SAZETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

1. NMIVGOTOVOG LIJEKA

ENMIL plusENMf L plus tablete,2O mg/1 2.5 mg i

ena lapril, h idroh lortiazid

2. I(VALITATIVN I I I(/ANTITATIVN I SASTAVJedna tableta sadrZi 20 mg enalaprilmaleata , 12.5 mg hidroklorotia zida.Pomocne tvari:Jedna tableta sadrZi 140 mg laktoza hidrata.Za potpuni popis pomocnih tvari vidi poglavlje G.1 .

3. FARMACEUTSKI OBLIK

\

TableteBiiele, okrugle, blago zaobljene tablete, s jedne strane s utisnutom oznakom 'EL", "20" irazdjefnom crtom, a s druge strane bezozna]<a.Tabletra se moZe razdijeliti na jednake polovice.

+. rururCrc PoDAcl4. 1. Terapijske indikacijeLijedenje esencijalne hipertenzije.Ova je kombinaiija Rrshitr aoz6 je indicirana u bolesnika kod kojih se krvni pritisak ne reguliraadekvatno samo s enalaprilom.Ova fiksna doza takoder moZe zamjenjivati kombinaciju od 20 mg enalaprilmaleata i 12.S mghidroklorotiazida u bolesnika koii su strabilizirani na pojedinadnim djelatnim tvarima, a koje suim davane u istim omjerima kao odvojenilijekovi.Ova kombinacija fiksnih doza nije prikladna za po6etnu terapiju.

4.2.Dozinr$e i naEin pdmjeneEnalapril/hidroklorotiazid se moZe primjenjivati u pojedinadnoj dnevnoj dozi s hranom ili beznje.Mo2e se preporuditi individualno titriranje doze s obje djelatne tvari.

f{a i9 .to. klinidki prikladno, moZe se razmotriti mogu6nost direktnog prijelaza s monoterapije

ACE inhibitorima na fiksnu kombinaciju.Dozinnje u bolesnika s normalnom bubrehnom funkcijomUobidajena doza iznosijednu tabletu koja se uzima jedanput dnevno.Dozinnje kod bubre2ne insuficijencije lPrije nego Sto bolesnici prijedu na fiksnu kombinaciju,'dozu enalaprila treba titrirati u osoba sbubreZnim o5te6enjem, u koJih je klirens kreatinina = 30 ml/min. U te se populacije preferirajudiuretici Henleove petlje u odnosu na tiazide. Dozu enalaprilmaleata I niOrbfbrcitialida tredaodrZavati Sto je mogu6e niZom (vidi pogtavlte 4.4).Kada se lijgdelje stabilizira, u tih bolesnika treba periodidkipratiti vrijednosti kalija ikreatinina,npr. svaka 2 mjeseca (vidi poglavlje 4.4).- Klirens kreatinina <30 ml/min: vidi poglavlje 4.3.Posebna populacijaU bolesnika foO lrojin PostgJi depleciia soli/volumena, podetna ie doza 5 mg ili manje.Preporuduje se individualno titriranje doze sa enalapritom i hidroklorotiazidom.Upotreba u starijih osobaP.o!a3at9 se da je upotreba u stariiih osoba jednako dobra kao i ona u mladih hipertonicara. Uqlu6aju bubreZnog o5tecenja, prije primjene fiksne kombinacije, preporu6ujb se provestiUtraciju samo s enalaprilom.Upotreba u djece iadolesenataN{e uVrdena sigurnost i u6inkovitost lijeka Enalapril/hidroklorotiazid u djece.

