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Enfermedades Neurodegenerativas:

Farmacología II

Una perspectiva del médico generalista en el manejo de la Enfermedad de Parkinson y

otros trastornos degenerativos

Fernandez Avello, Rodrigo

Mayo 2020

[email protected]

Hoja de ruta

Introducción a la Enfermedad de Parkinson Conocer los principales fármacos para el tratamiento del Parkinson: LEVODOPA-LEVODOPA-LEVODOPA Agonistas Dopaminérgicos Otros fármacos ¿Con qué iniciar el tratamiento? Estudio Calm PD Pensar lo siguiente: Diskinesias vs Calidad de vida Recordar los principales tipos de demencias existentes Conocer los principales Antidemenciales disponibles Discutir sobre su eficacia y las problemáticas del adulto mayor

Caso Clínico 1

Concurre Jorge 63 años acompañado de su Hija Mariela. Refiere que comenzó hace 4 meses aproximadamente con dificultad para realizar algunos movimientos (lentitud en el inicio de los mismos) y temblor en reposo a predominio de mano derecha.

Niega medicación habitual.

Como dato a destacar refiere alteración en el olfato y cierta pérdida de deseo al realizar sus actividades laborales en los últimos 10 meses.

Al examen físico se destaca marcada bradicinesia rigidez en extremidades temblor en reposo a predominio en mano derecha sin otro dato a destacar.

Epidemiología

2do trastorno neurodegenerativo irreversible mas frecuente

60 años edad media de inicio, la incidencia aumenta con la edad

Enfermedad que tiene gran impacto en la independencia de los pacientes- ¿Mortalidad?

NO EXISTE NINGUN TRATAMIENTO QUE IMPIDA LA PROGRESIÓN DE LA ENFERMEDAD

Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease John G. Nutt, M.D., and G. Frederick Wooten, M.D. N Engl J Med 2005;353:1021-7. Survival Time, Mortality, and Cause of Death in Elderly Patients With Parkinson’s Disease: A 9-Year Follow-up Per-Arne Fall, PhD, MD,1* Avin Saleh, MD,1,2 Mats Fredrickson, PhD,3 Jan-Edvin Olsson, PhD, MD,4 and Ann-Kathrine Grane´rus, PhD, MD1

Fisiopatología

Levodopa for the Treatment of Parkinson’s Disease Peter A. LeWitt, M.D. N Engl J Med 2008;359:2468-76. Purves Neurociencia 5ta Edición Editorial Panamericana

Presentación Clínica:

Características Cardinales: Bradicinesia/Acinesia

Rigidez en rueda dentada

Temblor en reposo

Alteraciones Posturales: + tardío

Otros Síntomas: motores vs no motores

Síntomas que preceden a la afectación dopaminérgica

Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease John G. Nutt, M.D., and G. Frederick Wooten, M.D. N Engl J Med 2005;353:1021-7.

Diagnóstico de Enfermedad de Parkinson:

El diagnóstico es Clínico: Síntomas cardinales + Respuesta a Levodopa La falta de respuesta a Levodopa nos debe hacer pensar en otras causas de Parkinsonismo Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease John G. Nutt, M.D., and G. Frederick Wooten, M.D. N Engl J Med 2005;353:1021-7.

Tratamiento:

No farmacológico: Empoderar al paciente sobre conocimiento de la enfermedad y progresión de la misma

Planes de rehabilitación kinesiológica, estiramiento + Entrenamiento cardiovascular + Entrenamiento en equilibrio

Psicoterapia

Farmacológico:

¿Cuando iniciarla?

Ellis T, de Goede CJ, Feldman RG, Wolters EC, Kwakkel G, Wagenaar RC. Efficacy of a physical therapy program in patients with Parkinson’s disease: a randomized controlled trial. Arch Phys Med Rehabil 2005;86:626-32 Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease John G. Nutt, M.D., and G. Frederick Wooten, M.D. N Engl J Med 2005;353:1021-7.

Menú Farmacológico:

Levodopa for the Treatment of Parkinson’s Disease Peter A. LeWitt, M.D. N Engl J Med 2008;359:2468-76.

Ef Adversos generales del Tratamiento:

Pharmacological Treatment of Parkinson Disease A Review Barbara S. Connolly, MD; Anthony E. Lang, MD JAMA. 2014;311(16):1670-1683. doi:10.1001/jama.2014.3654

Levodopa I :

Es el mejor fármaco para tratar los síntomas cardinales de la enfermedad

Es el fármaco goldstandard con el que se comparan todos los tratamientos

Pilar para el diagnóstico de la enfermedad Puede combinarse con otras drogas


LEVODOPA II

Farmacocinética :

¿Por qué Levodopa y no dopamina?

