Ang2/VEGF MAb (RG7221)Phase IIIpatasertib (GDC-0068, RG7440)a

Phase IIAnti-HER3/EGFR MAb (MEHD7945A, RG7597)†

Phase IIAnti–glypican-3 MAb (GC33, RG7686)b

Phase I/IISofituzumab vedotin (RG7458)c

Phase IAntibody-drug conjugate (RG7882)Phase I

Breast cancerPictilisib (GDC-0941, RG7321)*Phase IITaselisib (GDC-0032, RG7604)†

Phase I/IIAnti-HER3 MAb (RG7116)Phase ISERD (RG6046)Phase I

www.roche-oncology.com

17October 17, 2014NP/ONCO/1410/0032

© Roche 2014.

Oncology pipeline summary by tumor type (2 of 2)

*Roche Diagnostics test in development†Roche Diagnostics test in development. ‡Currently under investigation in Phase II in Pigmented Villonodular Synovitis (PVNS). §Roche Diagnostics test in development. aDeveloped in collaboration with Chugai.bDeveloped in collaboration with Seattle Genetics.cDeveloped in collaboration with Exelixis.dDeveloped in collaboration with Array BioPharma.

Note: All molecules currently under investigation for breast cancer are more broadly under investigation across solid tumor (eg, pictilisib, ipatasertib, anti-HER3 MAb [RG7116]). The activity and proposed targets for RG7599 (NaPi2b ADC), under investigation for gynecologic cancers, are not yet known. Hence, these molecules are not listed separately.

Lung cancerAnti-PDL1 MAb (MPDL3280A, RG7446)Phase I/II/IIIAlectinib (RG7853)a

Phase I/II/IIIPictilisib (GDC-0941, RG7321)*Phase IITaselisib (GDC-0032, RG7604)†

Phase IILifastuzumab vedotin (RG7599)b

Phase I

MelanomaCobimetinib (GDC-0973, RG7421)c

Phase I/IIIAnti-PDL1 MAb (MPDL3280A, RG7446) Phase I

Solid tumors (cont’d)Ipatasertib (GDC-0068, RG7440)d

Phase IAnti-PDL1 MAb (MPDL3280A, RG7446)Phase IAnti-HER3/EGFR MAb (MEHD7945A, RG7597)§

Phase IChK1 inhibitor (GDC-0575, RG7741)Phase IAnti–CEA-IL2v-IC (RG7813)Phase IAntibody-drug conjugate (RG7841)Phase IERK inhibitor (RG7842)Phase IAnti-OX40 MAb (RG7888)Phase IPI3K inhibitor (CHU)Phase IHIF-1alpha LNA (RG6061)Phase I

Solid tumorsAnti-HER3 MAb (RG7116)Phase IAnti–CSF-1R MAb (RG7155)‡

Phase IAnti-Ang2/VEGF MAb (RG7221)Phase IRaf/MEK inhibitor (RG7304)a

Phase IMDM2 antagonist (RG7388)Phase ICobimetinib (GDC-0973, RG7421)c

Phase I

§

www.roche-oncology.com

18October 17, 2014NP/ONCO/1410/0032

© Roche 2014.

FOKUS: Immuntherapie

19October 17, 2014NP/ONCO/1410/0032

© Roche 2014.

Unser Immunsystem ist fähig Krebszellen zu erkennen und zueliminieren

Prendergast GC & Jaffee EM. Cancer immunotherapy. 2nd edition; 2013

Anti-cancerImmune Response

Cancer cell

Antigen-presenting cell

(APC)

T cellCancerantigen

Erkennung von Tumor-Antigenen führt zur Aktivierung des Immunsystems

20October 17, 2014NP/ONCO/1410/0032

© Roche 2014.

