Enfermedades por mutaciones inestables

(expansión de trinucleótidos). Concepto

de anticipación genética. Síndrome X-

frágil: Bases moleculares y características

de la enfermedad.

Algunos genes normales tienen regiones específicas

formadas por repeticiones de tripletes (CAG, CGG, etc).

MUTACIONES DINÁMICAS

Aumento en la cantidad de estas repeticiones.

- Inestable porque aumentan cuando las células se

dividen en meiosis o en mitosis

Estas ampliaciones pueden causar:

- Inactivación del gen

- Alteraciones en el transporte del ARNm

- Síntesis de proteínas diferentes

- etc

Se han encontrado mutaciones inestables en genes importantes para las funciones neurológicas normales

CARACTERÍSTICAS

- Afectan al sistema nervioso

- Son degenerativas

- Suelen presentar el fenómeno de anticipación

- Las manifestaciones clínicas dependen de la edad

- Hasta ahora se han encontrado 13 Síndromes

X-frágil

Historia

Características de la enfermedad

Bases moleculares

Transmisión

Sitios frágiles. Regiónes cromosómicas cuyo material

genético es inestable y, bajo ciertas condiciones,

aparece como una interrupción (no coloreada) en un 5 a

20% de las células.

Localización constante y específica para cada cromosoma

Se han encontrado mas de 100 sitios frágiles

Síndrome del X frágil o FRAXA

Xq27.3

La primera causa de deficiencia mental hereditariaLa primera causa de deficiencia mental hereditaria

Está ligado al cromosoma XEstá ligado al cromosoma X

Afecta principalmente a los varonesAfecta principalmente a los varones (1:1500 nacimientos)

Las mujeres no suelen afectarse siendo portadorasLas mujeres no suelen afectarse siendo portadoras (1:260)

Es un trastorno genéticoEs un trastorno genético

Su causa es la ausencia de una proteínaSu causa es la ausencia de una proteína

Qué es el Síndrome X-Frágil?

VARONES

Cara alargadaOrejas grandesHiperelasticidad articularMacroorquidismo

RASGOS FÍSICOS PROBLEMAS MÉDICOSEstrabismo

Otitis de repetición

Soplo cardiaco

Pies planos

Epilepsia

PROBLEMAS EN EL DESARROLLORetraso mental

Retraso en el desarrollo motor

Trastornos emocionales y de conducta

Aparición tardía del lenguaje

Hiperactividad y déficit de atención

Comportamiento autista

Características

Rasgos Físicos Menos Marcados

Mujeres Afectadas

Retraso Mental

Mujeres Portadoras

Sin Rasgos Físicos Especiales

Menopausia Prematura

Problemas con las Matemáticas

Características

Se transmite de forma dominante ligada al X

con penetrancia incompleta

(80% en varones y 30% en mujeres)

En el sitio frágil se encuentra el gen FMR-1

Mutación inestable o por amplificación de tripletes

CpG

Región reguladora

Región reguladora

Exón Intrón

Unidad de trascripción (FMR-1)

El tamaño de la secuencia repetida varía cuando las células se dividen

6 a 50 repeticiones → NORMAL

CGG

CGGCGG

CGGCG

CGG

CG

50 a 200 repeticiones → PREMUTACIÓNCGGCGGCGGC

GGCGGCGGC

GGCGGCGG

CGGCG…

200 ó más repeticiones → MUTACIÓN CGGCGGCGGCGGCG

GCGGCGGCGGCGG

CGGCGGCGGCG

Promotor

5´UTR 3´UTR

Mecanismos moleculares

Expansión de la zona inestable de tripletes CGG repetidos en la zona reguladora del gen FMR-1 localizado en Xq27-3.

* premutación (50-200 tripletes)* mutación completa (más de 200 tripletes)

En la mutación, hipermetilación de la zona amplificada, reguladora del gen FMR-1

Inactivación del gen y ausencia de la proteína FMR1, implicada en las comunicaciones neuronales del cerebro, lo que causa el Sindrome X frágil

1º

2º

3º

Causa del Síndrome X-frágil

Falta de una proteína

Mutación de un Gen (FMR-1)

Expansión deltrinucleótido CGG

Hipermetilación de zona adyacente Reguladora del

Gen FMR-1

6 - 50 Normal

50 - 200 Portador/a

> 200 Afectado/a

DIAGNÓSTICO

Datos ClínicosAnálisis

Citogenético+

Fiabilidad limitada a los Varones afectos

Estudio cromosómico en un medio específico

deficiente en folato para inducir el sitio frágil.

Análisisdirecto del ADN

DetectaPremutación

Mutación

DIAGNÓSTICO MOLECULAR (1991)

Diagnóstico Prenataly Consejo Genético

Fiabilidad del 99,9 %

Southern blot: permite distinguir los genotipos

normal, premutado (portador) y mutado. Se acompaña

del estudio de metilación.

PCR: estudia con mayor exactitud el número de

repeticiones. Es muy útil para el asesoramiento

genético a personas portadoras ya que existe una

correlación entre número de repeticiones y riesgo de

hijo afectado.No se puede utilizar en la mutación por el tamaño del gen

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

Terapia GénicaNivel de Proteína

DIAGNÓSTICO MOLECULAR

Inmunohistoquímica: permite conocer los niveles de

proteína FMRP mediante el uso de anticuerpos

XXrVarón Mujer Portadora

XY

Normal Normal Portadora Afectado25% 25% 25% 25%

HERENCIA

XYXXVarón VarónMujerMujer

XXr XrY

XXVarón Portador Mujer

XrY

HERENCIA

XYVarón VarónMujerMujer

Portadora Normal Portadora Normal

XY XrX XrX

III21 3 4

2 3 4

IV5 6 7 8 9 101

II1 2 3

I

1 2

Varón AfectadoMujer Afectada

Varón PortadorMujer PortadoraVarón NormalMujer Normal

Herencia X Frágil

Anticipación genética

Portadores de la premutación(a diferencia del mendeliano)

FRAXA Xq27.3

FRAXE Xq28 (Retraso mental)

FRAXF Sin fenotipo alterado

OTROS SITIOS FRÁGILES

SITIO FRÁGIL FRA16D

Gen FOR (Fragile site oxidoreductasa)

Codifica varias proteínas

Aparece alterado en numerosos cánceres

Otros procesos causados por repeticiones de trinucleótidos

A mayor número de repeticiones, los síntomas son más severos

MUTACIONES DINÁMICAS

ANTICIPACIÓN: Aparición de síntomas a edades más tempranas en generaciones sucesivas

Miembros de tres generaciones

sucesivas de la misma familia

mostrando un grado creciente

de intensidad de los síntomas

de la distrofia miotónica. La

aparición de los rasgos surge

cada vez a una edad más

temprana.

Distrofia Miotónica

Las expansiones CTG se pueden producir durante la transmisión por vía paterna, pero las expansiones masivas ocurren en la gametogénesis femenina