Sitio de acción

¿Como se administra y por qué? Carbidopa (1/4) /Benserazida

Absorción y duración de acción diferencial

No requiere de ajustes en ninguna insuficiencia

Levodopa for the Treatment of Parkinson’s Disease Peter A. LeWitt, M.D. N Engl J Med 2008;359:2468-76.

LAAD

Levodopa III: Problemas Asociados

Central

Motores: Hiperkinéticos

Hipokinéticos

Periféricos:

Nauseas y o Vómitos

Hipotensión ortostática

Suspensión abrupta: Sindrome Neuroléptico Maligno Like

Management of Motor Complications in Parkinson Disease: Current and Emerging Therapies, Alberto J. Espay, Neurol Clin 28 (2010) 913–925 doi:10.1016/j.ncl.2010.03.014

Hashimoto T, Tokuda T, Hanyu N, Tabata K, Yanagisawa N. Withdrawal of levodopa and other risk factors for malignant syndrome in Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 2003;9:Suppl 1: S25-S30.

Estrategias?

Harrison. Principios de Medicina Interna, 18e

Cronología de las Discinesias:

Hipótesis de producción de discinesias DEGENERACION NIGRO-ESTRIATAL + FCOCINETICA DE LEVODOPA ¿Artefacto posológico? Pérdida de neuronas dopaminérgicas Uso intermitente de Levodopa Oscilaciones de DA en la brecha sináptica Pulsatilidad en la Secreción de Dopamina Cambios Post Sinápticos Discinesias


LEVODOPA IV: Manejo de toxicidades Discinesias ¿Estrategia antigua= ahorro de levodopa?

Reducción de la dosis + Agonista dopaminérgico

Amantadina

Neurocirugías/estimulación cerebral profunda

¿Estrategia nueva=Posología mejorada de Levodopa?

Fluctuaciones motoras Fenómenos off:

Mejorar la BD de Levodopa (ICOMT-Aumentar dosis de carbidopa- IMAO B)

Agregar Agonistas dopaminérgicos

Domperidona


Agonistas Dopaminérgicos

Ergotínicos (viejos) No ergotínicos (nuevos)

Cabergolida Bromocriptina Usos restringidos a: Prolactinoma Sind. Neuroleptico maligno NO SE UTILIZAN EN PARKINSON dada su baja tolerancia y su elevada toxicidad.

Pramipexol Ropirinol Rotigotina USOS: PARKINSON Sind. De piernas inquietas

Restless Legs Syndrome Christopher J. Earley, M.B., B.Ch., Ph.D. N Engl J Med 2003;348:2103-9. Goodman y Gilman Bases Farmacologicas de la Terapeutica Brunton Laurenc and McGraw Hill Edición N° 13

Agonistas Dopaminérgicos:

Administración (oral vs parche transdérmico)

No necesita del sistema nigroestriatal para poder generar su acción

Toxicidades: Nauseas, vómitos, hipotensión ortostática (+++)

Alteraciones del comportamiento: ludopatía, hipersexualidad

Alucinaciones- Confusión

Ataques de sueños repentinos- Contraindicaciones

Pharmacological Treatment of Parkinson Disease A Review Barbara S. Connolly, MD; Anthony E. Lang, MD JAMA. 2014;311(16):1670-1683. doi:10.1001/jama.2014.3654 Goodman y Gilman Bases Farmacologicas de la Terapeutica Brunton Laurenc and McGraw Hill Edición N° 13

APOMORFINA

USO: tratamiento de rescate para los bloqueos motores en fenómenos off

Administración SC-Vida ½ muy corta

Toxicidad Muy emetógeno (administrar antes y después domperidona)

Prolongación del Qt

Pharmacological Insights into the Use of Apomorphine in Parkinson’s Disease: Clinical Relevance Manon Auffret1 Sophie Drapier1,2 Marc Verin1,2 Clin Drug Investig https://doi.org/10.1007/s40261-018-0619-3

OTROS FÁRMACOS ADD ON LEVODOPA

• IMAO B

• ICOMT

• AMANTADINA

• ANTAGONISTAS MUSCARÍNICOS


Aumentan Dopamina en SNC

IMAO B

Selegilina- Rasagilina La selectividad depende de la dosis Selegilina = Metabolitos anfetaminosos ¿Como solucionar el problema? Toxicidad: Aumento de dopamina en el SNC Efectos producidos por metabolitos anfetaminosos Síndrome Serotoninérgico

Goodman y Gilman Bases Farmacologicas de la Terapeutica Brunton Laurenc and McGraw Hill Edición N° 13

ICOMT

Tolcapona

Inh. Comt Central y Periférica

Toxicidad Hepática fulminante

Entacapona

Inh. Comp periferica.

De uso mas fte. Junto con levodopa/ carbidopa.