4.3. KonbaindikacijePovezane s enalaprilom:Ovaj se gotovilijek ne smije primjenjivatiu bolesnika s:

preosjetljivo56u na enalapril, druge ACE inhibitore, ili na neku od pomo6nih tvari,

vrijednosti kreatinina u serumu. U takvih bolesnika lijedenje treba zapodeti pod strogimnadzorom ljekara ito s niskim dozama, uzpa1llivo titriranje i pradenje renalne funkcije.Tnnsplantacfa bubregaNe postoii iskuswo koje se odnosi na primjenu enalaprila u bolesnika, u kojih je nedavnoianr5ena transplantacija bubrega. Zbog togq se ne preporuEuje lijedenje enalaprilomZatajenje jetreU rijetkim su sludajevima ACE inhibitori bili povezani sa sindromom kojl zapo6injekolestiatskom Zuticom ili hepatitisom i napreduje do fulminantne hepatidke nekroze i (katkada)do smrti. Mehanizam toga sindroma nije shva6en. U bolesnika koji primaju ACE inhibitore i ukojih se raznle Zutica iti dode do izrazitih povedanja vrijednosti hepatidkih enzima, trebaprekinutiprimjenu ACE inhibitora iosiguratiim prikladnu lijednidku kontrolu.N e u trope n i1A a g n n u I o ci tozaU bolesnika koii su primali ACE inhibitore, zabilje2ena je neutropenija / agranulocitoza,trombocitopenija i anemija. Neutropenija rijetko nastupa u bolesnika s normalnom funkcijombubrega i bez drugih komplicirajudih faktora. Enalapril treba primienjivati krajnje oprezno ubolesnika s kolagenom vaskularnom bolesti, na'terapiji imunosupresivima, koji se lijedealopurinolom ili prokainamidom, ili s kombinacijom tih kompliciraju6ih faktora, osobito akootprije postoji o5te6ena funkcija bubrega. U nekih je od tih bolesnika do5lo do ozbilinihinfekcija koje u nekoliko slu6ajeva nisu reagirale na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko seenalapril koristi u trakvih bolesnika, savietuje se periodiCki nadzirati bijelu krvu sliku, abolesnike uputiti da prijave svaki znak infekcije.Preosjetljiwst /a ngione u rotski edemAngioneurotski edem lica, ekstremitetia, usana, iezik,a, glotisa ifili larinksa zabiljeZen je u

bolesnika lijedenih inhibitorima enzima konvertiaze angiotenzina, ukljuduju6i enalapril. To semoZe dogoditi u bilo kojem 6asu tokom lijedenja. U takvim sludajevima treba promptnoprekinuti primjenu enalaprila, te uvesti odgovarajude pradenje, da bi se priie nego Sto sebolesnik otpusti, moglo sa sigumo5du utvrditi da su se simptomi potpuno povukli. U onimprimjerima u kojima je otok bio ograniden na lice i usne, stanje,se opdenito popravilo bezlijedenja, iako su antihistaminici pomogli u ublaZavanju simptoma. Cak i u onim sludajevima, ukoiima je rijed samo o otoku jezika, bez respiratornog distresa, moZe se pokazati da iepotrebno prolongirano promatranje bolesnika jer postoji mogudnost da lije6enje santihistaminima i kortikosteroidima ne bude dovoljno.Angioneurotski edem povezan s laringealnim edemom moZe biti fatalan. Vrlo su dietkozabiljeZeni smrtni sludajevi uslijed angioedema povezanog s laringealnim edemom iliedemom jezika.'Kada je zahva6en jezik, glotis ili larinks, kod bolesnika moZe do6i doopstrukcije di5noga puta, osobito ksd osoba sa aanamnezom kirur$kog zahvatia na diSnimputevima.Kada je zahva6en jezik, glotis ili larinks, koji mogu uzrokovati opstrukciju di5noga puta, trebapromptno uvesti prikladnu terapiju koja moZe ukljudivati subkutano davanje otopine epinefrina1 :1000 (0,3 mldo 0,5 m) i/ili mjere za odr2avanje prohodnosti di6noga putra.

