NOE Å LÆRE AV

Tidsskr Nor Legeforen nr. 19, 2015; 135: 1753 – 5119

Noe å lære av

En kvinne i 70-årene med langvarige gangvansker 1753 – 5

Irene H. Flønes

Kristoffer Haugarvoll

Christina Sundal

Charalampos Tzoulis

charalampos.tzoulis@helse-bergen.noNevrologisk avdelingHaukeland universitetssykehus

Engelsk oversettelse på www.tidsskriftet.no

Problemer med gangen er en vanlig årsak til henvisning til nevrolog.

Vi presenterer en pasient med langsomt progredierende gangvansker

og hvitsubstansforandringer på MR-undersøkelse.

Pasienten ble henvist til nevrologisk avde-ling første gang for omtrent 20 år siden. Hunvar da i begynnelsen av 50-årene og haddeom lag ett års sykehistorie med progredie-rende gangvansker bak seg.

Ved første konsultasjon anga hun at hunhadde hatt styringsvansker i høyre under-ekstremitet i om lag ett år og økende ten-dens til å snuble, med forverring de sisteseks månedene. Videre beskrev hun mang-lende evne til å ekstendere tærne og fotbla-det uten ledsagende smerter. Pasienten varfor øvrig stort sett frisk og brukte ingen fastemedikamenter. Hun røykte om lag ti sigaret-ter daglig og jobbet i full stilling. Hun haddeingen kjent familiær opphopning av nevro-logisk sykdom.

Gangvansker er en vanlig årsak til henvis-ning til nevrologisk poliklinikk. Ved førstevurdering er det viktig å ta stilling til om dekan skyldes nevrologisk sykdom og om deti så fall er snakk om skade i det perifere ellerdet sentrale nervesystemet.

Den kliniske undersøkelsen vil avgjørevidere utredning. De vanligste årsakene tilgangvansker er (i tilfeldig rekkefølge) cere-brovaskulær sykdom, nevrodegenerativsykdom, inflammatorisk sykdom, degenera-tive prosesser i columna og polynevropatier.

Ved undersøkelsen fant man lett spastisiteti høyre underekstremitet. Videre hadde pa-sienten en lettgradig parese for fleksjon ogekstensjon av tærne samt for fleksjon avkneet i høyre underekstremitet. Utover dettevar det normale kraftprestasjoner, normalttempo og normal finmotorikk i ekstremite-tene. Ved sensibilitetsundersøkelse var detredusert vibrasjonssans distalt for ankelled-det bilateralt, men bevart leddsans. Det varøkt refleksutslag symmetrisk i overekstre-mitetene (+++) og høyredominert hyper-refleksi i underekstremitetene, med subclo-nus i høyre ankel. Plantarrefleksen var indif-ferent på høyre side og nedadvent påvenstre. Ved undersøkelse av gange overkorte avstander var det ikke bemerket spas-tisk gange, og den ble vurdert som normal.Øvrig nevrologisk undersøkelse var normal.

CT caput uten kontrast viste normalefunn, men lett økt subaraknoidalrom. Elek-

troencefalogram (EEG) var normalt. Elek-tromyografi og måling av nervelednings-hastigheter (EMG/NCV) var også normale.Intrakranial doppler og doppler halskar varupåfallende. MR caput og medulla spinalisviste langstrakte symmetriske høysignalfor-andringer av ukjent natur i pons og medullaoblongata på T2-vektede bilder, mest uttaltpå venstre side, i tillegg til lett atrofi avmedulla oblongata. Lesjonene affiserteblant annet pyramidebanene og kunne sam-svare med pasientens sentralnervøse utfall.

Pasienten hadde altså sent debuterende (etter50 års alder), langsomt progredierende moto-riske symptomer, med asymmetriske kliniskefunn fra øvre motornevron, mest uttalt i høyreunderekstremitet. Det var ingen tegn til affek-sjon av nedre motornevron, verken kliniskeller elektrofysiologisk (elektromyografi ognevrografi, EMG/NCV).

