Arq Neuropsiquiatr 2005;63(1):87-92

Unidade de Eletroencefalografia, Hospital de Clínicas, Porto Alegre, RS Brasil: 1Neurofisiologista Clínico; 2Médica Residente emNeurologia; 3Professor Adjunto de Neurologia da Universidade Federal do Rio Grande do Sul.

Recebido 21 Junho 2004, recebido na forma final 27 Setembro 2004. Aceito 18 Outubro 2004.

Dr. José Augusto Bragatti - Avenida Benjamin Constant 1575 - 90550-005 Porto Alegre RS - Brasil. E-mail: jabragatti@terra.com.br

ENCEFALOPATIA INDUZIDA POR CEFEPIME

Achados clínicos e eletroencefalográficosem sete pacientes

José Augusto Bragatti1, Roberto Rossato1, Sofia Ziomkowski2,Frederico Arthur Dahne Kliemann3

RESUMO - Cefepime, uma cefalosporina de quarta geração, com amplo espectro de ação, é um antibióticolargamente utilizado no tratamento de infecções graves em ambientes hospitalares. O registro de segurançadeste fármaco é considerado favorável. Vários casos de encefalopatia grave, associada ao uso de cefepime,reversível, foram descritos recentemente. No presente artigo, descrevemos sete casos de encefalopatia induzidapor cefepime, com achados eletroencefalográficos (EEG) característicos, que apresentaram reversão do quadrocom a suspensão da droga. As relações do padrão EEG encontrado nestes pacientes com estado epilépticonão-convulsivo são consideradas, bem como a possibilidade de enquadrar os pacientes estudados naentidade “encefalopatia epileptiforme”.

PALAVRAS-CHAVE: encefalopatia epileptiforme, padrão EEG periódico, estado epiléptico não-convulsivo,neurotoxicidade, cefepime.

Cefepime-induced encephalopathy : clinical and electroencephalographic features in seven patients

ABSTRACT - Cefepime, a fourth-generation cephalosporin, with large antibacterial spectrum, is a commonlyused antibiotic for the treatment of serious hospitalar infections. Its security report is considered favourable.Recently, many cases of a severe and reversible cefepime-induced encephalopathy were described. In thisp a p e r, we report seven patients with reversible cefepime-induced encephalopathy, with a peculiar EEG pattern,characterized by semiperiodic diffuse triphasic waves. We discuss the EEG abnormalities found and theirassociation with nonconvulsive status epilepticus.

KEY WORDS: epileptiform encephalopathy, periodic EEG pattern, nonconvulsive status epilepticus,neurotoxicity, cefepime.

A encefalopatia por cefepime tem sido descritade forma crescente na literatura médica, já tendo si-do relatados mais de 30 casos em todo o mundo1 - 3.Freqüentemente temos encontrado uma entidadeneurológica peculiar em pacientes de nosso Serviço,que se caracteriza por quadro clínico de alteraçãodo sensório, geralmente associada a extrema agi-tação, associado a padrão de eletroencefalografia(EEG) peculiar, constituído por descargas genera-lizadas de ondas agudas periódicas a 2 Hz. Todosos nossos pacientes experimentaram reversão doquadro clínico - EEG com a suspensão do cefepime.Queremos, com a descrição de série de casos, alertarpara esta possibilidade diagnóstica em nosso meio.

MÉTODONo período de dezembro/2002 a abril/2004, foram

estudados 7 pacientes (4 do sexo feminino e 3 do mas-culino), com idades entre 55 e 84 anos, internados naUnidade de Tratamento Intensivo (UTI) do Hospital deClínicas de Porto Alegre (HCPA), com quadro de alteraçãoda consciência relacionado ao uso de cefepime. Foramrealizados pelo menos dois EEG em todos os pacientes:na vigência do quadro neurológico agudo, e após a sus-pensão do cefepime. Utilizamos aparelhos digitais de 18canais, com montagens bipolares e referenciais (“com-mon average”). Em um dos pacientes (caso 5), foi ad-ministrado diazepam endovenoso (10 mg), e observadaa resposta clínico-EEG. Este estudo foi aprovado pela Co-missão de Ética do HCPA.

