ENFERMEDAD DE ENFERMEDAD DE WILSONWILSON

Recomendaciones actualesRecomendaciones actuales

Vanessa Ortega QuevedoVanessa Ortega Quevedo

Octubre 2005Octubre 2005

Foro Gastroenterología

Las Palmas

CASOCASO

CLINICCLINICOO

HISTORIA CLINICAHISTORIA CLINICA

Mujer de 16 años con Mujer de 16 años con esplenomegaliaesplenomegalia

AnamnesisAnamnesis: Asintomática: Asintomática

Exp. FísicaExp. Física: polo de bazo palpable: polo de bazo palpable

Antec. personales y familiaresAntec. personales y familiares: Sin : Sin interésinterés

PRUEBAS COMPLEMENTARIASPRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Hemograma:Hemograma: Leucos = 3600/uLLeucos = 3600/uL Hb = 13,5 mg/dL VCM = 87Hb = 13,5 mg/dL VCM = 87

Plaquetas = 71000/uLPlaquetas = 71000/uL

Bioquímica:Bioquímica: Brb=2,5 mg/dL (Indirecta=1,9)Brb=2,5 mg/dL (Indirecta=1,9) AST/ALT: normales GGT: normalAST/ALT: normales GGT: normal FA: 223 Fe = 79FA: 223 Fe = 79

Estudio del Cu:Estudio del Cu: Ceruloplasmina = 4,6 Ceruloplasmina = 4,6 mg/dL (>20)mg/dL (>20)

Cu sérico = 460 Cu sérico = 460 µg/L (>800)µg/L (>800)

Examen oftalmológicoExamen oftalmológico:: anillo de Kayser- anillo de Kayser-FleisherFleisher

DIAGNOSTICODIAGNOSTICO

Clínica compatibleClínica compatible

++

Ceruloplasmina bajaCeruloplasmina baja

++

Anillo de K-FAnillo de K-F

ENFERMEDAENFERMEDADD

DE WILSONDE WILSON

ACTITUDACTITUD

ECO abdomenECO abdomen: :

Hígado heterogéneo. Colelitiasis.Hígado heterogéneo. Colelitiasis.

Signos de HTP. No circulación colateral.Signos de HTP. No circulación colateral.

Biopsia hepáticaBiopsia hepática: :

Hepatopatía crónica con fibrosis.Hepatopatía crónica con fibrosis.

Tinción para Cu (-).Tinción para Cu (-).

TAC cranealTAC craneal: Normal.: Normal.

EW con hepatopatía crónica e HTP EW con hepatopatía crónica e HTP Tto Tto

EVOLUCIONEVOLUCION

Inicio con penicilamina, buena tolerancia inicialInicio con penicilamina, buena tolerancia inicial 17 años17 años

◊ ◊ Aparición de glositis y aftas dolorosas Aparición de glositis y aftas dolorosas Tras dos intentos de adaptación se cambia a Tras dos intentos de adaptación se cambia a trientinatrientina

◊ ◊ Leucopenia y trombopenia persistente Leucopenia y trombopenia persistente por hiperesplenismo. Hiperbilirrubinemia por hiperesplenismo. Hiperbilirrubinemia indirectaindirecta

19 años19 años

EDA: Varices esofágicas pequeñasEDA: Varices esofágicas pequeñas

Intolerancia a Intolerancia a ββ-bloqueantes (somnolencia)-bloqueantes (somnolencia)

Ausencia de anillo de K-F. Transaminasas Ausencia de anillo de K-F. Transaminasas ØØ

EVOLUCIONEVOLUCION

19-25 años19-25 años: Buena evolución con trientina: Buena evolución con trientina 25 años25 años: Embarazo (igual dosis de trientina): Embarazo (igual dosis de trientina)

Parto sin complicaciones, niño sanoParto sin complicaciones, niño sano 26 años26 años: HDA por varices esofágicas (ligadura): HDA por varices esofágicas (ligadura)

Inicio de Inicio de ββ-bloqueantes-bloqueantes

Ultima EDA: varices esofágicas grado Ultima EDA: varices esofágicas grado IIII

INDICACION DE TRANSPLANTE ??INDICACION DE TRANSPLANTE ??