Ambos: Diarrea Ef adverso limitante (hasta el 3% ) El inicio temprano de la terapeútica con ICOMT no demostró demorar el inicio de las Diskinesias ANN NEUROL 2010;68:18–27

Initiating Levodopa/Carbidopa Therapy With and Without Entacapone in Early Parkinson Disease The STRIDE-PD Study Fabrizio Stocchi, MD,1 Olivier Rascol, MD,2,3,4 Karl Kieburtz, MD,5 ANN NEUROL 2010;68:18–27 Management of Motor Complications in Parkinson Disease: Current and Emerging Therapies, Alberto J. Espay, Neurol Clin 28 (2010) 913–925 doi:10.1016/j.ncl.2010.03.014

AMANTADINA Anti influenza- Anti parkinsoniano Mecanismo de acción: Antagonista-NMDA Anti Colinérgico

Uso: único fármaco aprobado para las (¿beneficio?) No solo útiles en Diskinesias de pico de dosis Toxicidad

Alucinaciones (1er mes y dependientes de dosis) Edema, livedo reticularis Anticolinérgico Caídas

Amantadine for dyskinesia in Parkinson’s disease (Review) Crosby NJ, Deane K, Clarke CE The Cochrane Collaboration and published in The Cochrane Library 2003, Issue 2

ANTICOLINÉRGICOS

Difenhidramina-Benztropina-Trihexifenidilo

Mecanismo de acción: no conocido

Indicación: Parkinson incipiente donde predomine el temblor

Toxicidad: ¡Anticolinérgico! (NO en Ancianos!!)

Diagnosis and Initial Management of Parkinson’s Disease John G. Nutt, M.D., and G. Frederick Wooten, M.D. N Engl J Med 2005;353:1021-7. Goodman y Gilman Bases Farmacologicas de la Terapeutica Brunton Laurenc and McGraw Hill Edición N° 13

¿Cómo Iniciar el tratamiento?

Dos modelos de abordar la patología

Ahorradores de vs Levodopa desde

Levodopa el inicio


Calm-PD

JAMA 2000; 284 (15): 1931-1938. doi: 10.1001 / jama.284.15.1931

Pregunta P: En pacientes con Enf Parkinson I: El uso de Ag Dopaminérgicos C: Levodopa O: Produce menor incidencia de complicaciones motoras? Métodos: 19961997 entre EEUU y Canadá CI: Adultos > 30 años <7 años de diagnóstico Requerían Inicio de medicación Dopaminérgica Score de Hoehn-Yahr del I-III CE: pacientes que hubiesen recibido levodopa o ag dopaminérgicos en los 2 meses previos Complicación dopaminérgica previa Parkinsonismo atípico Enf asociada grave Tratamiento con neurolépticos 6 m previos

Metodología: Ensayo clínico doble ciego aleatorizado multicéntrico

Evaluación: al inicio y a las 4 y 10 semanas. Luego se evaluó a los pacientes cada 3 meses hasta los 23,5 meses

Endpoint 1ro: tiempo hasta la primera aparición de cualquiera de las 3 complicaciones dopaminérgicas especificadas: wearing off, discinesias o fenómenos ON/OFF

Endpoint 2do: Escala de calificación de la Enfermedad de Parkinson unificada (UPDRS)

Otras escalas de calidad de vida

Ef Adversos

JAMA 2000; 284 (15): 1931-1938. doi: 10.1001 / jama.284.15.1931

Resultados:

JAMA 2000; 284 (15): 1931-1938. doi: 10.1001 / jama.284.15.1931

Resultados Secundarios:

JAMA 2000; 284 (15): 1931-1938. doi: 10.1001 / jama.284.15.1931

Rama Levodopa: >N° Discinesias <Afección de la calidad de vida

Conclusiones del Calm-PD:

• Los Agonistas Dopaminérgicos tuvieron menor aparición de complicaciones motoras que los pacientes que recibieron Levodopa (HR, 0.45; IC 95%, 0.30-0.66; P <.001).

• Los pacientes que recibieron Agonistas Dopaminérgicos tuvieron mayor numero de efectos adversos

• Los pacientes que recibieron Levodopa tuvieron menor deterioro en los Scores Clínicos (P<0,002) y de los Scores de Calidad de vida (P=0.006) que los pacientes que recibieron Agonistas Dopaminérgicos.

Common Myths in the Use of Levodopa in Parkinson Disease, JAMA 2017

Entonces: ¿Con que iniciamos el tratamiento?