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RESULTADOSTodos os pacientes estudados eram adultos (ida-

des entre 55 e 84 anos). Os quadros clínicos quemotivaram a internação de cada paciente foramvariados, sendo que 2 deles estavam em tratamentopara linfoma (Tabela 1). Os quadros infecciososque originaram o tratamento com cefepime foram:infecção do trato urinário (3 casos), neutropeniafebril (2 casos) e septicemia (2 casos). As doses decefepime utilizadas variaram entre 4 e 8 g/dia.Num dos pacientes (caso 3), a dose foi ajustada àfunção renal. A droga foi suspensa em todos os ca-sos tão logo confirmada a suspeita diagnóstica deencefalopatia por cefepime.

A instalação da encefalopatia induzida pelocefepime se deu entre o 2º e o 9º dias de uso doantibiótico, e o quadro neurológico em geral ca-racterizou-se por declínio do sensório, agitação ecrises epilépticas (na maioria das vezes, abalosmioclônicos multi-segmentares). Todos os pacientes,exceto um (caso 5), apresentavam insuficiência re-nal durante a instalação da encefalopatia.

Os EEGs realizados na vigência do quadro de-monstraram alterações periódicas generalizadas(Figs 1 e 2). Todos os pacientes apresentaram re-versão do quadro clínico e EEG após a suspensãodo cefepime.

DISCUSSÃO

O diagnóstico de encefalopatia induzida por ce-fepime deve ser lembrado durante a avaliação depacientes torporosos/comatosos, sobretudo na-queles com alteração da função renal. Neste caso,o EEG é uma ferramenta fundamental para a con-firmação diagnóstica e o acompanhamento evo-

lutivo do quadro. As cefalosporinas são antibióticosde largo espectro utilizados desde a década de60, e apresentam um registro de segurança favo-rável. O cefepime, cefalosporina de quarta geração,apresenta maior estabilidade contra enzimas beta-lactamases, e igualmente favorável espectro deação em relação às cefalosporinas mais antigas4.Estudando o perfil de segurança deste antibiótico,N e u5 encontrou poucos efeitos adversos sobre o sis-tema nervoso central (SNC): 61 em 2032 pacientes(3,0%). Foram descritos ansiedade, tonturas e in-sônia. Apesar de 11 pacientes terem apresentadocrises epilépticas durante o uso de cefepime, apenas3 foram relacionados ao uso da substância, e o au-tor concluiu que o cefepime não demonstravanenhum potencial epileptogênico.

Penicilina e agentes relacionados (ex: carbape-nems) têm sido associados a efeitos adversos ce-

Fig 1. Caso 1. Quarto dia de cefepime. Ondas trifásicas genera -lizadas periódicas a 2 Hz.

Fig 2 B. Mesmo registro da Fig 2 A, cinco minutos após diazepamEV. Ocorreram respostas clínica e eletroencefalográfica.

Fig 2 A. Caso 5. Terceiro dia de cefepime. Ondas agudas perió -dicas generalizadas a 2Hz. Extrema agitação psicomotora.

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Tabela 1. Características clínicas, laboratoriais, de neuroimagem e de EEG dos pacientes estudados.

Caso Quadro Clínico Encefalopatia Dose de FR EEG Evoluçãocefepime

# 1 Linfoma não 4º dia de cefepime: 4g/dia U: 174 mg/dL Ondas Resolução 61 Hodgkin em desorientação, torpor (suspenso no C: 3,4 mg/dL trifásicas clínica em 48 anos, quimioterapia → coma, tremores MSE, 4º dia) periódicas horas (EEGFem Neutropenia febril mioclonias multi- generalizadas permaneceu

segmentares a 2 Hz difusamentelento)

