enfermedades mitocondriales

INTRODUCCIÓN Y ASPECTOSGENERALES

Las mitocondrias son organelas citoplasmáti-cas implicadas en la fosforilación oxidativa.

La cadena respiratoria mitocondrial (CRM)está compuesta por cinco complejos (Tabla I)y dos moléculas que actúan a modo de nexode unión o lanzadera, la coenzima Q y el ci-tocromo c.

La función mitocondrial está regulada por undoble sistema genético, uno propio, el DNAmitocondrial (ADNmt), integrado por16569 pares de bases que codifica 22 ARN detransferencia, 2 ARN ribosómicos y 13 pép-tidos de la CRM (Tabla I); el otro –común alresto de la economía– el ADN nuclear

(ADNn), implicado en la síntesis e importa-ción de la mayor parte de sus proteínas. Laprocedencia exclusiva del óvulo del ADNmtcondiciona que las enfermedades mitocon-driales (EM) sigan un patrón de transmisiónparticular, bien de forma autosómica (domi-nante o recesiva) para las alteraciones quetienen lugar en el ADNn y vertical o mater-na para las alteraciones del ADNmt.

El amplio abanico de alteraciones en el me-tabolismo oxidativo mitocondrial, condicio-na cuadros heterogéneos englobados bajo ladenominación de enfermedades mitocondria-les, reservándose el término citopatías mito-condriales para disfunciones de la cadena res-piratoria mitocondrial. En su clasificación sehan tenido en cuenta aspectos bioquímicos(Tabla II) o genéticos (Tabla III), siendo difí-

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Enfermedades mitocondrialesJesús Eirís Puñal, Carmen Gómez Lado, Manuel Oscar Blanco Barca,

Manuel Castro-GagoHospital Clínico Universitario, Santiago de Compostela

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Tabla I. Complejos de la cadena respiratoria mitocondrial. Su acción y constituyentes principales.Entre paréntesis, el numero de péptidos codificados por el ADNmt

Complejo Nombre Constituyentes Acción

I NADH-CoQ oxidorreductasa 25 polipéptidos (7) Oxidación NADH

II Succinato CoQ oxidorreductasa 5 polipéptidos (0) Oxidación sustratosFADH2 dependientes

III QH2 citocromo Coxidorreductasa

11 subunidades (1) Oxidación sustratosNADH y FADH2 dependientes

IVCitocromo C oxidasa 13 subunidades (3) Transfiere equivalentes

reductores del Citocromo C aloxígeno molecular

VATP sintasa 2 subunidades

12-14 polipéptidos (2)Convierte gradientetransmembrana en energía(ADP pasa a ATP)

cil una clasificación que correlacione ambascon la clínica, por los motivos siguientes:

1. Una misma anomalía bioquímica o mole-cular se asocia con diferentes fenotiposclínicos.

2. Un mismo fenotipo clínico puede obede-cer a anomalías bioquímicas o molecula-res diferentes.

3. La severidad de la afectación clínica no secorrelaciona con la intensidad del déficitbioquímico.

4. Un órgano bioquímica y molecularmenteafectado, aunque clínicamente silente enun momento determinado, puede mani-festar su disfunción con la evolución delproceso.

5. El continuo descubrimiento de nuevas ex-presiones clínicas y de nuevos fundamen-tos genético-moleculares.

CLÍNICA DE LAS CITOPATÍASMITOCONDRIALES

Si bien existen una serie de síndromes clíni-cos bien definidos, su característica principales la heterogeneidad en sus manifestaciones,que viene en parte condicionada por los fe-nómenos de heteroplasmia, segregación mitóticay efecto umbral, de tal modo que cada tejidorequiere un determinado porcentaje de mito-condrias afectadas para que se exprese el pro-ceso. Así, la expresión fenotípica de una mu-tación patogénica del ADNmt no sigue lasreglas de la herencia mendeliana y dependeen gran medida de las proporciones deADNmt normal y mutado que existen en untejido en particular (heteroplasmia). El efec-to umbral representa la proporción mínima deADNmt mutado necesaria para alterar el me-tabolismo oxidativo a un nivel suficientepara que se produzca la disfunción de un de-terminado órgano o tejido.