Zabilje2eno je da bolesnici crne koZe, koji uzimaju ACE inhibitore, imaju, u usporedbi sdrugim rasada, vi$u stopu angioedema.Bolesnicisa angioedemom u anamnezi, koii nije povezan s terapijom ACE inhibitorom, mogubiti izloZeni povedanom riziku od angioedema dok primaju neki ACE inhibitor (vidi poglavlje4.3).Anafrlaffioidne reakcije tokom desenzibilizacije na opnokn:leRijetko su bolesnici-koji primaju ACE inhitritore tokom desenzibilizacije s otrovom opnokrilacadoiivjeli po Zivot opasne anafilaktoidne reakcije. Te su reakcije izbjegnute privremenimukidanjem terapije ACE inhibitorom prije svake desenzibilizacije.Anafilaktoidne reakcije tokom LDL-aferezeRijetko je u bolesnika koji su primali ACE inhibitore tokom (LDL) afereze lipoproteina malegusto6e s dekstransulfatom do3lo do po Zivot opasnih anafilaktoidnih reakcija. Te su reakcijeizbjegnute privremenim ukidanjem terapije ACE inhibitorom prije svake afereze.Bolesnici na hemodijaliziZabiliehene su anafilaktoidne reakcije u bolesnika koji su bili na dijalizi s visokopropusnimmembranama (npr. AN 69) i istovremeno bili lijedeni nekim ACE inhibitorom. U tih bolesnikatreba pomi5ljati na uporabu druga6ijeg tipa membrane za dijalizu, ili druge skupineantihipertenziva.Dijabetiini bolesnici

NatrijemijaPrije uvodenja lijedenja moraju se utvrditi koncentracije natrija, a zatim u redovitimvremenskfm razmacima. Svaki oblik diuretskog lijedenja mole izazivati hiponatrijemiju, spotencijalno ozbiljnim posljedicama. S obzirom na to da smanienie natrijemije moZe u

podetku biti asimptomatsko, od bitne je vaZnosti redovito pradenje, a mora se provoditi i 6e56e

u rizidnih populaiija kao Sto su starij6 osobe, slabo ishranjene i cirozne osobe (vidi pogtavlje.-

4.e). \KalijemijaDeplecija kalija i hipokalijemija predstavljaju vede rizike kojisu povezani s tiazidom i srodnimdiureticima. Hipokalijemija (<3,5 mmol/l) se mora sprijediti u nekih rizidnih populaciia kao Sto

su strariji i/ili slabo ishranjeni bolesnici, osobito kada primaju kombiniranu terapiiu, ciroznibolesnici s edemom i ascitesom, koronarni bolesnici, bolesnici sa zataienjem srca. U timslu6ajevima hipokalijemija povedava kardiotoksiCnost glikozida digitalisa i rizik od aritrnije.U bolesnika s dugim QT intervalom, bez obzira je li priroden ili induciran supstancijom,hipokal'rjemija povedava rizik od te5ke aritmije, osobito od potencijalno fatralnog torsade depointes, osobito u bolesnika s bradikardijom.Moraju se redovito pratiti koncentracije kalija, s podetkom u prvome tjednu liie6enja.KalcemijaTiazid moZe smanjiti urinarno izludivanje kalcija te tzaanati intermitentni i lagani porastvr'rjednosti kalcija u serumu.lzrazita hiperkalcemija moZe biti dokazom prikrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazidatreba prekinuti pdje nego Sto se provedu testovi paratireoidne funkcije.Koncentracije magnezija u plazmiPokazano je da tiazidi povecavaju izludivanje magnezija mokradom, 5to moZe rezultiratihipomagnezemijom.Udinci na metabolizam i endokrine ZliiezdeTerapija tiazidom moZe Stetno djelovati na intoleranciju glukoze. U dijabetiEara moZe sepokazati potrebnim prilagodavati dozu inzulina ili oralnih hipoglikemiiskih lijekova. Latentnidiabetes mellitus moZe postatimanifestan tokom tiazidne terapije.Povedanja razina kolesterola itdglicerida bila su povezana s terapijom tiazidskim diuretikom.Depfecija soli i volumena izazrtana ti'azidima reducira urinarnu eliminaciju mokradne kiseline.U odredenih bolesnika koji primaju tiazidsku terapiju, moZe nastupiti hiperuricemija i/ili seprecipitirati giht.O5tecenie bubregaTiazidski su diuretici potpuno u6inkoviti samo u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega iliblagim renalnim .oSte6enjem (koje se procjenjuje, primjerice, prema vrijednosti klirensakreatinina). U starijih se osoba mora vrijednost za klirens kreatinina podesiti prema dobi,