DEFINICIONDEFINICION

Enfermedad Enfermedad hereditaria de hereditaria de transmisión transmisión autosómica recesiva autosómica recesiva que cursa con que cursa con excreción inadecuada excreción inadecuada de cobre en la bilis de cobre en la bilis con acumulación de con acumulación de Cu en hígado, cerebro, Cu en hígado, cerebro, riñón y córnea.riñón y córnea.

HISTORIAHISTORIA 1912- K. Wilson1912- K. Wilson describe la “degeneración describe la “degeneración

hepatolenticular” como trastorno familiar hepatolenticular” como trastorno familiar con deterioro neurológico progresivo + con deterioro neurológico progresivo + hepatopatía crónicahepatopatía crónica

Kayser y Fleisher observan el depósito Kayser y Fleisher observan el depósito cornealcorneal

1947- Se establece el papel del cobre1947- Se establece el papel del cobre 1985- Frydman: HAR (cromosoma 13)1985- Frydman: HAR (cromosoma 13) 1993- Se identifica el gen responsable1993- Se identifica el gen responsable

INCIDENCIAINCIDENCIA

1/30000 recién nacidos 1/30000 recién nacidos vivosvivos

No diferencias entre No diferencias entre razas ni sexosrazas ni sexos

Heterocigotos para la Heterocigotos para la mutación = 1/90-180mutación = 1/90-180

METABOLISMO DEL CUMETABOLISMO DEL CU

Ingesta Cu (1`5-4 mg/día)Ingesta Cu (1`5-4 mg/día)

60% absorción intestinal60% absorción intestinal

Unión a albúminaUnión a albúmina

Orina Orina (5-(5-15%) 15%)

Otros Otros tejidos (1-tejidos (1-2%)2%)

HIGADHIGADOO

Cu dieta >> necesidades metabólicas

METABOLISMO DEL CU METABOLISMO DEL CU

En el hígado En el hígado

Eliminación biliar del Cu (1-4 mg/d).Eliminación biliar del Cu (1-4 mg/d).

Unión a apoceruloplasmina = Unión a apoceruloplasmina = Ceruloplasmina.Ceruloplasmina.

Metalotioneínas unen Cu de forma Metalotioneínas unen Cu de forma atóxica.atóxica.

METABOLISMO DEL CU METABOLISMO DEL CU

CERULOPLASMINACERULOPLASMINA: proteína transportadora de Cu: proteína transportadora de CuApoceruloplasmina + Cu = CeruloplasminaApoceruloplasmina + Cu = Ceruloplasmina> 90% Cu plasmático> 90% Cu plasmáticoproteína de fase aguda (embarazo, hepatopatía proteína de fase aguda (embarazo, hepatopatía

crónica, estrógenos exógenos).crónica, estrógenos exógenos).

COBRECOBRE: necesario para síntesis de enzimas : necesario para síntesis de enzimas esencialesesenciales

formación tejidos de unión (formación tejidos de unión (crecimientocrecimiento!!)!!)

DEFECTO GENETICODEFECTO GENETICO

Gen ATP 7B (Cr 13q) Gen ATP 7B (Cr 13q) Prot ATP 7B Prot ATP 7B (transporta(transporta

Cu dentro del hígado).Cu dentro del hígado).

Localización-Función:Localización-Función:

1. Perinuclear: unión Cu a 1. Perinuclear: unión Cu a apoceruloplasmina.apoceruloplasmina.

2. Membrana plasmática: excreción Cu.2. Membrana plasmática: excreción Cu.

Múltiples mutaciones.Múltiples mutaciones.

La mayoría heterocigotos (2 mutaciones La mayoría heterocigotos (2 mutaciones diferentes).diferentes).

DEFECTO GENETICO DEFECTO GENETICO

Homocigotos para Homocigotos para la enfermedad.la enfermedad.

Heterocigotos Heterocigotos para la para la mutación.mutación.

PATOGENIAPATOGENIAMutación gen ATP 7B Mutación gen ATP 7B prot ATP 7B prot ATP 7B

defectuosa.defectuosa.