I første omgang diskuterte man hvorvidtsymptomene kunne være betinget i et korti-kalt infarkt, eventuelt i en lavgradig tumorsom ikke ble observert på CT cerebri. Etkortikalt infarkt kan forklare sentralnervøseutfall, men ikke en gradvis progrediering avsymptomene. Pasienten røykte, men haddeellers ingen kjente risikofaktorer for cere-brovaskulær lidelse.

Dopplerundersøkelsen var normal. Mis-tanke om tumor og infarkt ble avkreftet påMR-undersøkelsen. Imidlertid viste MRcerebri og medulla spinalis høysignalforand-ringer i pons og medulla oblongata samt lettatrofi av medulla oblongata. Demyelinise-rende inflammasjon av type multippel skle-rose var lite sannsynlig ut fra MR-funnene pågrunn av symmetriske langstrakte forandrin-ger i hjernestammen og lillehjernen. Multip-pel sklerose vil sjelden gi symmetriske for-andringer som strekker seg spesifikt langsbestemte nevroanatomiske baner.

Høysignalforandringer på T2-vektet MRog medullær atrofi kan forekomme vedhereditær spastisk paraplegi (HSP), engruppe arvelige sykdommer som karakteri-seres av gradvis degenerasjon av pyramide-banen (1, 2). Andre tilstander som kan gi lik-nende MR-forandringer er leukodystrofierog andre leukoencefalopatier, det vil si syk-dommer som affiserer hvit substans (3).

1753

NOE Å LÆRE AV

I om lag to år ble pasienten fulgt polikliniskmed klinisk undersøkelse. Det var ingensikker progrediering, men så utviklet hunsymptomer fra høyre arm i form av økt klos-sethet. Ved klinisk undersøkelse var det øktmuskeltonus i høyre overekstremitet samtøkende kraftsvikt i høyre underekstremitetog svekket hælgang på høyre side.

Pasienten ble innlagt for ny utredning.Visuelt fremkalt respons (VER) og somato-sensorisk fremkalt respons (SER) var nor-male. Auditivt fremkalt respons (AER) visteasymmetri, med avflatet kurve på høyreside. Gjentatt EMG/NCV-undersøkelse ogEEG-undersøkelse var normale. Spinal-væskeundersøkelsen var normal, med pro-tein 0,30 (0,15 – 0,50), Leukocytter 2 – 1 · 109/l(< 3 · 109/) og negativ IgM/IgG-borreliaanti-stoff. Blodprøver, inklusive serologisk prøvefor Borrelia, og bred immunologisk scree-ning var normale. MR-undersøkelsen varuendret fra tidligere. Man konkluderte vedutreise at det muligens dreide seg om enøvre motornevronsykdom.

Pasienten hadde sikker progrediering avsymptomer. Det var økende svekkelse ihøyre underekstremitet, dessuten nyoppståttfunksjonssvikt med økt tonus i høyre arm.Utredningen var normal, med unntak avMR-undersøkelsen, som viste uendrede for-hold, og AER-undersøkelsen, som viste enavflatet kurve med affeksjon av høyre side.

Dette tolkes som en affeksjon av hjerne-stammen som gir forsinket auditivt fremkaltrespons. Liknende funn er beskrevet hospasienter med leukodystrofi (4). Pasientenhadde symptomer fra øvre motornevron.Man konkluderte med at hun muligenshadde en form for motornevronsykdom medlangsom progrediering.

De følgende årene utviklet pasienten gradvisøkende høyresidig spastisk parese, uten

sensoriske eller autonome symptomer.Etter om lag ti år med oppfølging ble mulig-heten for en autosomalt recessiv form forhereditær spastisk paraplegi diskutert, oghun fikk diagnosen sannsynlig hereditærspastisk paraplegi. Fem år senere ble hunreinnlagt ved nevrologisk avdeling for nyvurdering, grunnet atypisk utvikling.

Ny utredning med blodprøver var negativpå nevronantistoffer og encefalittantistoffer,med tanke på paraneoplasi og en rekke andrenevroimmunologiske tilstander, inklusiveanti-GAD, med tanke på autoimmunt stiv-hetssyndrom (stiff person syndrome). Hunhadde normal konsentrasjon av ultralangefettsyrer, med tanke på adrenoleukodystrofi,av fytansyre, med tanke på Refsums sykdom,og av pristansyre, med tanke på alfametyl-acyl-CoA-racemasemutasjoner, som gir entilstand med hjernestammelesjoner som lik-ner Refsums sykdom (5).