$elesnoj telini i spolu.Hipovofemija na po6etku lije6enja, koja nastaje nakon gubitka tekudine i natriia izaztanogdiuretikom, dovodido smanjene glomerularne filtracije. To moZe uzrokovati povedanje ureje ukrvii kreatinina.Ovo protazno funkcionalno o5te6enje bubrega nema posliedica u bolesnika s normalnomrenalnom funkcijom, ali moZe pogor5ati otprije postoiece o5te6enje bubrega.Tiazidi se moraju oprezno primjenjivati kod te5ke renalne bolesti. U bolesnika s renalnombolesti tiazidi mogu precipitirati azotemiju. U bolesnika sa o5tedenom funkciiom bubregamogu nastati kurnmulativni ueinci lijeka. Ako progresivno renalno o5te6enje postane oCito, na5to ukazuje sve ve6a koncentracija neproteinskog duSika, potrebno je paZliivo ponovnoprocijeniti terapiju, razmi$ljajudio mogudnostiukidanja diuretske terapije.Atletidad/ antidoping testPaZnju atfetidara privladi Einjenica da ovaj gotovi lijek sadrZi djelatnu Var koja moie izazvalpozitivnu reakciju u antidoping testovima.OstaloReakcije osjetljivosti rnogu nastupiti u bolesnika sa anamnezom, ili bez anamneze alergije ilibronhalne astme. ZabiljeZeno je da postoji mogu6nost pogor5anja ili aktivacije eritemskogsistemskog lupusa.POVEZANE S ENALAPRILOM I HIDROKLOROTIAZIDOMFunkcionalno renalno o5te6enieU nekih su se hipertenzivnih bolesnika bez odite, otprije postoiede renalne bolesti, javiliznakovifunkcionalnog renalnog o5tedenja. Ukoliko se to dogodi, lijedenje se mora prekinuti.

Postoji mogu6nost da se terapija ponovno uvede uz smanjeno doziranie, ili da se bilo koja odkomponenata lijeka primijenisama za sebe.

n antiaritmicl-:!1ll:lt li,fi:9:j:jl'il#il,'T;irill"iliit: '"ki "'tip"in"ticji lrni'promair.n, Jgvomgqq'tl_tliTlg,P"Yi]:

n"ltrl'i'[i-'1ailir;ipr'u;" rurpitio, iiJfriql, 'buti'rofenoni .(or9g9ri!9.1,-l:fPp:11*t*1tYg'

;ifi;ffi"iipii"'idi;'oruJJ Gri i;-" s:6 su. bepridir, ."j:lpl9:-9.,1"j3'ill:l[",T]'i" rv'

tiiiir.'.t'i,:r,,'r'ffi;J;'rnolSinorsacin, pentamidin, sparfloksacin, vinkamin lV, metadon "'r - i- ^:-r^- ,L:-^l-^lila

pove6ani rizik od u6nUifulatnih ariiriri;a, osobiio od torsade de 'pointes (hipokaliiemiia'*

pogoduje nastanku te Stetne reakcije).Hipokatijemila se mora icoiitiratiprqeprimjene, te uvestiklinidko pradenje i pradenje elektrolita

i elektrokardiograma.-Orugi lijekovi koji izazl@amfotericin e (intrave;mi;mAi (sistemno), tetrakosaktid, stimuliraiu6-i laksativi.

pove6ani rizik od fripoiSiiiiimtie laAitivni'uelnak).'koncentracije tallja. moraju se pratiti-.i,

ukoliko je potrebno,- iorigilii. i9s9On9 ima1i na umu u sludaju istovremene terap'tje

d ig itralisoh. koristiti nesti mu li raiuCe la ksative.- Glikozidi digitalisa:H6;la|ijfiF koja pogoduie toksidnim udincima gtikozida digitalisa.

Pratiti kalij i eventualno EKG.- Metformin:Metforminom indicirana lakticka acidoza moze biti pokrenuta. zbog mogudeg funkcionalnog

irSiJe"njJOubregaizazvanog diureticima, osobito diureticima Henleove pellie" - ..^,,Metformin se ne smileJrimjJniiuati kada koncentraciie kreatinina prelaze 15 mg/l(135 pmol/l)

u muSkaraca i 12 mgll (110 pmoUl) u Zena.

