ENFERMEDADES GENTICAS DEL DNA MITOCONDRIALLas enfermedades originadas por daos en el genoma mitocondrial tienen en comn el estar producidas por una deficiencia en la biosntesis de ATP, ya que toda la informacin que contiene este DNA est dirigida a la sntesis de protenas componentes del sistema Oxphos. Las manifestaciones de estas enfermedades son muy variadas y pueden afectar a todos los rganos y tejidos, ya que la sntesis de ATP se produce en todos ellos y a cualquier edad. Estas pueden presentar una serie de aspectos clnicos, morfolgicos y bioqumicos muy concretos que dan lugar a sndromes bien caracterizados pero, en la mayor parte de los casos, principalmente en edad peditrica, los sntomas son muy poco informativos y es slo la presencia de anormalidades neurolgicas, a veces acompaadas de aumento de cido lctico y de otros sntomas clnicos secundarios que afectan a diversos rganos, lo que da alguna orientacin en el diagnstico de una enfermedad mitocondrial. Entre las manifestaciones clnicas ms comunes se encuentran una o varias de las siguientes: desrdenes motores, accidentes cerebrovasculares, convulsiones, demencia, intolerancia al ejercicio, ptosis, oftalmoplejia, retinopata pigmentaria, atrofia ptica, ceguera, sordera, cardiomiopata, disfunciones hepticas y pancreticas, diabetes, defectos de crecimiento, anemia sideroblstica, pseudo obstruccin intestinal, nefropatas, acidosis metablica y otras ms secundarias.Enfermedades asociadas a mutaciones puntuales en el mtDNADado el alto ndice de mutacin del mtDNA, como se ha indicado anteriormente, es posible encontrar un gran nmero de mutaciones puntuales. Sin embargo, la mayora son mutaciones silenciosas que no causan ningn tipo de defecto. Las mutaciones patolgicas se pueden encontrar tanto en los genes de tRNA, de rRNA, como en los codificantes de protenas, y responden siempre a un tipo de herencia materna.Neuropata ptica hereditaria de Leber.La neuropata ptica hereditaria de Leber (LHON)se caracteriza por la prdida bilateral de la visin central, originada por atrofia del nervio ptico. Aparece en la segunda o tercera dcada de la vida y afecta a ms hombres que a mujeres. Aunque normalmente slo la visin est afectada, hay casos en los que tambin aparecen trastornos en la conduccin cardiaca, neuropata perifrica y ataxia cerebelar.Sndrome de neuropata, ataxia y retinopata pigmentaria.Este sndrome est caracterizado por debilidad muscular neurognica, ataxia y retinitis pigmentosa. Suele ir acompaado de demencia, convulsiones y neuropata sensorial axonal, presenta una herencia materna y se ha asociado a una mutacin puntual, T8993G, en el gen de la subunidad 6 de la ATPasa. La mutacin aparece normalmente en forma heteroplsmica y en todos los tejidos estudiados: leucocitos, fibroblastos, msculo, rin y cerebro. Existe una alta correlacin entre la proporcin del DNA mutado y la severidad de la enfermedad.Sndrome de Leigh de herencia materna.El sndrome de Leigh de herencia materna (MILS)es una enfermedad muy heterognea que se puede presentar asociada a diferentes tipos de herencia, autosmica recesiva, ligada al cromosoma X o materna (mitocondrial) segn el gen que est daado. Es una enfermedad devastadora que se caracteriza por trastornos degenerativos multisistmicos que aparecen en el primer ao de vida, disfunciones del tallo cerebral y de los ganglios basales, desmielinizacin, regresin psicomotora, retraso en el desarrollo, ataxia, convulsiones, neuropata perifrica. El diagnstico se confirma por la presencia de lesiones necrticas cerebrales focales en el tlamo, tallo cerebral y ncleo dentado. La forma de la enfermedad, que se hereda por va materna, est producida por la mutacin en el gen de la subunidad 6 de la ATPasa, T8993G, la misma que produce el sndrome de neuropata, ataxia y retinopata pigmentaria, pero con un porcentaje de la mutacin superior a 90%. Otras formas menos severas de esta enfermedad se han asociado con un cambio TC**en la misma posicin del mtDNA.Sndrome de epilepsia mioclnica con fibras rojo-rasgadas (MERRF).Este sndrome de herencia materna, est caracterizado por epilepsia mioclnica, convulsiones generalizadas y miopata con presencia de fibras rojorasgadas. Otros sntomas clnicos que pueden acompaar a los anteriores son demencia, sordera, neuropata, atrofia ptica, fallo respiratorio y cardiomiopata. Aparece tanto en la infancia como en edad adulta y es de curso progresivo. Est asociado a la presencia de mutaciones en el gen del mtDNA para el tRNALys. En la mayora de los casos (80%-90%) se debe a una mutacin A8344G, pero tambin se han encontrado otras minoritarias como T8356C, todas en forma heteroplsmica. El porcentaje de heteroplasmia necesario para la afectacin vara entre individuos jvenes (95%) e individuos por encima de los 60-70 aos (60%) del DNA mutado.La presencia de estas mutaciones en tRNA daa la sntesis de protenas.Sndrome de encefalomiopata mitocondrial con acidosis lctica y episodios de accidentes cerebro-vasculares (MELAS)Se trata de una encefalomiopata mitocondrial, de herencia materna, caracterizada por accidentes cerebrovasculares producidos a edad temprana que provocan una disfuncin cerebral subaguda y cambios en la estructura cerebral, y por acidosis lctica. Estos caracteres suelen ir acompaados de convulsiones generalizadas, dolor de cabeza, sordera, demencia y, a