# 2 Craniofaringioma 4º dia de cefepime: crises 6g/dia U: 95 mg/dL OA trifásicas Resolução 63 parcialmente parciais motoras com (suspenso no C: 1,5 mg/dL generalizadas clínica emanos, ressecado generalização secundária 4º dia) a 2 Hz 48 horasFem Infecção urinária + (EEG

septicemia por inalterado)S.aureus eP. aeruginosa

# 3 Policondrite 2º dia de cefepime: torpor, 4g (1º dia) 6g/ U: 388 mg/dL OA multifocais Choque 66 recidivante + agitação dia (2º e 3º C: 2 mg/dL (predominantes séptico anos, vasculite sistêmica dias) 2g de 16/ na região → óbitoFem Infecção urinária 16h (12 dias) temporal E)

periódicas a2 Hz

# 4 Quadro demencial, 6º dia de cefepime: quadro 4g/dia U: 125 mg/dL Ondas trifásicas Resolução 80 etilismo crônico confusional agudo, (suspenso no C: 3,3 mg/dL periódicas clínica em 48anos, Infecção urinária mioclonias multi 4º dia) predominantes horas (EEGMasc segmentares à esquerda, persistiu

a 2 Hz difusamentelento)

# 5 Linfoma não 3º dia de cefepime: 4g/dia U: 59 mg/dL OA periódicas Resolução55 Hodgkin células, desorientação, mioclonias, (suspenso no C: 0,8 mg/dL a 2 Hz. clínico-EEGanos, TMO Septicemia torpor 4º dia) Respostas em 72 horasFem por E. coli clínica e do

EEG ao uso dediazepam EV

# 6 Artrite reumatóide, 9º dia de cefepime: 4g/dia (4 dias) U: 89 mg/dL Complexos Resolução74 uso de metotrexate confusão mental, agitação, 6g/dia (7 dias) C: 2mg/dL semi-periódicos clínica emanos, Neutropenia febril declínio progressivo do generalizados 6 dias (EEG Masc sensório, mioclonias a intervalos permaneceu

multi-segmentares variáveis lento difuso)

# 7 Mieloma múltiplo 3º dia de cefepime: quadro 8g/dia U: 41 mg/dL Atividade delta Resolução84 em quimioterapia confusional agudo com (suspenso no C: 1,9 mg/dL irregular clínica emanos, Septicemia por mioclonias multi- 3º dia) difusa + OA 24 horasMasc S.aureus segmentares trifásicas a

2,5 Hzpredominantesna regiãooccipital E

C, creatinina; EAP, edema agudo de pulmão; EEG, eletroencefalograma; FMO, falência de múltiplos órgãos; FR, função renal; OA, ondas agudas; TMO,transplante de medula óssea; U, uréia.

rebrais, e crises epilépticas em particular, há muitotempo. A atividade epileptogênica dos antibióticosbeta-lactâmicos foi descrita pela primeira vez em1945, com injeções intraventriculares de penicilinaem animais experimentais, particularmente em al-tas doses, e na vigência de insuficiência renal6. Atoxicidade relacionada à penicilina pode resultarda interferência com o neurotransmissor inibidorácido gama-aminobutírico (GABA)7. Neurotoxici-dade por cefalosporinas foi descrita com váriosa g e n t e s7 - 9. Crises mioclônicas, alucinações, asteríxise crises epilépticas generalizadas (convulsivas ounão) foram relacionados ao uso de ceftazidime,cefalosporina de terceira geração7,10,11. Penicilinae ceftazidime apresentam estruturas químicas se-melhantes à bicuculina, um inibidor do GABA7,12.