- Jodni kontrastni mediji:U bolesnika koii su GiiOrirani kao posliedica primiene $jurejika'

posto,l'povedali rizik od

"fuinog iatalenlauuUreg, osobito fdda ie primienitilu velike dozg iod.nih kontrastnih medUa'

FtUi'piiri""6;oOnog pr6iaroda, u bolesnika se mora provesti rehidracija'

- Karbamazepin:Rizlf oO simptomatske hiponatrijemiie.kintefo iUionsfo pr"l"dj". Ukdlikole mogude, primiienite drugu skupinu diuretika'

Kombinaciie koie se moraiu uzeti u obzir- Kalcij(soli):Rjilod-hiperkalcemi jezbogsman jenogizludivaniakalciiamokradom'- Ciklosporin:Rffi p-isenih koncentracija kreatinina bez promiene koncentracije ciklosporina u plazmi,

6ak i u odsutnosti deplecije solilvolumena'rrwennrC lJ E zA.J EbN t6re ennt-ePR I Lu l H IDROKLOROTIMI DU

Kombinaciie koje se ne PrePorudujuu$ii:povecanje koncentrac'tje litija, potenc'rjalno do toksiEnih koncentracija (smanjeno izlu6ivanie

litija putem bubrega).l'iffii.'ffiiliiiii"roui koji se koristg kao antihiperte.nTYr Pl31^o:i1,I111?-tiT:.::1$$tl'd;;i;;iiliififfiiili ,Einir. povedani rizik od 6rtoslatske hipotenzije (aditivni udinak).

ukljuduju6i selektivne inhibitore

cr TJir!3:g,1l3Mgll"ll'xffi"-J"6i*i"'d;;6; u ,irienin botesnika (:Ftil" i/iti dehidrirary::g!:l_.1E,:1"ni"n"bi;;;d"fftiitt "ij"

(riSAo-or inducirana innlOiciia vazodilatacijskih prostaglandina).

Antihipertenzivni udinak trakoder smanjen.eoleJrik" hidrirati; pratiti renalnu funkciiu na podetku liiedenja.

- Baklofen: Pove6an antihipertenzivni udinakpia:rni pritisak i, ukoliio je potrebno, prilagoditi dozu antihipertenziva'

Kombinaciie koie treba uzeti u obzlr --

-erf o"tintPovedanantihipertenzivniu_6inak-

- friciniem anuoepresivi. a-ntiisinotici: Pove6an antihipertenzivni u6inak i rizik od ortostatske

hipotenzije''(aditivni udinak).- KortikosteroiOt. tetraiosaliid (sistemno) (osim hidrokortizona kojise kodsti kao zamjena kod

Addisonove bolesti):Smanjen antihipertenzivni udinak (retenc'rja sotifuolumenaizaanana kortikosteroidima).

Ma nje desto: ortostatska hipotenzija, pa lpitacijeRijetko: Raynaudov sindrom.PoremeCaji dEnog sistema, prcifita i sredoprcja:Vrlo 6esto: ka5aljCesto: dispnejaManje 6esto: rinoreja, bolno grlo ipromuklost, bronhospazam/astma i,Rijetko: plu6ne infiltracije, rinitis, alergijskialveolitis/eozinofilna pneumonija. \Porem eaji proba vn q siste ma :Vrlo 6esto: mudninaeesto: proljev, abdominalna bol, promjena osje6'okusaManje 6esto: ileus, pankreatitis, povra6anje, dispepsija, konstipacija, anoreksija, iritacijeZeluca, suha usta, peptidkiulkusR ijetko: stomatitis/aftozne ulceracije, glositisVrlo rijetko: intestinalni angioedemPoreme&ji jetre i Zuii rijetko: zatrajenje jetre, hepatitis , ili hepatocelularni ili kolestiatska,hepatitis ukljuEujudi nekrozu, kolestaza (ukljudujudi Zuticu).P-oremecaji ko2e i potkoilnog tkiva:Cesto: osip, preosjetljivosVangioneurotski edem, zabiljelen je angioneurotski edem lica,ekstremiteta, usa na, jezika, g lotisa i/ili la ri n ksa (vidi 4.4)Ma nje 6esto: diiatoreza, pru ritus, urti ka rija, a lopecijaRijetko: erythema multiforme, Stevens-Johnsonov sindrom, eksfolijativni dermatitis, toksidnaepidermalna nekroliza, pemfigus, eritrodermijaZabllielen je kompleks simptoma koji moZe uklju6ivati neke od slijede6ih: mogu nastupitivru6ica, serozna upala, vaskulitis, mialgija/miozitis, artralgija/artritis, pozitivan ANA, povi5enavrijednost ESR, eozinofilija i leukocitoza, osip, fotosenzibilnost ili druge dermatolo5kemanifestacije.Poremedaji bubrega i mokradnog sistema:Manje 6esto: renalna disfunkcija, zatajenje bubrega, proteinurijaRijetko: oligurijaPoremedaji reproduktivnog sistema i dojki:Manje desto: impotencijaRijetko: ginekomastijaOptii poremedaji i reakcije na mjestu primjene:Vrlo 6esto: asteniiaCesto: umorManje 6esto: gr6eviu mi5i6ima, valovivrudine, tinitus, slabost, vru6ica.