Defecto unión Cu a apoceruloplasmina:Defecto unión Cu a apoceruloplasmina:Niveles de ceruloplasmina plasmática Niveles de ceruloplasmina plasmática ↓↓No significación clínicaNo significación clínica

Defecto de la secreción biliar de Cu:Defecto de la secreción biliar de Cu:Acumulación de Cu en hígadoAcumulación de Cu en hígado

PATOGENIA PATOGENIA El exceso de Cu en el El exceso de Cu en el

hígado hígado

1º. Unión a 1º. Unión a metalotioneínas en metalotioneínas en citoplasma hasta citoplasma hasta exceder su capacidadexceder su capacidad

2º. Depósito en 2º. Depósito en lisosomas y producción lisosomas y producción de radicales libresde radicales libres

3º. Daño en hepatocito 3º. Daño en hepatocito (disfunción mitocondrial)(disfunción mitocondrial)

PATOGENIA PATOGENIA

Depósito de Cu excede capacidad Depósito de Cu excede capacidad hepatocito hepatocito salida de Cu a la salida de Cu a la sangre sangre daño de otros órganos daño de otros órganos (cerebro, riñón)(cerebro, riñón)

PATOGENIA (ESQUEMA)PATOGENIA (ESQUEMA)

ANATOMIA PATOLOGICAANATOMIA PATOLOGICA

A nivel celular:A nivel celular:

1. Cu ligado a MT de forma 1. Cu ligado a MT de forma difusa (tinción -)difusa (tinción -)

2. Cu en lisosomas (tinción +)2. Cu en lisosomas (tinción +)

ANATOMIA PATOLOGICA ANATOMIA PATOLOGICA A nivel histológicoA nivel histológico::

- Inicio; esteatosis, inclusiones de - Inicio; esteatosis, inclusiones de glucógeno en núcleo, necrosis focalglucógeno en núcleo, necrosis focal

- Fibrosis periportal (≈ hepatitis - Fibrosis periportal (≈ hepatitis autoinmune)autoinmune)

- Cirrosis micro o macronodular- Cirrosis micro o macronodular

ANATOMIA PATOLOGICA ANATOMIA PATOLOGICA

Cambios mitocondrialesCambios mitocondriales::

- Muy específicos:- Muy específicos:

en ausencia de colestasis en ausencia de colestasis patognomónicopatognomónico

- Util en pacientes jóvenes con - Util en pacientes jóvenes con afectación afectación mínimamínima

- Visibles al microscopio electrónico- Visibles al microscopio electrónico

- Dilatación de las cisternas - Dilatación de las cisternas mitocondrialesmitocondriales

CLINICACLINICA6-40 años6-40 años (casos en < 3 y >60 años) * (casos en < 3 y >60 años) *

* Mutaciones, penetrancia, ambiente* Mutaciones, penetrancia, ambientePresentación variablePresentación variable (depende de la edad) (depende de la edad)

Niños – afectación hepáticaNiños – afectación hepáticaAdultos jóvenes – afectación Adultos jóvenes – afectación

neurológicaneurológica

Clásicamente; 40% hepatopatía, 50% Clásicamente; 40% hepatopatía, 50% neurológicos, 10% tubulopatía o anemia neurológicos, 10% tubulopatía o anemia hemolíticahemolítica

Ahora; muchos más casos asintomáticosAhora; muchos más casos asintomáticos

HEPATOPATIAHEPATOPATIA

Forma asintomáticaForma asintomática: Sospechar en : Sospechar en niños con transaminasas ↑, niños con transaminasas ↑, hepatomegalia o esteatosishepatomegalia o esteatosis

H. crónica/CirrosisH. crónica/Cirrosis: forma más común: forma más común

- Insuficiencia hepatocelular- Insuficiencia hepatocelular; ictericia, ; ictericia, hipoalbuminemia, alteración coagulaciónhipoalbuminemia, alteración coagulación

- Signos de HTP- Signos de HTP; hepatoesplenomegalia; hepatoesplenomegalia, , ascitis, hemorragiaascitis, hemorragia

HEPATOPATIA HEPATOPATIA Simular H. AutoinmuneSimular H. Autoinmune::

Síntomas inespecíficos (artralgias, erupción Síntomas inespecíficos (artralgias, erupción cutánea)cutánea)

