Diagnostico y Manejo de la Enfermedad de Paget

Sir James Paget

Dr. Roberto PinedaResidente M.Interna

Historia de la Enfermedad De Paget• Sir James Paget

nombro osteitis deformans in 1876, suspechando un proceso inflamatorio1

• Hoy se le nombra Enfermedad de Paget’ Osea

Epidemiologia: Prevalencia de La Enfermedad de Paget US

1. Siris ES, Roodman GD. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. Washington, DC: ASBMR; 2006:320-330. 2. Altman RD, et al. J Bone Miner Res. 2000;15:461-465.

• Es la Segunda Causa Mas Comun de Enfermedad osea despues de la osteoporosis1

• Tiene Una prevalencia del 2% oen la poblacion de US > 55 años1

– La prevalencia incrementa con la edad

– Es poco Comun antes de los 401,2

• 15% to 30% de los pacientes tiene Historia Familiar

• Es mas Comun en poblacion del Northern European 1

Enfermedad de Paget• Enfermedad Esqueletica Progresiva

Cronica

• Incremento en el Tamaño y numero de osteoclastos

• Areas localizadas de excesiva resorcion y formacion osea – Monostogenica o poliostogenica

– Nuevas lesiones raramente se desarrolan en huesos previamente sanos antes del diagnostico.

Histology of Pagetic Bone

Paget’s Disease: An Osteoclast-Mediated Disorder

Osteoclasts

Multinucleated osteoclast

Courtesy of Pierre Delmas, MD.

Multinucleatedosteoclast

Osteoclast Nucleus Osteoclast Nucleus Containing Measles-like Containing Measles-like Nucleocapsid StructureNucleocapsid Structure

X 32,000X 32,000

Siris ES, Roodman GD. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. Washington, DC: ASBMR; 2006:320-330.

Pagetic Bone and Normal Bone

Normal Pagetic

Enfermedad de Paget: Presentacion Clinica

• Usualmente leve o asintomatica1

• Diagnostico es basado frecuentemente en hallasgos incidentales1

– Fosfatasa alcalina elevada– Hallasgoz Radiologicos

• Pacientes pueden presentarse con signos y sintomas sugestivos de otra enfermedad1

– Dolor– Fractura– Deformidad– Osteoartitis– Perdida de la audicion

1Siris ES, Roodman GD. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. Washington, DC: ASBMR; 2006:320-330.

Enfermedad de Paget: Sitios Comunes de Compromiso

• La enfermedad de paget puede ocurrir en cualquier Hueso pero son mas frecuentes:

– Cervical

– Vertebras

– Pelvis

– Femur

– Tibia

Diagnostico en Enfermedad de Paget:

• Pruebas de laboratorios1,2

– Fosfatasa alcalina, un marcador de formacion osea

– Cualquier nivel por encima de lo normal, especialmente en ausencia de funcion hepatica normal– Marcadores de resorcion osea(serum βC-

telopeptide of type 1 collagen [CTX], urine N-telopeptide of type I collagen [NTX])

• Radiografias1,2

– Caracterisricas usualmente confirma el diagnostico

– Gamagrafia osea para valorar la extension de la enfermedad1

1. Lyles KW, et al. J Bone Miner Res. 2001;16:1379-1387. 2. Selby PL, et al. Bone. 2002;31:366-373.

Courtesy of Pierre Delmas, MD.

ESTADIO TEMPRANO (Lytic) Enfermedad de Paget: Tibia

En Forma V “hoja de hierva” lesion caracteristica de la enfermedad de Paget

Courtesy of Pierre Delmas, MD.

Enfermedad de Paget Avanzada en la Tibia: Lesions liticas y escleroticas

Cambios escleroticos primarios con ensanchamiento del hueso

Lesion osteolitica secundaria

1976

Paget’s Disease: Progression Over 15 Years in Untreated Patient

Courtesy of Pierre Delmas, MD.1991

Bowing

Cortical thickening

Courtesy of Pierre Delmas, MD.

Early-Stage (Lytic) Paget’s Disease in the Skull:

Known as “Osteoporosis Circumscripta”

Lytic border

Advanced (Sclerotic) Paget’s Disease: “Cotton Wool” Skull

Lyticlesion

Diffuse sclerotic changes

Courtesy of Pierre Delmas, MD.

Courtesy of Nuria Guañabens, MD.

Advanced Paget’s Disease in the Pelvis

Bony enlargement

Diffuse sclerotic changes

Courtesy of Nuria Guañabens, MD.

Paget’s Disease in the Femur

Curved deformity of the femur Cortical

thickening

Accentuation of trabecular pattern

Paget’s Disease of Femur

Courtesy of R. Bockman, MD, PhD

X-Ray Bone Scan Pathology

Paget’s Disease: “Picture Frame” Vertebral Body

Courtesy of Pierre Delmas, MD.