Det ble ikke påvist mutasjoner i DARS2,genet som gir en form for mitokondriellleukoencefalopati, eller frataxin, med tankepå sent debuterende Friedreichs ataksi.Videre ble hun testet for mutasjoner i noen avde vanligste HSP-assosierte genene (SPG4/3A/7/31), med normale funn. EEG- og EMG-undersøkelsene var normale, som tidligere.

De vanligste symptomene ved hereditærspastisk paraplegi er gangforstyrrelser grun-net spastisitet og kraftsvikt sammen medkortikospinale symptomer, eksempelvis hy-perrefleksi og invertert plantarrefleks. Spas-tisiteten vil som regel være symmetrisk.Blæredysfunksjon er relativt vanlig. Senso-riske utfall er sjeldne, men man vil kunne seopphør av vibrasjonssans grunnet affeksjonav bakstrengsbanene (2).

Pasienten fikk diagnosen sannsynligautosomalt recessiv hereditær spastisk para-plegi på bakgrunn av økende spastisk pareseav høyre underekstremitet og opphør av vib-

rasjonssans i underekstremitetene. Imidler-tid hadde hun ingen spastisk blæreparese,utfallene var unilaterale og hun testet nega-tivt for de vanligste mutasjoner ved heredi-tær spastisk paraplegi, hvilket talte imot dia-gnosen.

På bakgrunn av atypiske kliniske funn valgteman å gjennomføre MR cerebri i 3-tesla-skanner. Pasienten var da 70 år gammel.Undersøkelsen viste generelt vide sulci fron-talt og parietalt og markert fissura inter-hemispherica, forenlig med cerebral atrofi.

Det ble beskrevet symmetrisk signalavvikog atrofi ventralt i medulla oblongata, sva-rende til pyramidebanen. Signalavviket fort-satte sidelikt oppover i pons, men mesen-cephalon var spart. Forandringene strakteseg nedover i medulla spinalis til midttora-kalt nivå. I tillegg var det symmetriske høy-signalforandringer i nucleus dentatus cere-belli på T2-vektede bilder (fig 1).

Etter revurdering av kliniske funn, bildedia-gnostikk og tidligere utredning ble det kon-kludert med at tilstanden kunne minne omsent debuterende Alexanders sykdom.

Dette er en arvelig lidelse som skyldesmutasjoner i GFAP-genet (som koder for«glial fibrillary acidic protein»). Den kjen-netegnes av progredierende hvitsubstans-forandringer samt bred og varierende nevro-logisk affeksjon.

På bakgrunn av dette ble det utført en nyspinalpunksjon for måling av spinal GFAP.Undersøkelsen viste klart forhøyede nivåer,med spinal GFAP på 5 870 ng/l (< 1 250 ng/l).Det ble dernest utført en genetisk analyse forvurdering av mutasjoner i GFAP-genet. Svarpå den genetiske analysen viste en hetero-zygot endring, c.196 C > G, hvilket medførersubstitusjon av aminosyren arginin i posisjon66 på proteinet av glycin (p.R66G).

Figur 1 MR-undersøkelse av pasien-tens hjerne, tatt ved 70 års alder. T2-vektede bilder. Forandringene er asym-metriske og mest uttalt på venstre side, hvilket korrelerer med pasientens høyredominerte kliniske utfall. a) Koro-nalt plan viser høysignalforandringer langs pyramidebanene i pons (hvit pil). b) Aksialt plan viser høysignalforan-dringer i medulla oblongata (svart pil)

1754 Tidsskr Nor Legeforen nr. 19, 2015; 135

NOE Å LÆRE AV

Varianten er ikke tidligere beskrevet, menvurderes å være sykdomsgivende ut fra pre-dikert effekt på proteinstruktur og -funk-sjon. Det ble derfor konkludert med at pa-sienten hadde sent debuterende Alexanderssykdom.