↑ ↑ Inmunoglobulinas y Ac inespecíficosInmunoglobulinas y Ac inespecíficosEvolución desfavorable al tratar con Evolución desfavorable al tratar con

corticoidescorticoidesDiagnóstico precoz; evolucionan bienDiagnóstico precoz; evolucionan bien

Hepatitis fulminanteHepatitis fulminante: niños o jóvenes: niños o jóvenesInsuf. hepática severa, anemia hemolítica, IRAInsuf. hepática severa, anemia hemolítica, IRATransaminasas < 1500 (AST>ALT), FA Transaminasas < 1500 (AST>ALT), FA Ø, Brb Ø, Brb

↑↑↑↑Transplante hepático urgenteTransplante hepático urgente, mal pronóstico, mal pronóstico

PRESENTACION NEUROLOGICAPRESENTACION NEUROLOGICA 2ª-3ª década.2ª-3ª década. Implica salida de Cu del hígado Implica salida de Cu del hígado daño daño

cerebralcerebral Afectación hepática (clínica o subclínica)Afectación hepática (clínica o subclínica) Anillo de Kayser-Fleisher (95%)Anillo de Kayser-Fleisher (95%) Clínica: Clínica: - Trast. movimiento: temblor de reposo, falta - Trast. movimiento: temblor de reposo, falta

coordinación.coordinación. - Distonía rígida: facies de máscara, alteración - Distonía rígida: facies de máscara, alteración

marcha.marcha. - Trast. pseudobulbar: babeo, disfagia, disartria.- Trast. pseudobulbar: babeo, disfagia, disartria. LCR: Niveles de Cu ↑.LCR: Niveles de Cu ↑.

PRESENTACION PSIQUIATRICAPRESENTACION PSIQUIATRICA

Acompañando síntomas neurológicosAcompañando síntomas neurológicos

20% sólo síntomas psiquiátricos20% sólo síntomas psiquiátricos

Depresión, alteración de la conducta Depresión, alteración de la conducta (disminución rendimiento intelectual, (disminución rendimiento intelectual, NO del intelecto)NO del intelecto)

Personalidad antisocial, esquizofreniaPersonalidad antisocial, esquizofrenia

SIGNOS OCULARESSIGNOS OCULARES

Anillo de Kayser-FleisherAnillo de Kayser-Fleisher::Depósito de cobre en la Depósito de cobre en la

córneacórneaAusente en 15-50% Ausente en 15-50%

hepatopatíahepatopatíaAusente en 5% de enf neurol. Ausente en 5% de enf neurol.

No específicoNo específico (otras (otras colestasis)colestasis)

Catarata en girasolCatarata en girasol::Depósito de Cu en cristalinoDepósito de Cu en cristalino

NO interfieren con la visiónNO interfieren con la visión NO correlación clínicaNO correlación clínica

FORMAS RARASFORMAS RARAS

Anemia hemolítica (Coombs -)Anemia hemolítica (Coombs -):: crónica o en crónica o en crisis.crisis.

Pensar en Wilson en niños con Pensar en Wilson en niños con colelitiasiscolelitiasis!!!! Nefropatía:Nefropatía: Síndrome de Fanconi, nefrolitiasis Síndrome de Fanconi, nefrolitiasis Osteomuscular:Osteomuscular: artritis, osteoporosis precoz artritis, osteoporosis precoz Cardíaca:Cardíaca: miocardiopatía, arritmias, muerte miocardiopatía, arritmias, muerte

súbitasúbita Endocrino:Endocrino: hipoparatiroidismo, amenorrea, hipoparatiroidismo, amenorrea,

infertilidadinfertilidad PancreatitisPancreatitis Hepatocarcinoma: Hepatocarcinoma: mucho menos frecuente que mucho menos frecuente que

en otras hepatopatías, relación con la duración de en otras hepatopatías, relación con la duración de la enfermedadla enfermedad

DIAGNOSTICODIAGNOSTICO

Datos clínicos + analíticos.Datos clínicos + analíticos.

Hepatopatía + anillo de K-F + ceruloplasmina Hepatopatía + anillo de K-F + ceruloplasmina ↓ =↓ = DCO DEFINITIVO (minoría de casos).DCO DEFINITIVO (minoría de casos).