The cancer-immunity cycleDie verschiedenen Stufen der Anti-Tumor-Immunantwort

Chen DS & Mellman I. Immunity 2013;39:1–10

Tumour

Lymph node

Blood vessel

Release of cancer

cell antigens(cancer cell

death)

1

Cancer antigenpresentation

(dendritic cells/APCs)

2

Priming and activation

(APCs and T cells)

3Infiltration of T cells

into tumours(CTLs, endothelial

cells)

5

Recognition of cancercells by T cells

(CTLs, cancer cells)

6

Killing of cancer cells(immune and cancer

cells)

7

Trafficking of T cells

to tumours (CTLs)

4

21October 17, 2014NP/ONCO/1410/0032

© Roche 2014.

NON-SelfCancerantigen

Antigen-presenting cell

(APC)

T cellImmune Response

Wie unterscheidet unser Immunsystem zwischen“gut” und “böse” (‘self’/‘non-self’) ?

Ok, it’s a friend ! Immune Tolerance

Cancer cell

SELF

Normal cell

22October 17, 2014NP/ONCO/1410/0032

© Roche 2014.

Cancer evasion(Immunologic tolerance)

Aber: Krebszellen haben viele Mechanismen entwickelt, um der Erkennung und Eliminierung durch das Immunsystem zu entgehen

Ok, it’s a friend !

Cancer cell T cell

z.B. indem Sie Moleküle auf Ihrer Oberfläche

exprimieren, die die Aktivierung der Immunantwort

verhindern

23October 17, 2014NP/ONCO/1410/0032

© Roche 2014.

Ziel: Das Immunsystem des Patienten (re)aktivieren, so dass esspezifisch Tumorzellen erkennen und zerstören kann

1. Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:6580-6587. 2. Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39:1-10.

Anti-Tumor IMMUNTHERAPIE

Cancer cell

Anti-cancerImmune

Response

Blocking

Stimulating

24October 17, 2014NP/ONCO/1410/0032

© Roche 2014.

Beispiel PDL1:

Durch die Expression von PDL1 verhindert die Tumorzelle die Erkennung als“böse” durch das Immunsystem und kann so einer Zerstörung durch das Immunsystem entkommen

1. Chen DS, Mellman I. Immunity. 2013;39:1-10. 2. Powderly J, et al. Presented at: American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; May 30-June 3, 2013; Chicago, IL. Study 3001. 3. Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012;18:6580-6587

PDL1 ist daher ein attraktives Ziel für die Entwicklung einer Immuntherapie

Cancer evasion

Ok, it’s a friend !Cancer cell

PDL1 PD1

T cell

25October 17, 2014NP/ONCO/1410/0032

© Roche 2014.

Anti-PDL1 Antikörper* – Wirkmechanismus

Ein Antikörper, der spezifisch an PDL1 auf Tumorzellen bindet

Verhindert so die Interaktion von PDL1 mit PD1 (T Zelle) T Zelle erkennt Tumorzelle als «böse» Immunantwort wird ausgelöst

Cancer cell

Anti-cancer Immune ResponseT cell

PD1

Anti-PDL1

Anti-PDL1

www.roche-oncology.com*anti-PDL1 ist in der Schweiz noch nicht zugelassen

CONFIDENTIAL FOR INTERNAL PURPOSES ONLY

anti-PDL1 wird derzeit in vielen Studien untersucht

Phase I Phase II Phase III

+aOX40 Solid tumors

+aCSF-1R NSCLC

+aCD40 Solid tumors

+ cobimetinib Solid tumors

+ Zelbo +/- cobi mM

2/3L NSCLC DX+

2/3L NSCLC

2/3L NSCLCSolid tumors

+ Avastin Solid tumors

+ Tarceva NSCLC

+ Avastin Renal

Bladder

Bladder

1L TNBC

1L NSCLC DX+

+ chemo 1L NSCLC

+ Avastin 1L RCC

Adjuvant Bladder DX+

+ IFN Solid tumors

+ azacitidine MDS

+ BCG NMIBC

+ Perjeta + H/K HER2+ BC

+ lenalidomide MM

+ Gazyva Heme

+ multi chemo combo Heme

+ Gazyva DLBCL 1L

+ alectinib NSCLC

Anti-PDL1 ist in Entwicklung bei • Soliden und hämatologischen Tumoren (Phase I)• Melanom (Phase I)• Urogenitalkarzinomen: Niere, Blase (Phase II and III)• Lungenkrebs (Phase I, II and III)

www.clinicaltrials.gov

www.roche-oncology.com*anti-PDL1 ist in der Schweiz noch nicht zugelassen

27October 17, 2014NP/ONCO/1410/0032

© Roche 2014.