Lytic lesion

Corticalthickening

A Bone Scan Showing Polyostotic Disease

Bilateral Thermogram of a Tibia

Bone region with increasedmetabolic activity

Ring EFJ, et al. In: Kanis, JA, ed. Bone Disease and Calcitonin. Eastbourne, England: ArmourPharmaceutical Co, 1977: 39-48

Enfermedad de Paget: Examen Fisico1

• El examen Fisico Puede Revelar:–Deformidad Esqueletica

–Marcha Anormal

–Elevacion de la temperatura, Eritema, Dolor a la palpacion de huesos

–Perdida de la Audicion

–Venas de la Frente Dilatadas

–Falla Cardiaca de gasto alto

–Hallazgos Neurologicos1. Siris ES, Roodman GD. In: Favus MJ, ed. Primer on the Metabolic Bone Diseases and

Disorders of Mineral Metabolism. 6th ed. Washington, DC: ASBMR; 2006:320-330.

Paget’s Disease in the Skull

Courtesy of Pierre Delmas, MD.

Skullenlargement

Dilatedscalpveins

Courtesy of Jacques Brown, MD.

Skeletal Deformities: Bowing of Long Bones

Bowing of humerus

Skeletal Deformities: Bowing of Lower Limbs

Courtesy of Pierre Delmas, MD.

Bowedfemurs

Bowedtibias

Lyles KW, et al. J Bone Miner Res. 2001;16:1379-1387.

Otras Complicaciones de la Enfermedad de Paget

• Osteoartitis adyacente a los huesos afectados, particularmente en la cadera

• Fractura (completa, fisura,compresion vertebral)

• Neurologico

• Cardiaco

• Neoplasico (Raro)Osteosarcoma (<1%)Tumores de cell gigantes (benigno)

Complications of Paget’s Disease: Fissure Fracture in the Tibia

Fissurefracture

Complications of Paget’s Disease: Complete (Chalk-Stick) Fracture in a Femur

Courtesy of Pierre Delmas, MD.

Complicaciones de la Enfermedad de Paget: Neurologicos

• Perdida de la audicion• Compromiso de nervios craneales• Basilar impression• Hidrocefalo• Mielopatia• Neuropatia Radicular• Estenosis Espinal• Sindrome del robo vascular espinal

Complicaciones de la Enfermedad de Paget:

Cardiovascular• Incremento del Gasto Cardiaco

• Falla Cardiaca Congestiva

• Ateroesclerosis Generalizada

• Calcificacion de la Valvula aortica

• Calcificacion de la Valvula Endocardica

Complicaciones de la Enfermedad de Paget:

Neoplasica

• Sarcoma (osteosarcoma, condrosarcoma, fibrosarcoma)

• Tumor de Celulas Gigantes Benigno

Complications of Paget’s Disease: Osteosarcoma in Pagetic Femur

Reproduced with permission from: N. Kelepouris. Clinical manifestations and diagnosis of Paget's disease of bone. In: Rose, BD (Ed), UpToDate (version 13.3), Waltham, MA 2006. Copyright © 2006 UpToDate, Inc.

Sarcomatous degeneration

Complications of Paget’s Disease:

Giant Cell Tumor of Scapula

Courtesy of F. Singer, MD

Histology of Giant Cell Tumor

Courtesy of F. Singer, MD

TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PAGET

Indicaciones Para Tratamiento Enfermedad Paget

• Dolor Oseo• Preparacion para cirugia ortopedica• Fractura de hueso pagetico • Hipercalcemia y/o hipercalciuria• Deficit Neurologico associado con defecto

cranial o enfermedad vertebral • Presencia de ICC de alto gasto• Prevencion de futuras Complicaciones

Clasificacion de los Bifosfonatos

Terapias Aprobadas por FDA para Enfermedad de Paget

Didronel® (etidronate) 5 -10 mg/kg/d or 6 mo

11-20 mg/kg/d 3 mo

3 moSkelid® (tiludronate) 400 mg/d

Fosamax® (alendronate) 40 mg/d 6 mo

Actonel® (risedronate) 30 mg/d 2 mo

Oral agents

Aredia® (pamidronate) 30 mg/d 4 h on 3 cons. days

IV agents

Agent Dose Duration of Therapy

Reclast® (zoledronic acid)

5 mg Single, 15 min.infusion

Percent of Pretreatment Value

Efecto del Etridonato en la Fosfatasa alcalina y en la

Excrecion Urinaria de Hidroxiprolina

Efecto del pamidronato IV en la Fosfatasa alcalina y en la Excrecion Urinaria de

Hidroxiprolina

Efecto de Alendronato 40 mg/day en F.alcalina Vs. Placebo o Etidronato

400mg/day

Remission Bioquimica Inducida por Tratamiento con Risedronato

Risedronate 30 mg/day x 2 mos.