Ningún dato analítico aislado es concluyente.Ningún dato analítico aislado es concluyente. PENSAR en EW ante individuo de cualquier PENSAR en EW ante individuo de cualquier

edad con anomalías hepáticas y neurológicas.edad con anomalías hepáticas y neurológicas. Diagnóstico y tratamiento precoz Diagnóstico y tratamiento precoz Buen Buen

pronóstico.pronóstico. Error + frecuente: pensar que todos los Error + frecuente: pensar que todos los

parámetros deben estar alterados.parámetros deben estar alterados.

DIAGNOSTICO DIAGNOSTICO • Presentación clásica:

DIAGNOSTICO DIAGNOSTICO

Datos analíticos:Datos analíticos:

NormalNormal EWEW

CeruloplasminaCeruloplasmina (mg/dL)(mg/dL)

20-3520-35 0-20 ↓0-20 ↓

Cu sérico Cu sérico ((µg/L)µg/L) 700-700-15201520

190-640 190-640 ↓↓

Cu urinario (Cu urinario (µg/d)µg/d) <40<40 100-1000 100-1000 ↑↑

Cu hepático (Cu hepático (µg/g µg/g p.s.)p.s.)

20-5020-50 >200 ↑>200 ↑En neonatos tendencia a retener Cu:

↑Cu hepático ; ↓ Ceruloplasmina

CERULOPLASMINACERULOPLASMINA85-90% EW tienen ceruloplasmina < 20 mg/dL85-90% EW tienen ceruloplasmina < 20 mg/dL

Si clínica compatible (anillo de K-F) Si clínica compatible (anillo de K-F) dco. definitivo dco. definitivo

Si clínica inespecífica: ceruloplasmina < 5 mg/dLSi clínica inespecífica: ceruloplasmina < 5 mg/dL

VPP 6% VPP 6% Complementar con Cu urinario o BH Complementar con Cu urinario o BH Falsos - : Falsos - : Hepatopatía (Inflamación)Hepatopatía (Inflamación)

Niños pequeñosNiños pequeños

Método de mediciónMétodo de medición Falsos + : Falsos + : Malab. intestinal, desnutrición, nefrosisMalab. intestinal, desnutrición, nefrosis

10% heterocigotos EW, 10% heterocigotos EW, aceruloplasminemiaaceruloplasminemia

COBRE SERICOCOBRE SERICO

Cu sérico = Cu libre + Cu unido a ceruloplasmina

↓↓Cu sérico = ↑ Cu libre (10%) + ↓ Cu-Cu sérico = ↑ Cu libre (10%) + ↓ Cu-ceruloplasmina (90%)ceruloplasmina (90%)

☼ ☼ COBRE LIBRE:COBRE LIBRE:

Normal= 90-100 Normal= 90-100 µg/L EW>200 µg/Lµg/L EW>200 µg/L

Método de dco. inexacto (medición Método de dco. inexacto (medición indirecta):indirecta):

Cu libre= Cu sérico – Cu-ceruloplasminaCu libre= Cu sérico – Cu-ceruloplasmina

Mejor para monitorización del tratamientoMejor para monitorización del tratamiento

COBRE URINARIOCOBRE URINARIO

Cu urinario 24 h > 100 Cu urinario 24 h > 100 µg/díaµg/día

Falsos resultadosFalsos resultados::

- 25 % asintomáticos: cupruria 24 h normal- 25 % asintomáticos: cupruria 24 h normal

- Cupruria elevada en otras hepatop. - Cupruria elevada en otras hepatop. crónicascrónicas

Util para el diagnóstico y la monitorización Util para el diagnóstico y la monitorización deldel

tratamientotratamiento

COBRE URINARIOCOBRE URINARIO

PRUEBA DE PROVOCACIONPRUEBA DE PROVOCACION::

Penicilamina (500 mg/VO/12 horas) Penicilamina (500 mg/VO/12 horas) Cu Cu urinario 24 hurinario 24 h

Normal: excreción 20 veces el valor basalNormal: excreción 20 veces el valor basal

EW: cantidades mayores (> 25 EW: cantidades mayores (> 25 µmol/24 h)µmol/24 h)

- Tan fiable como Cu hepático- Tan fiable como Cu hepático

- Requiere más estudios en adultos y en - Requiere más estudios en adultos y en diferenciar homocigotos y heterocigotosdiferenciar homocigotos y heterocigotos

BIOPSIA HEPATICABIOPSIA HEPATICA

Histología: inespecífica. Evalua la Histología: inespecífica. Evalua la gravedad.gravedad.