Atividades paroxísticas semiperiódicas ocorremno EEG de pacientes com disfunções graves doSNC, geralmente acompanhadas de depressão dosensório ou coma; elas são classificadas em funçãode sua localização (focais ou generalizadas) e daduração do intervalo entre as ondas periódicas(longas > 4s ou curtas < 4s)13. O termo “periódico”é aplicado a ondas ou complexos EEG que ocorremde forma intermitente a intervalos aproximada-mente regulares1 4. Descargas epileptiformes gene-ralizadas periódicas (DEGPs) ocorrem mais fre-qüentemente em pacientes comatosos por anóxiacerebral aguda severa, na doença de Creutzfeldt-Jakob (exceto nos estágios terminais), e em ence-falopatias metabólicas e tóxicas (induzidas por lí-tio e baclofen). A evolução deste padrão do EEGé diretamente afetada pela etiologia, sendo estepadrão potencialmente reversível quando associadoa condições tóxico-metabólicas15. É também esteo padrão de descargas periódicas descrito porJallon e col. na encefalopatia induzida por cefe-pime: atividade pseudo-rítmica de ondas periódicastrifásicas, inicialmente positivas, a 2 Hz, predomi-nantes nas áreas frontais, e não-reativas; são fre-qüentemente assíncronas e multifocais16. As alte-rações do EEG que observamos em nossos pacientescorrespondem a este padrão: a análise de polarida-de das ondas agudas permite perceber que elas sãogeralmente negativas em uma ou outra regiãofrontal, mais do que bilaterais e sincrônicas, istoé, apresentam assimetrias variáveis. Em uma pacien-te com atrofia de um lobo frontal as descargas eramquase unilaterais.

Seis dos nossos pacientes apresentavam distúrbioda função renal. Barbey e col.17 relataram três ca-

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sos de neurotoxicidade grave induzida por cefe-pime em pacientes com insuficiência renal aguda(IRA). Os autores levantaram a suspeita de que, nospacientes com encefalopatia metabólica urêmica,um quadro associado de septicemia poderia alterara barreira hemato-encefálica e favorecer a neuro-toxicidade relacionada à droga.

O diagnóstico diferencial entre estado epilépticonão-convulsivo (NCSE) e encefalopatia metabólicaé difícil, porque pacientes com NCSE freqüente-mente apresentam distúrbios clínicos associadosque podem ser a causa do declínio do sensório, oumesmo de crises epilépticas. Abolição das ondasagudas rítmicas pela administração endovenosade benzodiazepínicos (BZD) tem sido referida comoum critério diagnóstico de NCSE. No entanto, épossível que ondas agudas resultantes de encefa-lopatias metabólicas (não-epilépticas) respondamaos BZD1 8 , 1 9. Claramente, uma marcada melhoraclínica é a resposta preferida para confirmar o diag-nóstico de NCSE2 0. Por outro lado, uma não-respostaou uma resposta clínica pobre aos BZD, também sãoprevistas em casos de NCSE. Treiman e col. propu-seram que o EEG no estado epiléptico convulsivogeneralizado (GCSE) tipicamente segue uma evo-lução padronizada, através de cinco estágios carac-terísticos: (1) crises discretas, (2) crises superpostas,(3) crises contínuas, (4) crises contínuas com brevesperíodos de depressão do EEG, e (5) períodos de de-pressão prolongados com descargas periódicas su-perpostas. Os últimos dois estágios geralmente nãosão acompanhados de manifestações motoras(“convulsões”), e podem ser considerados um tipode NCSE. Sabe-se que nenhum dos dois respondebem às drogas anti-epilépticas (DAEs)2 1 , 2 2. A pa-ciente 5 (Figs.2 A e B) recebeu diazepam endovenosodurante o registro do EEG, e apresentou nítidas res-postas clínica (marcada diminuição da agitação psi-comotora) e do EEG. Neste caso, podemos considerarque a paciente encontrava-se em NCSE no momen-to do exame. Entretanto, medicamentos não-anti-epilépticos também bloqueiam atividades semi-periódicas: Fenyö e Hasznos observaram que oscomplexos regulares relacionados com a panence-falite esclerosante subaguda (PEES) podem ser sub-stituídos por atividade delta polimórfica irregularapós a administração de mefenesina2 3. Por outrolado, Lancman e col. descreveram o caso de uma pa-ciente submetida a coma barbitúrico devido a com-plicações pós-operatórias de cirurgia de aneurismagigante da artéria oftálmica, e que desenvolveupadrão de EEG transitório de ondas trifásicas2 4.