DiskusjonAlexanders sykdom er en av mange leuko-dystrofier, det vil si tilstander som affisererhvit substans i sentralnervesystemet. Leuko-dystrofiene kjennetegnes generelt av defek-ter i syntese og vedlikehold av myelin, denmodifiserte plasmamembranen fra oligo-dendrocytter (i sentralnervesystemet) sombeskytter og isolerer nervefibrene. Alexan-ders sykdom debuterer vanligvis i ung alder,men juvenile og voksne varianter forekom-mer (6, 7). Prevalensen er ukjent, men under550 tilfeller av sykdommen er rapportert (7).

Sykdommen skyldes en mutasjon i genetsom koder for GFAP, et intermediat fila-mentprotein som finnes i modne astrocytterog som raskt syntetiseres ved skader ogreaktiv astrogliose. Mutasjonene forstyrrerdimeriseringen av GFAP-proteinet, hvilketfører til kollaps av cytoskjelettet og en unor-mal proteinaggregering (8, 9).

Alexanders sykdom kan være familiæreller sporadisk. Den familiære formen erautosomalt dominant, det vil si at mutasjonenarves fra en av foreldrene og det er 50 %risiko for sykdom hos hvert barn. Den spora-diske formen skyldes en nyoppstått (de novo)mutasjon i genet, og det er ingen andre tilfel-ler i familien. Juvenile og infantile former erantatt stort sett å være spontane mutasjoner,da pasientene ofte ikke vil være i stand til å fåbarn. Den voksne formen kan være et resultatav en sporadisk mutasjon, men familiære for-mer er beskrevet (1, 10, 11).

Vår pasient hadde verken foreldre, barneller andre slektninger med sykdommen, ogdet er derfor rimelig å anta at hun har densporadiske formen på grunn av en de novo-mutasjon. For å påvise dette med sikkerhetbør man vise at mutasjonen ikke finnes hospasientens foreldre, men i vårt tilfelle vardette dessverre ikke mulig, da disse ikke len-ger var i live.

Pasienter med sent debuterende Alexan-ders sykdom har et variert klinisk bilde, somkan inkludere hjernestammedysfunksjon(dysfagi, dysfoni, dysartri), pyramidebane-tegn (spastisitet, hyperrefleksi, invertert plan-tarrefleks), cerebellære symptomer (ataksi,nystagmus, dysmetri), dysautonomi, søvn-apné, gangforstyrrelser, hemiparese/hemi-plegi, eventuelt kvadriparese/kvadriplegi,krampeanfall og/eller diplopi (7).

MR-karakteristika varierer med debut-alder. Typisk for voksne er markert atrofi avinfratentorielle strukturer, vanligst medullaoblongata, men også i resterende deler av

Tidsskr Nor Legeforen nr. 19, 2015; 135 1755

hjernestammen, cerebellum og cervikaledeler av medulla spinalis (12, 13). Det erbeskrevet funn på MR før kliniske sympto-mer (14). Alexanders sykdom diagnostise-res klinisk og radiologisk. Genetisk testingkan bekrefte diagnosen. Det finnes ingenaktiv behandling, men symptomatisk be-handling er viktig (7).

Vår pasient har vært fulgt ved nevrologiskavdeling i 20 år og har i løpet av denne tidenkun hatt langsomt progredierende motoriskesymptomer i form av spastisk hemiparese.Hennes kliniske symptomer var uspesifikke,og det var en lang liste av differensialdiagno-ser: neoplasi, inflammasjon/infeksjon, nev-rodegenerative tilstander, som motornevron-sykdom, og en stor og heterogen gruppe arve-lige sykdommer, inklusive hereditær spastiskparaplegi og leukodystrofier. Mest avgjø-rende for diagnostikken var MR-funnene.Bilaterale langstrakte lesjoner som selektivtaffiserer spesifikke baner i hjernestammen/medulla spinalis tyder sterkt på hereditær,metabolsk eller degenerativ tilstand.