Tinción: + en estadío avanzadoTinción: + en estadío avanzado Cuantificar cobre: algunos lo Cuantificar cobre: algunos lo

consideran indispensableconsideran indispensable

SI SUPONE UN RIESGO SI SUPONE UN RIESGO POSTPONER POSTPONER

COBRE HEPATICOCOBRE HEPATICO 250 250 µg/ g. peso seco µg/ g. peso seco EW (PATRON ORO) EW (PATRON ORO)

Problemas:Problemas:- - Estadío inicial: fiable (distribución difusa)Estadío inicial: fiable (distribución difusa) Estadío avanzado: menos fiable Estadío avanzado: menos fiable (heterogénea)(heterogénea)

biopsia menos segurabiopsia menos segura- Valores limítrofes en heterocigotos- Valores limítrofes en heterocigotos- Positiva en colestasis crónica (clínica ≠)- Positiva en colestasis crónica (clínica ≠)

ESTUDIO DE ISOTOPOSESTUDIO DE ISOTOPOS

Incorporación de Cu radioactivo a la Incorporación de Cu radioactivo a la ceruloplasminaceruloplasmina

Casos de difícil diagnóstico:Casos de difícil diagnóstico:

- Contraindicación de biopsia- Contraindicación de biopsia

- Sospecha de otras causas de - Sospecha de otras causas de anillo de K-F o de Cu hepático anillo de K-F o de Cu hepático elevadoelevado

Poco utilizadoPoco utilizado

ANALISIS GENETICOANALISIS GENETICO Sensibilidad 99%Sensibilidad 99% Problemas:Problemas:

- Más de 200 mutaciones en diferentes localizaciones- Más de 200 mutaciones en diferentes localizaciones- Precio elevado- Precio elevado- Solo en familiares de pacientes diagnosticados- Solo en familiares de pacientes diagnosticados

En países con alta prevalencia para una En países con alta prevalencia para una mutación mutación se realiza análisis genético para diagnóstico se realiza análisis genético para diagnóstico de sintomáticosde sintomáticos

DIAGNOSTICO PRESINTOMATICODIAGNOSTICO PRESINTOMATICO

Familiares de primer gradoFamiliares de primer grado

- 25% de hermanos afectos (diferente - 25% de hermanos afectos (diferente comportamiento)comportamiento)

Laboratorio (Laboratorio (función hepática, ceruloplasmina, función hepática, ceruloplasmina, Cu urinario): Cu urinario): cada 5-10 años en niñoscada 5-10 años en niños

Análisis de la mutación: marcadores Análisis de la mutación: marcadores genéticos que flanquean el gen afectogenéticos que flanquean el gen afecto

HEPATITIS FULMINANTEHEPATITIS FULMINANTE

1.1. Anemia hemolítica Coombs (-) con Anemia hemolítica Coombs (-) con signos de hemólisis intravascularsignos de hemólisis intravascular

2.2. Coagulopatía que no responde a vit K Coagulopatía que no responde a vit K IVIV

3.3. Progresión rápida a insuficiencia renalProgresión rápida a insuficiencia renal

4.4. Transaminasas < 2000 desde el inicioTransaminasas < 2000 desde el inicio

5.5. Fosfatasa alcalina normal (< 40 IU/L)Fosfatasa alcalina normal (< 40 IU/L)

6.6. Hembra/ varón (2:1)Hembra/ varón (2:1)

TRATAMIENTOTRATAMIENTO“ “ La mayoría tendrán una vida media normal La mayoría tendrán una vida media normal

con un tratamiento efectivocon un tratamiento efectivo”” Tto quelante: elimina el exceso de CuTto quelante: elimina el exceso de Cu

y previene la reacumulacióny previene la reacumulación Consigue:Consigue:

- Evolución favorable de asintomáticos- Evolución favorable de asintomáticos - Normaliza función hepática de los - Normaliza función hepática de los presintomáticospresintomáticos - Mejora 50% hepatopatía avanzada- Mejora 50% hepatopatía avanzada

Lactancia: no seguridad en el beneficio del Lactancia: no seguridad en el beneficio del tratamientotratamientoComienzo a partir de los 3 añosComienzo a partir de los 3 años

DIETADIETA

No hay evidencia de que sea No hay evidencia de que sea necesarianecesaria

Evitar alimentos ricos en cobre: Evitar alimentos ricos en cobre: mariscos, hígado, nueces, chocolate y mariscos, hígado, nueces, chocolate y hongoshongos

Usar agua destilada si la Usar agua destilada si la concentración de Cu es altaconcentración de Cu es alta

PENICILAMINAPENICILAMINA

Fármaco de 1ª elección en EWFármaco de 1ª elección en EW

Mecanismo:Mecanismo:

- - ↑↑excreción urinaria de Cu (forma quelato ↑↑excreción urinaria de Cu (forma quelato soluble)soluble)

- activa la síntesis de MT (fijador de Cu no - activa la síntesis de MT (fijador de Cu no tóxico)tóxico)

Dosis:Dosis:- Inicio: 1-1`5 g/día (4 tomas-en ayunas)- Inicio: 1-1`5 g/día (4 tomas-en ayunas)

- Mantenimiento: 750 mg/día- Mantenimiento: 750 mg/día

- Asociar piridoxina (25 mg/día)- Asociar piridoxina (25 mg/día)

PENICILAMINA-EFECTOS 2ºPENICILAMINA-EFECTOS 2º

Aparecen en un 30%!!Aparecen en un 30%!!¤ ¤ Reacciones de hipersensibilidadReacciones de hipersensibilidad

(10%):(10%):- Aparición temprana (1ª semana)- Aparición temprana (1ª semana)- Fiebre, erupción cutánea, adenopatías- Fiebre, erupción cutánea, adenopatías- Sustituir por otro quelante (trientina) o - Sustituir por otro quelante (trientina) o disminuir dosis y asociar prednisonadisminuir dosis y asociar prednisona

¤¤ Síntomas neurológicosSíntomas neurológicos::- - 25 % secuelas 25 % secuelas sustituir por trientina + sustituir por trientina + Zinc o tetratiomolibdatoZinc o tetratiomolibdato

PENICILAMINA-EFECTOS 2ºPENICILAMINA-EFECTOS 2º

¤ ¤ Efectos Efectos gravesgraves (5%): (5%): - Sangre: trombopenia, leucopenia, - Sangre: trombopenia, leucopenia, anemia anemia aplásicaaplásica.. - Síndrome nefrótico (Goodpasture), LES, - Síndrome nefrótico (Goodpasture), LES, miastenia.miastenia.

SUSPENDER.SUSPENDER.

¤ ¤ Reacciones Reacciones cutáneascutáneas:: - Acantosis nigricans, pénfigo, elastosis - Acantosis nigricans, pénfigo, elastosis serpinginosa perforante.serpinginosa perforante. SUSPENDER.SUSPENDER.

¤ ¤ Efectos Efectos menoresmenores (ageusia, malestar G-I, (ageusia, malestar G-I, estomatitis).estomatitis).

NO NO SUSPENDERSUSPENDER

TRIENTINATRIENTINA Terapia de 2ª líneaTerapia de 2ª línea Menos potente pero igual de efectiva Menos potente pero igual de efectiva

clínicamenteclínicamente

Mecanismo:Mecanismo: ↑ excreción urinaria de Cu↑ excreción urinaria de Cu

interfiere con la absorción intestinalinterfiere con la absorción intestinal

Dosis:Dosis: 1-2 g/día (3 tomas-ayunas)1-2 g/día (3 tomas-ayunas)

Efectos adversos:Efectos adversos: menor toxicidadmenor toxicidad

- - Anemia sideroblásticaAnemia sideroblástica, ferropenia, ferropenia

- Desaparecen los efectos adversos de - Desaparecen los efectos adversos de penicilaminapenicilamina

ZINCZINCMecanismo:Mecanismo: activa síntesis de MT activa síntesis de MT

- Enterocito: dismininuye la absorción - Enterocito: dismininuye la absorción intestinalintestinal

- Hepatocito: une Cu de forma atóxica- Hepatocito: une Cu de forma atóxica

Dosis:Dosis: 150 mg/día (3 dosis). Separado de 150 mg/día (3 dosis). Separado de quelante.quelante.