106 Protocolos Diagnóstico Terapeúticos de la AEP: Neurología Pediátrica

Tabla II. Clasificación de las EM pordefectos del metabolismo energético

Defectos de la oxidación de los ácidos grasosDefectos del metabolismo del piruvato

Déficit de piruvato carboxilasa (PC)Déficit de piruvato deshidrogenasa (PDH)

Defectos del ciclo de KrebsDefectos en el acoplamiento oxidación-fosfori-laciónDefectos de la cadena respiratoria mitocon-drial

Déficit de complejos I-VDeficiencia primaria de coenzima Q10

Tabla III. Clasificación genética de las EM

Alteraciones del ADNmt

Deleciones únicas (habitualmente esporádicas)Duplicaciones o duplicaciones/deleciones (he-rencia materna)Mutaciones puntuales (herencia materna)

Alteraciones del ADNn

Alteraciones de los genes que codifican proteí-nas mitocondriales– Mutaciones en genes para subunidades de la

CRM (complejos I y II) (AR)– Mutaciones en proteínas ancilares (comple-

jos III, IV y V) (AR)Alteraciones en la importación de proteínasmitocondriales (AR)Alteraciones en la comunicación intergenómica– Deleciones múltiples del ADNmt (AD, AR)– Depleción del ADNmt (AR)– Defectos en la traducción del ADNmt (AR)Alteraciones en el medio lipídico– Síndrome de Barth (XR)Alteraciones en la motilidad/fusión/fisión mi-tocondrial– Atrofia óptica (AD)– CMT 2A– Paraplejía espástica familiar (AR)

Prácticamente, cualquier síntoma o constela-ción de síntomas relacionados con afectaciónde cualquier órgano o tejido puede ser reflejode disfunción mitocondrial, siendo especial-mente sugerentes los hechos siguientes:

1. Evidencia de trastorno multistémico pro-gresivo, que afecte en proporción y crono-logía variable al SNC, sistema nerviosoperiférico, ojos, audición, musculatura es-triada y corazón.

2. Oftalmoplejía externa progresiva, en espe-cial si va asociada a retinitis pigmentaria.

3. Asociación de polimioclonías y ataxia

4. Existencia de ataxia cerebelosa con tras-tornos sensoriales propioceptivos.

5. Debilidad muscular e intolerancia al ejer-cicio asociada a un síndrome neurológico.

6. Episodios neurológicos recurrentes y par-cialmente progresivos (stroke-like), talescomo hemiparesia, hemianopsia, cegueracortical o migraña.

7. Síndrome de talla baja y déficit de audi-ción progresivo.

En la Tabla IV se hace una aproximación alos principales signos y síntomas de las cito-patías mitocondriales, relacionándose con laedad en el momento de su presentación, es-pecificándose además los principales síndro-mes clínicos reconocidos.

DIAGNÓSTICO

Se fundamenta en la sospecha clínica, sugeri-da por los datos de anamnesis y exploraciónfísica y apoyada inicialmente por los resulta-dos de exploraciones complementarias gene-rales y más adelante, específicas de disfun-ción mitocondrial. Una posible herencia

materna puede sugerirse por la presencia de“signos blandos”, como talla corta, sordera ymigrañas en miembros de la rama materna.Las exploraciones habitualmente necesariaspara establecer el alcance del proceso a estu-dio incluyen el examen de fondo de ojo,EEG, potenciales evocados auditivos, poten-ciales somatosensoriales, potenciales evoca-dos visuales, electrorretinograma, EMG y es-tudio electroneurográfico así como pruebasde neuroimagen, en concreto TAC cerebraly, especialmente, RM cerebral, pudiendo sermuy útil la RM espectroscópica. Señales hi-perintensas bilaterales en los núcleos de labase son típicas de síndrome de Leigh; lesio-nes tipo infarto en los hemisferios cerebralesposteriores están presentes en el MELAS,mientras que señales difusamente anormalesde la sustancia blanca cerebral se visualizanen el síndrome de Kearn-Sayre. Las calcifica-ciones de los ganglios de la base son comunesen MELAS y síndrome de Kearn-Sayre.