veces, presenta fibras rojo-rasgadas.Diabetes de herencia materna con sordera.Adems de los dos tipos clsicos de diabetes dependiente y no dependiente de insulina (tipo 1 y 2, respectivamente), se ha descrito recientemente un nuevo tipo de diabetes asociada a sordera, que no encuadra dentro de la clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud. Esta diabetes, de herencia materna, est producida por la mutacin A3.243G en el gen del tRNALeu(UUR) la misma descrita para el sndrome de (MELAS). La frecuencia de diabetes y sordera es aproximadamente de un 1.5% de la poblacin diabtica total.Por otra parte, la diabetes es una de las enfermedades que se han descrito asociadas a otros sndromes mitocondriales como la encefalomiopata mitocondrial, oftalmoplejia progresiva externa crnica, Kearns-Sayre, Pearson y diabetes inspida, diabetes mellitus, atrofia ptica y sordera (DIDMOAD).Enfermedades asociadas a reorganizaciones en el DNAmitocondrialAdems de las mutaciones puntuales, el mtDNA puede sufrir otro tipo de daos como son la prdida de parte del mismo (deleciones) o la adicin de un nuevo fragmento del DNA (duplicaciones), que, como en los casos anteriores, afectan a la biognesis del sistema Oxphos y, por tanto, a la sntesis de ATP. En la actualidad hay descritos ms de 100 tipos de deleciones y slo unos cuantos casos de inserciones. Este tipo de mutaciones suelen ser espontneas, probablemente causadas por daos en genes nucleares que controlan la replicacin del mtDNA, aunque hay descritos casos de herencia materna.Se presentan siempre en forma heteroplsmica, ya que la homoplasmia sera incompatible con la vida, y se sabe que la gravedad de los casos aumenta con la edad debido a la ventaja replicativa de estas molculas de DNA ms pequeas en relacin con la de tamao normal.Los tres tipos de sndromes ms comunes en los que se presentan deleciones son los de Pearson, oftalmoplejia progresiva externa crnica y Kearns-Sayre.Sndrome de mdula sea-pncreas de Pearson.Es una enfermedad que aparece en los primeros aos de vida y que afecta a la hematopoyesis y a la funcin pancretica exocrina. Las caractersticas clnicas ms comunes son anemia sideroblstica con vacuolizacin de precursores de la mdula sea que se manifiesta con una anemia macroctica, trombocitopenia y neutropenia. Los nios afectados suelen morir antes de los tres aos de edad y los que sobreviven suelen desarrollar posteriormente el fenotipo de Kearns-Sayre, que veremos ms adelante. Estos pacientes presentan deleciones grandes nicas del mtDNA, en general son espordicas aunque se ha descrito algn caso de herencia materna.Oftalmoplejia progresiva externa crnica.Esta enfermedad est caracterizada por oftalmoplejia, ptosis bilateral de los prpados y miopata. Suele ir acompaada tambin de intolerancia al ejercicio y debilidad muscular. En el msculo se encuentran fibras rojo-rasgadas COX negativas. En general, es una enfermedad benigna que suele aparecer en la adolescencia o en adultos jvenes. Aparece de forma espordica sin historia familiar. Se ha asociado fundamentalmente a deleciones grandes y nicas en el mtDNA (ver ms adelante). Asimismo, se han encontrado otras formas de CPEO con mutaciones puntuales de herencia materna o con deleciones mltiples de herencia autosmica recesiva o dominante.Sndrome de Kearns-Sayre. Este sndrome es, por otra parte, una enfermedad multisistmica progresiva caracterizada clinicamente por CPEO, retinopata pigmentaria atpica, ataxia, miopata mitocondrial, bloqueo de la conduccin cardiaca, elevados niveles de protena CSF (fluido cerebro espinal, por sus siglas en ingls), sordera y demencia. Aparece antes de los 20 aos de edad.Existen otras enfermedades como una diabetes con sordera y atrofia ptica; miopatas en general; el sndrome de encefalomiopata mitocondrial neurogastrointestinal; el de diabetes mellitus, diabetes inspida, atrofia ptica y sordera, etctera, que estn asociadas a la presencia de deleciones en el mtDNA.Como se ha mencionado anteriormente, entre las reorganizaciones del mtDNA se pueden encontrar duplicaciones en pacientes con defectos en el sistema Oxphos. Estas pueden ser tambin espordicas o de herencia materna. Se han encontrado en pacientes de Kearns-Sayre, Pearson, diabetes mellitus, tubulopata renal y miopata mitocondrial e incluso en individuos normales. El mecanismo por el cual pueden causar la patogenicidad no est nada claro todava.EstadsticaAproximadamente 1 de cada 4.000 nios en los Estados Unidos desarrollarn enfermedad mitocondrial a la edad de 10 aos. Hasta 4.000 nios por ao en los EE.UU. nacen con un tipo de enfermedad mitocondrial. Debido a los trastornos mitocondriales contienen muchas variantes y subconjuntos, algunos trastornos mitocondriales particulares son muy raros.Muchas enfermedades de envejecimiento son causados por defectos en la funcin mitocondrial. Dado que las mitocondrias son responsables de procesar el oxgeno y la conversin de las sustancias de los alimentos que comemos en energa para las funciones celulares esenciales, si hay problemas con la mitocondria, puede conducir a muchos defectos para adultos. Estos incluyen la diabetes de tipo 2, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad aterosclertica del corazn, accidente cerebrovascular, enfermedad de Alzheimer, y cncer. Muchos medicamentos tambin pueden daar la mitocondria.