Efectos adversos:Efectos adversos: gastritis gastritisIndicaciones:Indicaciones:

- Pacientes asintomáticos- Pacientes asintomáticos- Mantenimiento tras detoxificación- Mantenimiento tras detoxificación- Combinado- Combinado

TETRATIOMOLIBDATOTETRATIOMOLIBDATO

El quelante más potenteEl quelante más potenteMecanismo:Mecanismo:

- Forma complejo no tóxico con el cobre - Forma complejo no tóxico con el cobre (previene su (previene su depósito en los tejidos)depósito en los tejidos)- Fija el Cu unido a MT- Fija el Cu unido a MT

Indicaciones:Indicaciones:- - Deterioro neurológico con penicilamina Deterioro neurológico con penicilamina

Problemas:Problemas:- Menos efectivo que trientina + Zinc y más - Menos efectivo que trientina + Zinc y más tóxicotóxico

- No comercializado- No comercializado

TRANSPLANTE HEPATICOTRANSPLANTE HEPATICO Indicaciones:Indicaciones:

- Hepatitis fulminante (Indice pronóstico)- Hepatitis fulminante (Indice pronóstico)- Insuficiencia hepática aguda por - Insuficiencia hepática aguda por

abandono del tratamientoabandono del tratamiento- Cirrosis descompensada- Cirrosis descompensada

Supervivencia: 79-87% al añoSupervivencia: 79-87% al año Enfermedad neurológica severa: poca Enfermedad neurológica severa: poca

experienciaexperiencia Transplante de donantes vivos heterocigotosTransplante de donantes vivos heterocigotos Restablecimiento metabolismo normal (no Restablecimiento metabolismo normal (no

tto)tto)

EMBARAZOEMBARAZO

Continuar el tratamientoContinuar el tratamiento Penicilamina, trientina y Zinc Penicilamina, trientina y Zinc

SIN RIESGO para el feto y la madreSIN RIESGO para el feto y la madre Si hay cirrosis, riesgo impredecible y Si hay cirrosis, riesgo impredecible y

no prevenible de HDA por VGEno prevenible de HDA por VGE Si se prevee cesárea Si se prevee cesárea reducir dosis de reducir dosis de

penicilamina/trientina 6 semanas antespenicilamina/trientina 6 semanas antes Evitar lactancia maternaEvitar lactancia materna

MONITORIZACIONMONITORIZACION Efectos colaterales:Efectos colaterales:

Penicilamina/TrientinaPenicilamina/TrientinaHemograma + Función renal + Hemograma + Función renal + UrianálisisUrianálisisTrientina: estudiar FeTrientina: estudiar Fe ZincZincZinc séricoZinc sérico

Eficacia:Eficacia:Cu libre (<100 Cu libre (<100 µg/L). Evitar < 10 µg/Lµg/L). Evitar < 10 µg/LCupruria 24 horas (500-800 µg/d)Cupruria 24 horas (500-800 µg/d)

RESPUESTA AL TTORESPUESTA AL TTO

La clínica comienza a mejorar a partir La clínica comienza a mejorar a partir del 6º mesdel 6º mes

La función hepática mejora lentamenteLa función hepática mejora lentamente Las transaminasas pueden persistir Las transaminasas pueden persistir

elevadaselevadas El abandono produce un rápido deterioroEl abandono produce un rápido deterioro

INICIO DE MANTENIMIENTOINICIO DE MANTENIMIENTO

☼ ☼ AsintomáticosAsintomáticos

☼ ☼ Función hepática normalizadaFunción hepática normalizada

☼ ☼ Cu libre normalCu libre normal

☼ ☼ Cu urinario en el rangoCu urinario en el rango

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