Não existe consenso a respeito de critérios diag-nósticos de NCSE em pacientes torporosos/coma-tosos. Uma variedade de padrões de EEG foram des-critos, e existe controvérsia se eles representam umreal padrão ictal. Dentre os padrões de EEG rela-cionados com NCSE encontramos (1) descargas epi-leptiformes lateralizadas periódicas (PLEDs), (2)descargas epileptiformes periódicas lateralizadasbilaterais e independentes (BIPLEDs), (3) descargasepileptiformes periódicas - focais ou generalizadas- (PEDs), e (4) ondas trifásicas generalizadas (OT).Estudos metabólicos com tomografia por emissãode pósitrons (PET) e tomografia computadorizadapor emissão de fóton único (SPECT) demonstraramclaramente que o padrão semiperiódico laterali-zado (PLED) é um fenômeno ictal, uma vez que elese relaciona com aumento do metabolismo e dofluxo sangüíneo regionais simultâneos25,26.

Em geral, o EEG em muitos casos de NCSE com-partilham 3 achados característicos: (1) ondas agu-das epileptiformes, (2) ritmicidade, e (3) freqüênciasrápidas (1-3,5 Hz)( 2 2 ). Os achados do EEG dos nossossete pacientes preencheram estes três critérios.Husain e col. observaram que DEGPs com maior am-plitude e maior duração, com amplitudes entre ossurtos preservadas, são mais comumente associadasa estado epiléptico (SE), porém, devido a grandevariabilidade entre os grupos estudados, estes pa-râmetros não puderam ser usados isoladamente nadiferenciação entre SE e não-SE2 7. Os nossos achadosnão puderam confirmar esta hipótese, pois apenasos casos 4 e 6 apresentavam atividade de basecom amplitudes relativamente preservadas, e nemmesmo o caso 5, que representou o único casoconfirmado de NCSE, possuía estas características.

Krumholz prefere utilizar o termo “encefalo-patia epileptiforme”, que engloba o espectro dedesordens com alteração da função mental asso-ciada a EEG com alterações epileptiformes. Para oautor, o que diferencia o NCSE de outras encefa-lopatias epileptiformes é que, no NCSE, a atividadeelétrica cerebral anormal é a causadora direta deprejuízos à função clínica. Existem situações em que,claramente, as anormalidades do EEG não parecemcontribuir diretamente para a disfunção cerebralaguda (ex: doença de Creutzfeldt-Jakob, PEES),mas são consideradas marcadores de um insulto ce-rebral severo, mais do que uma indicação de umdistúrbio epiléptico ativo, como SE2 8. Os nossos ca-sos podem ser enquadrados nesta entidade, umavez que somente a suspensão do fator causador(cefepime) restabeleceu as condições clínicas e EEG

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basais dos pacientes (caso este fator não fosse re-movido, o tratamento agudo de um provável NCSEseria inútil, pois teria a tendência a recidivar, mesmocom tratamento anti-epiléptico). Esta afirmação en-contra respaldo nas idéias de Kaplan, para quemo prognóstico do paciente comatoso com NCSEnão depende da duração do SE, nem do grau deaprofundamento do coma causado pelo NCSE,mas sim do insulto neurológico causador do quadro,e sua potencialidade em provocar dano cerebralpermanente26.

Em conclusão, cefepime é um antibiótico larga-mente utilizado no tratamento de infecções gravesem ambientes hospitalares. Este estudo demonstrouque ela é uma droga potencialmente neurotóxica,e que pode originar uma encefalopatia grave, comcaracterísticas clínicas e do EEG peculiares. Pacientescom insuficiência renal parecem ser mais vulneráveisaos efeitos adversos deste fármaco. Tanto o médicointensivista como o neurologista consultor devemestar atentos a esta possibilidade diagnóstica frentea um paciente com alterações mentais e em usode cefepime. O EEG é fundamental tanto no diag-nóstico como na evolução destes pacientes. A sus-pensão do antibiótico proporciona, geralmente, areversão completa do quadro clínico-EEG.

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