Futuro en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson

1. Encontrar fármacos o procedimientos que disminuyan la progresión de la enfermedad de Parkinson

2. Cambios posológicos de la administración de Levodopa. ¿LEVODOPA INTESTINAL?


Caso clínico 2

Concurre María 72 años Dbt II, ICC secundario a un SCA revascularizada hace 3 años, acompañado de Nicolás su hijo de 40 años. El mismo nos cuenta que ve que María en el último tiempo se olvida más a menudo de las cosas, pregunta muchas veces lo mismo y le alarmó que se olvidó las hornallas prendidas la semana previa luego de cocinar.

Nos agrega que este año se olvido de ir al cumpleaños de su nieta hecho que anteriormente nunca había pasado

Se procede a realizar una EFA (evaluación funcional del anciano) y se destacan los siguientes problemas.

Resultados de la EFA:

Esfera física: AltVisual- Presbiacusia Alteraciones en la AIVD

Esfera Cognitiva: Minimental Test 18 ptos Test del reloj

Esfera Emocional: Tristeza vinculada a pérdida de su hermana el año pasado por un Cancer Avanzado

Soporte Social y familiar: María es jubilada cobra la mínima, gasta buena parte de sus ingresos en medicación para su Dbt

Vive sola, tiene poca red de apoyo y no asiste a ningun centro de jubilados

Medicina Familiar y Práctica Ambulatoria, Kopitowski 3era edición

Frente a una Queja Cognitiva:

Olvido Beningo del anciano: pruebas de rendimiento son

normales.

Deterioro conginitivo leve: Otros dominios están

preservados y no afecta las actividades de la vida diaria

10-15% evoluciona a Demencia cada año

Demencia: afecta la memoria y otro dominio cognitivo

Enf Psiquiátricas: Depresión-Ansiedad

Ef Adveros de medicaciones


The art of managing dementia in the elderly ADAM ROSENBLATT, MD CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE

Demencia:

Síndrome de múltiples causas que se caracteriza por deterioro progresivo y persistente de las funciones intelectuales comparado con un nivel previo.

Debe afectar la Memoria + Otra función Cognitiva debiendo producir un deterioro funcional

20-30% de los mayores 80 años

Por lo general son de característica progresiva

Importante carga emocional + alteración de la calidad de vida

Gastos en Salud Altos


Demencias:

Descartar causas reversibles/tratables: Hipotiroidismo – Depresión Mayor

Deficit de Vitaminas: B12-B1

Enf Infecciosas: Sífilis/VIH

Hidrocefalia Normotensiva-HSA

Realizar siempre: Dosaje de TSH Vit B 9/12- Calcemia Imagen de SNC

The art of managing dementia in the elderly ADAM ROSENBLATT, MD CLEVELAND CLINIC JOURNAL OF MEDICINE

Tratamiento:

No farmacológico: Educar sobre la enfermedad y la progresión de la misma

Fundamental es crear un vínculo de empatía

Utilizar recursos memoria

Re adaptar el hogar de la forma mas segura

Grupos de apoyo y encuentros

Farmacológico: Inh de la Acetilcolinesterasa

Antagonistas NMDA

Early Alzheimer’s Disease Claudia H. Kawas, M.D. N Engl J Med 2003;349:1056-63.


Farmacológico: Inh de la ACHesterasa

Donepecilo-Rivastigmina-Galantamina

Titulación de dosis en forma progresiva

Ef Adversos: Gastrointestinales-Bradicardias

Usos: Demencia leve -moderada Limitada eficacia en Demencias No Alzheimer

Antagonista del NMDA

Memantine

Titulación de dosis en forma progresiva

Usos: Demencia moderada a grave

Ef adverso: SNC

Mejoran puntos en escalas : MMSE, BADLS, MINI COG

¿Relevancia clínica ? ¿Duración de la terapéutica? La falta de mejoría es indicación de

SUSPENDERLOS Alzheimer’s Disease Jeffrey L. Cummings, M.D. N Engl J Med 2004;351:56-67 Medicina Familiar y Práctica Ambulatoria, Kopitowski 3era edición .

Otros Problemáticas Frecuentes:

¿Debemos tratarlos siempre? The Clinical Course of Advanced Dementia N Engl J Med 2009;361:1529-38

Conclusiones:

• No existe ningún tratamiento para detener la progresión de dichas enfermedades

• La Levodopa es el mejor tratamiento para la enfermedad de parkinson sin importar el estadío

• El factor mas importante vinculado con las diskinesias inducidas por Levodopa es el tiempo de enferemedad y no el tiempo de exposicion a Levodopa

• Los Agonistas dopaminérgicos, IMAO-B han demostrado mucha menor tasa de complicaciones motoras a expensas de menor calidad de vida en EP inicial comparado con levodopa en ECA

• Ya que los antidemenciales no han demostrado mejorar aspectos clínicamente relevantes en la práctica medica es recomendable la toma de decisiones compartidas junto a la familia y el paciente

¡GRACIAS POR SU ATENCIÓN!

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