Arvelige leukodystrofier debuterer vanlig-vis i barndommen og blir som regel diagnos-tisert av nevropediater. Det finnes imidlertidflere varianter som opptrer i løpet av voksen-livet. Pasientene kan være vanskelig å dia-gnostisere, da de ofte avviker fra «lærebok-beskrivelsene» og har atypiske symptomerog funn. Andre eksempler er voksendebute-rende varianter av metakromatisk leukodys-trofi, Krabbes sykdom og adrenoleukodys-trofi. Det er viktig å inkludere disse differen-sialdiagnosene også hos voksne pasientermed hvitsubstanssykdom av ukjent årsak,hvor vanligere årsaker som multippel skle-rose eller kronisk cerebral iskemi er blitt ute-lukket.

Pasienten har gitt samtykke til at artikkelen blirpublisert.

Irene H. Flønes (f. 1986)

er lege i spesialisering.

Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir

ingen interessekonflikter.

Kristoffer Haugarvoll (f. 1976)

er ph.d., spesialist i nevrologi og overlege.

Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir

ingen interessekonflikter.

Christina Sundal (f. 1976)

er ph.d. og spesialist i nevrologi.

Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir

ingen interessekonflikter.

Charalampos Tzoulis (f. 1979)

er ph.d., spesialist i nevrologi og overlege.

Forfatter har fylt ut ICMJE-skjemaet og oppgir

ingen interessekonflikter.

Litteratur

1. Hourani R, El-Hajj T, Barada WH et al. MR imaging findings in autosomal recessive hereditary spastic paraplegia. AJNR Am J Neuroradiol 2009; 30: 936 – 40.

2. Salinas S, Proukakis C, Crosby A et al. Hereditary spastic paraplegia: clinical features and patho-genetic mechanisms. Lancet Neurol 2008; 7: 1127 – 38.

3. Romano S, Salvetti M, Ceccherini I et al. Brain-stem signs with progressing atrophy of medulla oblongata and upper cervical spinal cord. Lancet Neurol 2007; 6: 562 – 70.

4. Ichiyama T, Hayashi T, Ukita T. Two possible cases of Alexander disease. Multimodal evoked poten-tials and MRI. Brain Dev 1993; 15: 153 – 6.

5. Haugarvoll K, Johansson S, Tzoulis C et al. MRI characterisation of adult onset alpha-methylacyl-coA racemase deficiency diagnosed by exome sequencing. Orphanet J Rare Dis 2013; 8: 1.

6. Barkovich AJ, Messing A. Alexander disease: not just a leukodystrophy anymore. Neurology 2006; 66: 468 – 9.

7. Gorospe JR. Alexander disease. I: Pagon RA, red. Seattle (WA): GeneReviews(R), 1993. www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1172/ (19.6.2015).

8. Eng LF, Ghirnikar RS, Lee YL. Glial fibrillary acidic protein: GFAP-thirty-one years (1969 – 2000). Neurochem Res 2000; 25: 1439 – 51.

9. Brenner M, Johnson AB, Boespflug-Tanguy O et al. Mutations in GFAP, encoding glial fibrillary acidic protein, are associated with Alexander disease. Nat Genet 2001; 27: 117 – 20.

10. Stumpf E, Masson H, Duquette A et al. Adult Alex-ander disease with autosomal dominant transmis-sion: a distinct entity caused by mutation in the glial fibrillary acid protein gene. Arch Neurol 2003; 60: 1307 – 12.

11. Prust M, Wang J, Morizono H et al. GFAP muta-tions, age at onset, and clinical subtypes in Alex-ander disease. Neurology 2011; 77: 1287 – 94.

12. Yoshida T, Nakagawa M. Clinical aspects and pathology of Alexander disease, and morphologi-cal and functional alteration of astrocytes induced by GFAP mutation. Neuropathology 2012; 32: 440 – 6.

13. Farina L, Pareyson D, Minati L et al. Can MR imaging diagnose adult-onset Alexander disease? AJNR Am J Neuroradiol 2008; 29: 1190 – 6.

14. Okamoto Y, Mitsuyama H, Jonosono M et al. Auto-somal dominant palatal myoclonus and spinal cord atrophy. J Neurol Sci 2002; 195: 71 – 6.

Mottatt 27.1. 2015, første revisjon innsendt 14.5. 2015, godkjent 19.6. 2015. Redaktør: Lise Mørkved Helsingen.