lretnge.Cesto: hiperkalijemija, porast vrijednosti kreatinina u serumuManje desto: porast vrijednosti sadr2aja ureje u krvi, hiponatrijemijaRijetko: porast vrijednostijetrenih enzima, porast vrijednosti bilirubina u serumu.U ODNOSU NA HIDROKLOROTIAZIDlnfekcije i infestacije sijaloadenitisPoremeCaii krui i limfnog sistema Leukopenija, neutropenija/agranulocitoza,trombocitopenija, aplastidna anemija, hemolitiEna a nemija, depresija ko5ta ne srZiPoremedaii metaboh2ma i prehnne, anoreksija, hiperglikemija, glikozurija, hiperurikemija,neravnoteZa elektrolita (uklju6ujudi hiponatrijemiju i hipokalijemiju), porast wijednostikolesterola i tdglicedda.Psihijatrijski poremedaji Nemir, depresija, smetnje spavanjaPoreme&ji n erun q sistema : Gu bitra k apetitra, parestezija, omamljenostPoremedaji ofa Ksantopsija, prolazno zamagljen vidPoremedaji uha i labiinta VrtoglavicaSrCa n i poreme&ji Postura lna h i potenzija, srda ne a ritmijeKruoililn i porem eaji. nekrotiEni ang itis (vasku litis, kuta ni vaskulitis)Poremehii di5nq sistema, prcifita i sredoprcl?: respiratornidistres (ukljuduju6i pneumonitis ipludniedem)Poreme&aji probaunog qistema.lritacija Zeluca, proljev, konstipacija, pankreatitisPoremehji jetre i Zudi:Zuhca (intrahepatidka kolestatska iutica)PoremeCaji koile i potkoinog kiua. Reakcije fotosenzibilnosti, osip, koZne reakcije sliEnelupus erythematosus-u, reaktivacija koZnog eritemskog lupusa, urtikarija, anahlakti6keraakcije, toksidna epidermalna nekrolizaPoremedaji miSidno-ko&tanog sistema i vedvnog tkiua: Miili1ni spazam

Dok se vjeruje da se mehanizam preko kojega enalaprilsniZava krvni pritisak, odvija primarnosupres'ljom sistema renin-angiotenzin-aldosteron, enalaprilje antihipertenziv 6ak i u bolesnikas hipertenzijom s niskim razinama renina.Primjena enalaprila u bolesnika s hipertenzijom rezultira smanjenjem krvnoga pritisaka i ufeZedem (na ledima) i u uspravnom (stojedem) poloZaju, bez znahjnog povedanja srdane

gi,l;i#':?ka posturarna hipotenzija nije 6esta. postoji mogucnost da je u'.nekin ooesnka za