Vielversprechende Resultate bei Lungen- und Blasenkrebs

Phase Ia – NSCLC cohort• Well tolerated• Good response rates in pretreated pts (23%)

• 46% ORR in patients with PD-L1 IHC 2 or IHC 3• 83% ORR in patients with PD-L1 IHC 3

• Preliminary data suggest association between smoking status and response

Soria et al. Abstr 3408, ESMO 2013

Phase I – Bladder Cancer• Well tolerated• Activity in heavily pretreated patients with

metastatic UBC• 43% response rate in PD-L1-positive UBC

Powles T, et al. J Clin Oncol. 2014 (suppl; abstr 5011).

UBC = urothelial bladder ccarcinoma

*anti-PDL1 ist in der Schweiz noch nicht zugelassen

Take Home Message

Roche Oncology Pipeline / Immunotherapie

• Derzeit werden bei Roche viele verschiedene Moleküle in verschiedenen Tumorindikationen erforscht (Phase I-

III Studien)

• Ein Fokusgebiet ist dabei die Immunotherapie

Diese zielt darauf ab, das Immunsystem der Patienten so zu (re)aktivieren, dass dieses gezielt Tumorzellen bekämpfen kann

• Anti-PDL1 ist ein Beispiel der Roche Immuntherapie Pipeline

Durch die gezielte Bindung von PDL1 auf Tumorzellen wird die Blockierung der Immunantwort aufgehoben bzw

eine Anti-Tumor Immunantwort stimuliert

Ergebnisse aus Phase I Studien in Lungen- und Blasenkrebs zeigen, dass anti-PDL1 gut verträglich und wirksam ist.

www.roche-oncology.com *anti-PDL1 ist in der Schweiz noch nicht zugelassen

Referenzen

• Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39:1-10

• Chen DS, et al. Molecular pathways: next-generation immunotherapy—inhibiting programmed death-ligand 1 and programmed death-1. Clin Cancer Res. 2012;18:6580-6587

• http://de.wikipedia.org/wiki/Klinische_Studie

• http://de.wikipedia.org/wiki/Trastuzumab

• http://de.statista.com/statistik/daten/studie/191410/umfrage/anzahl-von-krebsmedikamenten-in-klinischer-entwicklung-weltweit

• Prendergast GC & Jaffee EM. Cancer Immunotherapy: Immune Suppression and Tumor Growth. Cancer immunotherapy. 2nd edition; 2013

• Powderly J, et al. Biomarkers and associations with the clinical activity of PD-L1 blockade in a MPDL3280A study. Presented at: American Society of Clinical Oncology Annual

Meeting; May 30-June 3, 2013; Chicago, IL. Study 3001

• Powles T, et al. Inhibition of PD-L1 by MPDL3280A and clinical activity in pts with metastatic urothelial bladder cancer (UBC). J Clin Oncol. 2014 (suppl; abstr 5011)

• Soria et al. Clinical activity, safety and biomarkers of PD-L1 blockade in non-small cell lung cancer (NSCLC). Abstr act 3408, ESMO congress 2013

• www.bag.admin.ch

• www.interpharma.com

• www.roche-oncology.com

• www.swissmedic.ch

Produktinformation Herceptin

Herceptin® (Trastuzumab, ein humanisierter monoklonaler Antikörper): 1) Metastasiertes Mammakarzinom (mBC), wenn der Tumor HER2 überexprimiert: a) als Monotherapie nach mindestens einer vorangegangenen

Chemotherapie gegen mBC. b) in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel, wenn die Patientinnen noch keine Chemotherapie gegen mBC erhalten haben. c) in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung

von postmenopausalen Patientinnen mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Mammakarzinom, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. 2) HER2-positives Mammakarzinom

im Fruhstadium, im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie. Im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und

Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel. In Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin. In Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie

gefolgt von adjuvantem Herceptin bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzundlichem) Mammakarzinom oder Tumoren mit einem Durchmesser > 2 cm. 3) Metastasiertes Magenkarzinom (mGC) oder Karzinom des

gastroosophagealen Ubergangs, wenn der Tumor HER2 uberexprimiert, in Kombination mit Capecitabin oder i.v. 5-FU und Cisplatin, wenn die Patienten noch keine Chemotherapie gegen mGC erhalten haben.

