Endotel nitrat oksida sintase gen Glu298Asp polimorfisme terkait dengan endometriosis stadium lanjut

Latar Belakang: Perubahan ekspresi endotel nitrat oksida sintase (eNOS) telah dilaporkan terlibat dalam pengembangan endometriosis. Genotipe gen eNOS (NOS3) mungkin bertanggung jawab untuk variasi dalam aktivitas enzimatik serta konsentrasi plasma oksida nitrat. The Glu298Asp polimorfisme NOS3 dapat memodulasi angiogenesis dan pengaruh kerentanan individu untuk endometriosis. Penelitian ini dirancang untuk mengevaluasi hubungan antara Glu298Asp polimorfisme NOS3 dan endometriosis stadium lanjut.Metode: Penelitian ini terdiri dari 299 wanita dengan endometriosis stadium lanjut dan 459 wanita kontrol tanpa endometriosis pada populasi Korea. Hasil genotip dari Glu298Asp polimorfisme NOS3 dianalisis antara endometriosis dan kelompok kontrol.Hasil: Frekuensi genotipe yang secara signifikan berbeda antara perempuan dengan dan tanpa endometriosis. Frekuensi genotipe non-GG (GT + TT) lebih tinggi pada kelompok endometriosis dibandingkan pada kelompok kontrol (P = 0,001).Kesimpulan: Temuan ini menunjukkan bahwa alel T, pengkodean asam aspartat, dari Glu298Asp polimorfisme dari NOS3 dapat berhubungan dengan endometriosis stadium lanjut pada populasi Korea.

PendahuluanEndometriosis, ditandai dengan kehadiran dan pertumbuhan jaringan endometrium ektopik di luar rongga endometrium, dapat menyebabkan infertilitas, nyeri panggul dan dismenore. Prevalensi diperkirakan endometriosis pada wanita usia reproduksi setinggi 18% dan mempengaruhi 5-50% dari semua wanita subur (Missmer dan Cramer, 2003). Meskipun diterima secara luas bahwa menstruasi retrograde ke dalam rongga peritoneum dapat menyebabkan perkembangan endometriosis itu, definite etiologi dan pathogenesis endometriosis masih belum jelas. Ini masih harus ditentukan mengapa penyakit ini berkembang hanya kelompok tertentu perempuan meskipun menstruasi retrograde terjadi pada sebagian besar wanita. Endometriosis telah menunjukkan kecenderungan diwariskan dengan risiko kekambuhan 5-7% untuk kerabat pertama derajat, dan studi keluarga dan epidemiologi menunjukkan warisan poligenik dan multifaktorial (Bischoff dan Simpson, 2004). Baru-baru ini, kami menunjukkan bahwa faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF) +405 C / G polimorfisme mungkin terkait dengan risiko endometriosis stadium lanjut pada populasi Korea (Kim et al., 2005), di samping banyak gen lain.Oksida nitrat (NO), yang dikonversi dari L-arginin dan oksigen molekuler oleh keluarga NO Sintase (NOS-NOS) (Moncada dan Higgs, 1993), diketahui memainkan peran penting dalam jalur fisiologis dan patologis dari hampir setiap sistem biologi. Ketiga jaringan-spesifik subtipe enzim ini, neuronal (n), endotel (e) dan diinduksi (i) NOS, bertanggung jawab untuk NO biosintesis di berbagai jaringan (Moncada dan Higgs, 1993). Ini tidak hanya menyebabkan cedera seluler, resistensi pembuluh darah berubah dan transduksi sinyal (Knowles dan Moncada, 1994;. Duda et al, 2004) tetapi juga mempengaruhi banyak faktor angiogenik (Duda et al, 2004.). Dalam model tikus, endotel nitrat oksida sintase (eNOS) memediasi permeabilitas pembuluh darah VEGF diinduksi, nada kapal dan angiogenesis (Fukumura et al., 2001). Dengan demikian, eNOS mungkin memainkan peran dalam pengembangan endometriosis melalui peningkatan angiogenetic sejak angiogenesis adalah penting untuk kelangsungan hidup jaringan endometrium ektopik di luar rahim serta perkembangan endometriosis (Donnez et al., 1998).Dalam sel endometrium, NO disintesis oleh eNOS (Marsden et al., 1993) dan ekspresi eNOS di endometrium telah terbukti perubahan fase-dependent selama siklus menstruasi normal (Ota et al., 1998). Ekspresi eNOS di endometrium meningkat sepanjang siklus menstruasi pada pasien dengan endometriosis dibandingkan dengan wanita tanpa endometriosis (Ota et al., 1998), dan tingkat yang lebih tinggi dari NO ditemukan di endometrium ektopik dibandingkan dengan endometrium eutopik (Wu et al., 2003). Selanjutnya, Khorram dan Lessey (2002) menunjukkan bahwa ekspresi eNOS adalah secara signifikan meningkat pada epitel kelenjar dan luminal pada pasien dengan endometriosis. Secara bersama-sama, peran untuk eNOS telah terlibat dalam pengembangan endometriosis.Gen eNOS (NOS3) memiliki banyak polimorfisme termasuk mengulangi variabel-nomor tandem di intron 4, polimorfisme