El estudio metabólico inicial se orientará a lademostración de una alteración en el estadode oxidorreducción plasmática, evidenciableen la mayoría de los casos. Incluirá:

a) Determinación de ácido láctico y pirúvico ensangre y, eventualmente, en especial si pre-domina la afectación del SNC, en LCR.Una muestra aislada normal en ayunas nodescarta una disfunción mitocondrial y espreferible la valoración del comporta-miento del ácido láctico tras maniobrasde provocación como: a) una hora des-pués de la ingesta del desayuno habitual(en nuestra experiencia hemos encontra-do significativo un aumento de ácido lác-tico superior a 5 mg/dL con respecto al ba-sal); b) tras la administración de 1,5 g/Kgde glucosa por vía oral o, c) tras la realiza-ción de un ejercicio físico leve-moderado(20 minutos de ejercicio, con una FC de


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130-140 lpm pueden triplicar el lactatobasal en condiciones normales, multipli-cándose por 10 en algunos casos de dis-función mitocondrial).

b) Relación láctico/pirúvico. Indicador del es-tado redox citoplasmático. Un valor infe-rior a 20 puede indicar defectos a nivel del

complejo piruvato deshidrogenasa o delas enzimas gluconeogénicas, mientrasque un cociente sostenidamente elevado(mayor de 20 y especialmente de 25) su-gerirán una deficiencia de piruvato carbo-xilasa o un defecto de la cadena respirato-ria mitocondrial.



Tabla IV. Principales signos, síntomas y síndromes específicos en relación con la edad.

RN ó prenatal – 1 mes 1 mes – 1 año 1 años – 10 años 10 años – 20 años

Síntomas o signosprincipales

- Cualquiera puede serel de presentación.

- Aislados ocombinados endistintas asociaciones.

Hipotonía central operiférica

EncefalopatíaDefecto crecimientoInsuficiencia hepáticaMiocardiopatíaTrastorno alimentarioTrastorno hematológicoDismorfia facialHipoventilaciónApneasConvulsionesMicrocefaliaPtosis palpebral

Debilidad miopáticaRetraso psicomotorDefecto crecimientoTrastorno hematológicoRegresión neurológicaConvulsionesTrastorno

gastrointestinalComaAlteraciones oculares

Debilidad miopáticaIntolerancia ejercicioPtosis palpebralOftalmoplejíaRegresión neurológicaConvulsionesDefecto crecimientoRetraso psicomotorAtaxiaDiabetesMiocardiopatíaDisfunción neurológica

intermitenteHipoacusia

neurosensorialRetinitis pigmentariaTrastorno hematológicoSíndrome malabsorciónOtros trastornos

endocrinos

Debilidad miopáticaIntolerancia ejercicioOftalmoplejíaConvulsionesAtrofia ópticaRetinitis pigmentariaRegresión neurológicaMiocardiopatíaMigrañaAtaxiaHipoacusia

neurosensorial

Síndromes principales LeighMILSAlpersPearsonDéficit benigno de la

CIT-C oxidasa

MERRFMELASKearns-SayreNARPMNGIECPEOPearsonMiopatíaMiocardiopatía

CPEOLHONMERRFMELASKearns-SayreMNGIENARPLeigh

Leigh: Encefalomielopatía necrosante subaguda; MILS: Síndrome de Leigh con herencia materna; Alpers: Poliodistrofia con crisisconvulsivas recalcitrantes; MERRF: Encefalopatía mioclónica con RRF; MELAS: Encefalomiopatía mitocondrial con acidosis lác-tica y accidentes vasculares cerebrales; Kearns-Sayre: Oftalmoplejía externa progresiva, retinitis pigmentaria y al menos 1 de: sín-drome cerebeloso, hiperproteinorraquia o bloqueo cardíaco, con inicio antes de los 20 años; NARP: Neuropatía sensitivo-motora,ataxia y retinitis pigmentaria; MNGIE: Neuropatía gastrointestinal mitocondrial con encefalopatía; CPEO: Oftalmoplejía externaprogresiva, con o sin ptosis palpebral; Pearson: Anemia siderobástica, neutropenia, trombopenia e insuficiencia pancreática exocri-na; LHON: Atrofia óptica hereditaria de Leber.

c) Relación hidroxibutirato/acetoacetato. Indi-cador del estado redox intramitocondrial;su elevación también será indicativa dedisfunción mitocondrial.

d) Concentración plasmática de carnitina y susfracciones. Un incremento en la forma este-rificada con descenso de la forma libre pue-de ser reflejo de un deficiente metabolismointramitocondrial de los ácidos grasos.

e) Cuantificación de aminoácidos en sangre.Una alanina elevada en sangre y/o LCRse encuentra en especial en los déficits dePDH.

f) Acidos orgánicos en orina. Puede poner demanifiesto la existencia de aciduria dicar-boxílica.