Etidronate 400 mg/day x 6 mos.

Bifosfonatos IntravenososEn Enfermedad de Paget

IBANDRONATOMarcadores de Actividad

IBANDRONATOActividad Osteoclastica

IBANDRONATOMARCADORES DE ACTIVIDAD

E IMAGEN

Zoledronico Acido Disminuye La F.alcalina Mas que

Risedronato

P < .001

0 10 28 63 91 182Days

0

100

200

300

400

500

To

tal

Alk

alin

e P

ho

sph

atas

e (U

/L)

Mean ( SE) Total Alkaline Phosphatase by Visit

P < .001

P < .001

P < .001 P < .001

Reid IR, et al. N Engl J Med. 2005;353:898-908.Copyright © 2003 Massachusetts Medical Society. All right reserved. Adapted with permission, 2007.

Risedronate 30mg/d x 60d (n=80)

Zoledronic Acid 5mg IV, 15 min (n=121)

Normal alkalinephosphatase range

Mean (± SE) of the absolute value and reference ranges are presented.Adapted from Hosking D, et al. J Bone Miner Res. 2007;22:142-148. With permission of the American Society for Bone and Mineral Research.

Durante su seguimiento A. Zoledronico Mantuvo F.alcalina serica Mejor que

Risedronato

Time From Initiation of Therapy (months)

Ser

um

AL

P (

U/L

)

6 12 18 240

50

100

150

200Start of extendedobservation period

Risedronate 30mg/d x 60d (n=80)

Zoledronic Acid 5mg IV, 15 min (n=121)

Total AlP reference range

Eventos Adversos con Acido Zolendronico Comparable a Risedronato despues del

Dia 3Zoledronic Acid

(n = 177)

Risedronate (n = 172)

Adverse Events† Patients, n (%) P Value

Total with any AE 117 (66.1) 126 (73.3) .16

Pain in arm or leg 13 (7.3) 12 (7.0) .99

Arthralgia 9 (5.1) 19 (11.0) .05

Dizziness 9 (5.1) 5 (2.9) .41

Nasopharyngitis 9 (5.1) 14 (8.1) .29

Diarrhea 8 (4.5) 9 (5.2) .81

Headache 7 (4.0) 10 (5.8) .46

Back pain 4 (2.3) 12 (7.0) .04

Calcitonina de salmon sintetica

DosIs• 50 to 100 units (0.25-50 ml)/day for 6-18 meses o mas, con repeticion

de la dosis• Inyeccion subcutanea o intramuscularEfectos Adversos• Nausea (~10%)• Irritacion Local (10%)• Flushing (10-20%)• Broncoespasmo (raro)• Uriticaria (raro)• Anafilaxis (raro)Resistencia a la droga• Primario (no comun)• Secondario: >50% of pacientes tratados >6 months desarrolan

anticuerpos contra calcitonina .

Bifosfonatos• Efectos Adversos

• Intolerancia Gastrointestinal, diarrea (oral)• Reaccion de Fase Aguda• Dolor oseo y Musculoesqueletico• Hipocalcemia• Falla Renal reportada con altas dosis

intravenosa de bifosfonatos • Inflamacion ocular(raro)• Osteonecrosis of jaw (ONJ) -raro

• Contraindicaciones• Hipocalcemia• Deficiencia de Vitamin D • Hipoparatiroidismo• Insufficiencia Renal Severa

Bifosfonatos, Vitamin D y Calcio

• Corregir la Deficiencia De Vitamina D antes de administrar Bifosfonatos

• 1500 mg de calcio and 800 units of vitamin D (preferiblemente vitamina D3)

dirarias durante 10 days antes de la administracion de acido zolendronico

Manejo Ortopedico Osteotomia Correctiva Para Deformidad

Deformidad DesalineacionDeformidad DesalineacionSobrecarga Mecanica

• limitacion del Movimiento• Dolor• Apariencia Dismorfica

Courtesy of J. Parvizi, M.A. Frankle, F.H. Sim Post-Op

Artroplastia de Cadera en Paget• Complex technical challenges• Gross deformities

- Coxa vara- Femoral bowing- Acetabular protrusio

• Stress fracture of proximal femur• Subcapital fracture or nonunion

Courtesy of J. Parvizi, M.A. Frankle, F.H. Sim

Artritis Degenerativa de cadera Preoperatorio

Remplazo de cadera enRemplazo de cadera enEnfermedad de Paget Enfermedad de Paget

Seguimiento del Paciente

Pacientes no Tratados• Medicion annual serica de Fosfatasa Alcalina

o Fosfatasa alcalina Osea• rayos x periodicos de lesiones osteoliticasPacientes Tratados• Medicion cada 3 a 6 meses de Fosfatasa

Alcalina o Fosfatasa alcalina Osea• rayos x periodicos de lesiones osteoliticas• Marcadores de Resorcion Osea son Opcional