T-786C di wilayah promotor, dan Glu298Asp (G894T, rs1799983) polimorfisme di ekson 7. Di antaranya polimorfisme dilaporkan NOS3 yang , polimorfisme Glu298Asp mengarah ke substitusi asam amino dalam protein matang (Casas et al, 2006;. http://pga.gs.washington.edu) yang dapat menyebabkan perubahan dalam aktivitas enzimatiknya.Berkenaan dengan hubungan antara polimorfisme NOS3 Glu298Asp dan endometriosis, hanya ada dua laporan dengan saling bertentangan hasil pada wanita Yunani dan India (Zervou et al, 2003;.. Bhanoori et al, 2008). Oleh karena itu, perlu untuk mengevaluasi apakah polimorfisme NOS3 Glu298Asp dikaitkan dengan risiko endometriosis pada kelompok etnis lainnya termasuk sejumlah besar sampel. Untuk tujuan ini, kami berusaha untuk menyelidiki asosiasi dari polimorfisme NOS3 Glu298Asp dengan risiko endometriosis stadium lanjut pada populasi Korea.DiskusiStudi kami menunjukkan bahwa polimorfisme Glu298Asp di NOS3 dikaitkan dengan peningkatan risiko endometriosis stadium lanjut, setidaknya pada populasi Korea. Hasil kami menyiratkan bahwa T alel dari polimorfisme Glu298Asp dapat mengerahkan peran penting dalam perkembangan endometriosis.Sebuah studi sebelumnya telah menunjukkan hubungan antara Glu298Asp polimorfisme NOS3 dan endometriosis dengan 10 kali lipat peningkatan risiko endometriosis dengan adanya alel T (Zervou et al., 2003). Namun, kelompok kontrol dari penelitian ini menyimpang dari keseimbangan Hardy-Weinberg dan tidak pasti apakah diagnosis histologis dibuat dalam penelitian itu. Berbeda dengan hasil kami (n = 758) dan orang-orang Zervou et al. (2003) (n = 154), Bhanoori et al. (2008) tidak mengamati hubungan antara Glu298Asp polimorfisme NOS3 dan endometriosis pada wanita India selatan (n = 442). Inkonsistensi ini mungkin dihasilkan dari etnis yang berbeda dari mata pelajaran. Selain itu, Bhanoori et al. (2008) merekrut perempuan subur sebagai kontrol dan diagnosis laparoskopi tidak dibuat dalam satu-sepertiga dari kelompok kontrol.Pasien endometriosis minimal atau ringan tidak dimasukkan dalam penelitian kami. Karena frekuensi tinggi dengan yang minimal endometriosis / ringan ditemukan pada wanita tanpa gejala, dan teori-teori saat ini tahap penyakit ini mewakili proses fisiologis normal, tampaknya logis untuk studi hubungan genetik untuk membatasi kasus definisi untuk tahap yang lebih parah (Zondervan et al. 2002). Meskipun kita tidak bisa membandingkan antara keempat tahap endometriosis, tidak ada perbedaan signifikan yang diamati dalam frekuensi polimorfisme Glu298Asp antara Tahap III dan Tahap IV endometriosis, yang belum dijelaskan oleh laporan sebelumnya.Frekuensi alel T di kontrol (6,9%) dari penelitian ini agak lebih rendah dari penelitian lain di Kaukasia dan India selatan [31,2% (Hingorani et al., 1999); 22,5% (Zervou et al., 2003); 19,1% (Bhanoori et al., 2008)]. Namun demikian, prevalensi alel T dalam kontrol kami adalah sebanding dengan yang di laporan lain sebelumnya pada Korea [9% (Park et al., 2004); 6,9% (. Yoon et al, 2005)], Jepang [7,6% (. Kishimoto et al, 2004)] dan Cina [10,5% (Leung et al, 2005.); 5,8% (Tso et al., 2006)]. Oleh karena itu, perbedaan ini mungkin mewakili perbedaan frekuensi Glu298Asp polimorfisme NOS3 di etnis yang berbeda seperti yang didokumentasikan sebelumnya (Casas et al., 2006).Untuk saat ini, efek dari polimorfisme Glu298Asp pada NO konsentrasi masih belum jelas. Meskipun demikian, polimorfisme Glu298Asp telah disarankan untuk memengaruhi aktivitas enzim eNOS dan produksi NO. Ini didokumentasikan bahwa alel T menghasilkan produk protein dengan kerentanan yang berbeda untuk pembelahan, menunjukkan bahwa polimorfisme ini memiliki efek fungsional pada protein eNOS (Tesauro et al., 2000). Selain itu, Yoon et al. (2000) melaporkan bahwa alel T dikaitkan dengan konsentrasi plasma meningkat NO produk di kontrol sehat. Selanjutnya, Wang et al. (2000) telah melaporkan hubungan antara NOS3 polimorfisme dan protein tingkat eNOS.Sebagai kesimpulan, penelitian ini menunjukkan bahwa Glu298Asp polimorfisme NOS3 dikaitkan dengan risiko endometriosis stadium lanjut pada populasi Korea. Meskipun mekanisme yang mendasari hubungan ini masih belum jelas sejauh ini, temuan kami menunjukkan peran penting dari polimorfisme NOS3 dalam patogenesis endometriosis serta perbedaan etnis di frekuensi polimorfisme NOS3 berkontribusi terhadap peningkatan risiko endometriosis.