razvq optimalnog sniZenja krvnog pritisaka potrebno nekoliko $edana terapije. Naglo ukidanjeprimjene enalaprila nije bilo povezano s brzim porastom krvnoga pritisaka.Dielotvorna inhibicija ACE djelovanja obidno nastupa 2 do 4 sata nakon oralne primjene.pojedinadne doze enalaprila. Nastup antihipertenzivnog djelovanja obidno se vidao nakonlednoga sata, kod 6ega je vr5no smanjenje krvnoga pritisaka bilo postignuto od 4-tog do 6-togsatia nakon primjene. Trajanje u6inka povezano je s dozom. No, kada je lijek davan upreporudenim dozama, pokazalo se da se antihipertenzivni i hemodinamiEki udinci odrZavalunajmanje 24 sata.U hemodinamidkim ispitivanjima u bolesnika sa esencijalnom hipertenzijom bilo je smanjenjekrvnoga pritisaka popradeno smanjenjem pgrifernog arterijskog otpora s porastom sr6anogminutnog volumena i malom ili nikakvom promjenom sr6ane frekvencije. Nakon primjeneenalaprila pove6ao se protok renalne krvi; bzina glomerularne filtracije bila jeryplgmijenjena. Niie bilo dokaza retencije natrija ilivode. No, u bolesnika kojisu prije lijedenjaimali malu brzinu glomerularne filtracije, brzine su se obidno povedale.U kratkorodnim klinidkim ispitivanjima u dijabetidkih i nedijabetidkih bolesnika s bole56ububrega nakon primjene enalaprifa uodena su smanjenja kod albuminurije i izludivanja lgGputem mokra6e te ukupnog sadrZaja proteina u mokra6i.Kada je lijek davan zajedno s diureUcima tipa tiazida, udinci enalaprila u sni2avanju krvnogapritisaka su u najmanju ruku aditivni. Enalapril moZe sniZavati ili spredavati razvojhipokaf ijemij e izaanane tiazidom.POVEZANO S HIDROKLOROTIMIDOMVrijeme do nastupa diuretskog djelovanja iznosi pribliZno 2 sata. Diuretsko djelovanje dostiZevrhunac nakon 4 sata i odrZava se 6 do 12 sati.lznad odredene doze tiazidskii diuretici dostiZu plato u smislu terapijskih u6inaka, dok seStetne reakcije i dalje mnoZe. Kada je lijedenje neu6inkovito, povedavanje doze iznadpreporudenih doza ne sluZi korisnoj svrsi, te desto potide stetne reakcije.POVEZANO S KOMBINACIJOMU .klini6t<im

je ispitivanjima istovremena primjena enalaprila i hidroklorotiazida zna6ajnijesniZavala krvni pritisak nego kada je svaka tvar davana sama za sebe.Primjena enalaprila inhibira sistem renin-angiotenzin-aldosteron i ima tendenciju sniZenjakalria izaananog h idroklorotiazidom.Kombinacija ACE inhibitora s tiazidskim diuretikom daje sinergijskiudinak, a takoder umanjujerizik od hipokalijemije kojega izaziva sam diuretik

5.2. Farmakokineti6ka svoistvafstovremena primjena enalaprila i hidroklorotiazida u razliditim dozama ima maleni ili nikakavudinak na bioraspoloZivost te dvije tvari.POVEZANO S ENALAPRILOMApsorpcUaOralno primiie_njeni enalapril brzo se apsorbira, kod dega se vr5ne koncentracije enalapri6 userumu postiZu u roku od 1 sata. Na temelju povrata putem mokrade, stup-anj aps6rpcijeenahPrila od oralnog enalaprilmaleata jest pribliZno 607o. Na apsorpciju oraln6g enat'aprila ieutJede prisustvo hrane u probavnom traktu.RaspodjelaNakgn apsorpcije, ora.lnise enalapril bzo i u velikoj mjeri hidrolizira u enalaprilat, jaki inhibitorenzima konvertaze. VrSne se koncentracije enalaprilata u serumu javljaju 3 Oo + sata nakonoralne doze enalaprilmaleatia. Efektivno poluvrijeme afumritacfid enalaprila nakonkoncentracija enalaprilata dosegnuto je nakon Cetiri dana lijedenja.U rasponu koncentracija koje su terapijski relevantne, vez-anje 6nahprila na proteine plazmedovjeka ne prelazi 607o.BiotransformacijaO.sim konveziie u enalaprilat, nema dokaza za signifikantni metabolizam enalaprila.Eliminaciia

l1