Las pruebas de confirmación diagnósticatienen un doble objetivo, a) la demostracióndel defecto enzimático (déficit aislado o com-binado de complejos de la CRM, déficit depiruvato deshidrogenasa o piruvato carboxi-lasa) y b) despistaje genético molecular demutaciones, deleciones o depleción delADNmt y de las alteraciones que se eviden-cien en el ADNn.

El estudio se efectúa a nivel tisular. El tejidode elección es el cultivo de fibroblastos paralos trastornos de la betaoxidadación y delmetabolismo del piruvato, mientras que enlas citopatías mitocondriales lo es el músculoesquelético, por su accesibilidad y su elevadaactividad enzimática oxidativa. Deben obte-nerse varios fragmentos, de los que dos o almenos uno deben de congelarse inmediata-mente a –70 a –80 ºC, previo paso por nitró-geno líquido. Engloba varios aspectos:

a) Estudios morfológicos e histoenzimáticos.

La tinción con tricrómico de Gomori modifi-cado o mejor, por su sensibilidad, con succi-natodeshidrogenasa (SDH) puede poner de

manifiesto la existencia del marcador princi-pal, las fibras rojo rasgadas o desestructuradas(RRF), indicativas de proliferación mitocon-drial. En relación con este hallazgo hay quetener en cuenta 2 aspectos: 1) no constituyenun signo patognomónico, pues pueden estarpresentes en algunas miopatías inflamatoriaso distrofias musculares y 2), su ausencia nodescarta patología mitocondrial, pues su pre-sencia puede depender del momento evoluti-vo de la enfermedad o de la existencia de unabaja proporción de DNA mutado que no im-plica una proliferación mitocondrial sufi-ciente para formar RRF. También es conoci-do el hecho de que algunos procesos comoNARP o LHON pueden cursar sin RRF.

La tinción para la actividad de COX muestraque las fibras RRF se acompañan frecuente-mente por fibras COX negativas. La mayorparte de las RRF son COX negativas, pero notodas las fibras COX negativas son RRF, sugi-riendo que el defecto enzimático precede a laproliferación mitocondrial.

b) Microscopía electrónica. Puede demostrarcambios estructurales en las mitocondriasaún en ausencia de RRF. Los hallazgosmás sugestivos incluyen un incrementoen el número y tamaño de las mitocon-drias, crestas anómalas e inclusiones para-cristalinas. También pueden observarseinclusiones lipídicas o de glucógeno. Sunormalidad no excluye una citopatía mi-tocondrial.

c) Estudio bioquímico. Suele efectuarse enhomogenado muscular (muestra previa-mente congelada). Tiene por objeto la va-loración de la actividad de los diferentescomplejos de la cadena respiratoria mito-condrial.

d) Estudio genético. Encaminado a la demos-tración de alteraciones en el ADNmt y en



el futuro también del ADNn. Los casos detransmisión materna deben de investigar-se en búsqueda de mutaciones puntualesdel ADNmt, mientras que en los casos es-porádicos pueden estar en relación condeleciones-duplicaciones. Si la transmi-sión es dominante pueden existir de basedeleciones múltiples, mientras que si esrecesiva hay que descartar una posible de-pleción del ADNmt.

En la figura 1 se especifica un algoritmo diag-nóstico para las EM.

TRATAMIENTO

No existe un tratamiento específico curativopara las EM

a) Medidas generales:

a) – Evitación de estrés térmico (fiebre otemperaturas bajas)

a) – Evitar ejercicio físico intenso. El ejerci-cio aeróbico puede mejorar la capacidadenergética muscular. Si existe mioglobi-nuria inducida por ejercicio o fiebre se



Figura 1. Algoritmo diagnóstico de las encefalomiopatías mitocondriales.

proveerá una adecuada hidratación y al-calinización urinaria.

a) – Evitación de fármacos depresores de laCRM (fenitoína, barbitúricos) así comoinhibidores de la síntesis de proteínasmitocondriales (cloranfenicol, tetraci-clinas) o del metabolismo de la carniti-na (ácido valproico).

b) Medidas farmacológicas:

Coenzima Q10 (ubiquinona). Potente antio-xidante que transfiere electrones desde loscomplejos I y II al citocromo C. Su uso se aso-cia a un beneficio indudable en casos de defi-ciencia primaria de ubiquinona y controver-tido en los déficits de complejos, en los que seha usado a dosis elevadas (150-300 mg/día)con resultados dispares, incluyendo accionesprooxidantes en especial en deficiencias decomplejos III y IV. En estos casos, sería acon-sejable su determinación previa, indicándolosólo en casos de déficit. Dosis moderadas pa-recen prevenir el daño oxidativo y podríanmejorar la tasa de oxidación del NADH, porlo que su indicación principal sería en los de-fectos del complejo I.

Idebenona. Semejante a la CoQ10. Atraviesala barrera hematoencefálica y tiene poder an-tioxidante. Se recomienda su uso en asocia-ción a la CoQ10 en dosis crecientes, orales, de30-120 mg/día en las formas encefalopáticas.

Vitaminas. En la deficiencia del complejo I sehan usado altas dosis de riboflavina (200mg/día) y de succinato sódico (2-4 g/día). Enlas deficiencias del complejo II, el tratamien-to con vitamina K3 (60 mg/día) y C (2 g/día)mejora la fosforilación oxidativa. En las de-más alteraciones de la cadena respiratoria mi-tocondrial se han comunicado observacionesaisladas de mejoría clínica y bioquímica me-diante la administración de otras vitaminas,como tiamina (100 mg/día), niacinamida

(200 mg/día) y riboflavina (200 mg/día), de-bido a que actúan como cofactores en la ca-dena de transporte de electrones mitocon-drial. En la deficiencia del complejo IVpuede ser eficaz el ácido lipoico (600 mg en 3dosis/día) al aumentar la síntesis de ATP ce-lular y facilitar la utilización y oxidación de laglucosa.

Corticosteroides e inhibidores de la monoamino-xidasa. Pueden ser eficaces, debido a que in-hiben la peroxidación y a que protegen lasmembranas.

L-carnitina. Si se asocia deficiencia y/o insufi-ciencia de carnitina plasmática (carnitina es-tatificada/carnitina libre > 0.25), su adminis-tración (50-200 mg/kg/día en 4 dosis),mejora la debilidad muscular, la cardiomio-patía y ocasionalmente la encefalopatía.

L-Triptófano. A la dosis de 300-900 mg/díapuede ocasionalmente ejercer mejoría delmioclonus y de la ventilación en algunos pa-cientes con MERRF.

Dicloroacetato sódico. A la dosis de 25-50mg/kg/día, inhibe la síntesis hepática de glu-cosa y estimula su utilización por los tejidosperiféricos, favoreciendo el descenso de áci-do láctico en sangre y LCR por su efecto di-recto sobre el complejo de la PDH, mejoran-do el metabolismo oxidativo cerebral. Sedebe usar en asociación a tiamina.

En algunos casos se han ensayado la creatinay la asociación parenteral de citocromo Ccon flavina mononucleótido y fosfato de tia-mina.

PRONÓSTICO

Aunque habitualmente constituyen procesosdegenerativos, pueden tener un curso cróni-co estacionario, en forma de manifestaciones



neurológicas recurrentes e incluso mostraruna mejoría espontánea hasta la recupera-ción, como ocurre con el déficit benigno deCOX. Habitualmente, el pronóstico es mejoren las formas miopáticas puras que en las en-cefalopáticas. El tratamiento en general noconsigue más que un enlentecimiento delproceso natural, con algunas excepciones en-tre las que se encuentran procesos primariosde deficiencia en CoQ10 o carnitina.

Asesoramiento genético. Cuando la altera-ción reside en el ADNn (deleciones múlti-ples, depleción del ADNmt, defectos en latraducción del ADNmt, alteración en genesnucleares que codifican proteínas mitocon-driales, alteraciones en el medio lipídico y al-teraciones en la motilidad/fusión/fisión mito-condrial), la herencia es mendeliana. Para lasdeleciones múltiples puede ser autosómica re-cesiva o dominante y, para el resto, autosómi-ca recesiva. Cuando se conoce el gen podráposibilitarse un diagnóstico prenatal y, en lasdemás circunstancias, únicamente podrá aler-tarse sobre la existencia genérica del riesgo.

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NOTAS

enfermedades mitocondriales

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