Anwendung: 1x wochentliche Infusionen: Initialinfusion: 4 mg/kg Korpergewicht uber 90 Minuten. Erhaltungsinfusionen: 2 mg/kg Korpergewicht uber 30 Minuten. 3-wochentliche Infusionen (Mammakarzinom im

Fruhstadium und Magenkarzinom): Initialinfusion: 8 mg/kg Korpergewicht uber 90 Minuten. Erhaltungsinfusionen: 6 mg/kg Korpergewicht uber 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die

Erhaltungsdosis uber 30 Minuten verabreicht werden. Rekonstitution von Trastuzumab 440 mg in bakteriostatischem Wasser (mitgeliefert), Rekonstitution von Trastuzumab 150 mg in sterilem Wasser fur Injektionszwecke

(nicht mitgeliefert). Herstellung der Infusionslosung durch Verdunnung eines berechneten Volumens rekonstituiertem Trastuzumab in 250 ml 0,9%iger Natriumchlorid- Losung. Kontraindikationen: Uberempfindlichkeit

gegenuber Trastuzumab, Hamster-(CHO)- Zellprotein oder einem der anderen Inhaltsstoffe des Arzneimittels bzw. des Losungsmittels. Vorsichtsmassnahmen: Herceptin sollte ausschliesslich von einem in der Onkologie

erfahrenen Arzt angewandt werden. Beachtung infusionsbedingter Reaktionen, namentlich mit respiratorischen und Herz-Kreislauf-Symptomen. Vorbestehende kardiale Dysfunktion, fruhere kardiotoxische Therapie,

Schwangerschaftskategorie C und Stillzeit. Unerwünschte Wirkungen: Infusionsbedingte Symptome: Schuttelfrost und/oder Fieber. Weitere unerwunschte Wirkungen: Ubelkeit, Erbrechen, Schmerzen, Benommenheit,

Dyspnoe, Hypotonie, Ausschlag, Asthenie, Diarrhoe, Lebertoxizitat, febrile Neutropenie. Vor allem in Kombinationstherapie: Kardiotoxizitat, hamatologische Toxizitat, Infektionen. Packung: 440 mg Trastuzumab und 20 ml

bakteriostatisches Wasser in je einer Ampullenflasche, 150 mg Trastuzumab in einer Ampullenflasche. Liste A. Kassenzulässig. Ausfuhrliche Angaben entnehmen Sie bitte der publizierten Fachinformation unter

www.swissmedicinfo.ch. Stand Dezember 2013.

Erweiterte Berichterstattung zur Sicherheit bei potentiell HERCEPTIN® (Trastuzumab)- exponierten Schwangerschaften

• Fur den Fall, dass eine Schwangerschaft wahrend der Behandlung mit Herceptin oder innerhalb von 7 Monaten nach der letzten Herceptin Dosis eintritt, muss die Schwangerschaft unverzuglich der Abteilung fur

Arzneimittelsicherheit von Roche Pharma (Schweiz) AG unter 061 715 43 45 oder via E-Mail an switzerland.ds@roche.com gemeldet werden.

• Wahrend einer Schwangerschaft mit Herceptin-Exposition und wahrend des ersten Lebensjahres des Sauglings wird um Bereitstellung weiterer Informationen gebeten. Dies hilft Roche, die Sicherheit von Herceptin besser

zu verstehen und Gesundheitsbehorden, Gesundheitsdienstleistern und Patientinnen und Patienten angemessene Informationen bereitzustellen.

Doing now what patients need next