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En contra del panel multigen

Carmen Hinojo González

H.U. Marqués de Valdecilla

En contra de los paneles genéticos por…

La heterogeneidad de los paneles

Los genes incluidos y los niveles de

información que aportan

Elevado número de variantes de efecto

clínico desconocido (VED)

Interpretación clínica de los resultados

compleja

Heterogeneidad de los paneles genéticos

Análisis simultáneo de genes relacionados con un mismo

cáncer o con distintos tipos de cancer

Disponemos de diferentes paneles de diferentes compañías

Numero de genes incluidos es variable:

Genes de alta penetrancia (BRCA1, BRCA2, Lynch, PTEN, TP53)

Genes de moderada penetrancia (RAD51C, RAD51D, PALB2,

BRIP1 y BARD1)

Otros

2 a 100 genes

Easton DF, NEJM. 2015

Ningún panel igual a otro

¿Qué características necesitan ser evaluadas antes de la incorporación del panel genético en la clínica?

Validez analítica

Validez clínica

Utilidad clínica

Aspectos éticos, legales

y sociales

CDC ACCE Framework

https://www.cdc.gov/genomics/gtesting/acce/



Validez analítica. Heterogeneidad de los laboratorios

Las homologaciones requeridas no están validadas

Controles no publicados por todos los laboratorios

La extensión de los análisis puede diferir

Vigilancia regulatoria (FDA)

Kurian AW. JCO 2014

198 mujeres para estudio BRCA1 y 2 de 2001 a 2012 (57 con mutación en BRCA)

Concordancia de mutaciones de BRCA entre el panel y sanger

Panel NO detecta una gran reordenamiento

Panel de 42 genes

Laboratorios que realizan paneles y trabajan de manera fiable

Preguntar las tasas de detección de sus paneles incluidos

grandes reordenamientos

En contra de los paneles genéticos







compleja

Validez Clínica

¿Hay variantes en el gen asociadas al

cáncer de mama?

¿Qué clases de variantes están

asociadas con el riesgo?

¿Cuál es la magnitud de ese riesgo?

¿Qué métodos se han utilizado para

estimar el riesgo?

Poca evidencia sobre algunos genes incluidos

Paneles genéticos. Posibles niveles de información

• Alto riesgo de cáncer

• Riesgo para los tumores asociados bien definido

• Screening y manejo bien definido

• Implicaciones familiares claras

Genes asociados a un síndrome bien

definido

• Moderado riesgo de cáncer

• Riesgo para algunos tumores bien definido, no todos

• Screening y manejo dependiente del resultado del test y de la historia familiar

• Implicaciones familiares con matices

Genes no asociados a un síndrome bien definido pero bien

conocidos

• Riesgo de cáncer no bien definido (la mayoría moderado)

• Manejo no bien establecido (probablemente no se modifique)

• Implicaciones familiares no claras

• VUS frecuentes

Nuevos genes

• BRCA1 y BRCA2 variantes de truncamiento de proteína y algunas missense

• PALB2 y quizás PTEN

• TP53 variantes missense y de truncamiento

Genes de alto

riesgo (RR>5)

• CHEK2, ATM y NF1 Genes de riesgo

moderado (RR2-4)

• STK11, CDH1 y NBN

• Estimaciones imprecisas y probablemente sobreestimadas

Otros genes

asociados

Easton DF, NEJM. 2015

Susswein LR. Genet Med. 2016



Los genes incluidos y los niveles de información

que aportan

Elevado número de variantes de efecto clínico

desconocido (VED)

Interpretación clínica de los resultados compleja

Secuenciación Sanger

Un gen definido es estudiado

en cada vuelta

Menor tasa de errores

Alto grado de especificidad

Mayor coste y mayor consumo

de tiempo

Estudio de varios genes a la vez

Detección de mutaciones más baja

Mayor porcentaje de VED

Menor coste

Mosaicismo TP53

Next Generation Sequencing

Mas genes NO ES MEJOR, a menos que conozcas que hacen

esos genes y como manejar los resultados para los pacientes

40% VED

90% Población asiática

Preguntas NO respondidas cuando encontramos una VED

¿A qué edad comenzar el seguimiento?

¿Cómo de frecuente hacerlo?

¿Cuándo recomendar cirugía o quimioprevención?

Manejo en base a la historia personal y/o familiar

NO por la VED hasta que no se demuestre su patogenicidad

40% VED

Abstract. 1516. ASCO 2017. Conocimiento y comprensión de los resultados genéticos

13 de los 109 pacientes incluidos pensaban que tenían una mutación

patogénica pero tenían una VED








compleja

En general con los paneles genéticos…

Encontramos más genes con mutaciones deletéreas

Identificamos más variantes de efecto clínico desconocido

(VED)

A veces encontramos más de una variación genética

atribuible

El fenotipo y el resultado de la prueba pueden ser

discordantes

La interpretacion

contradictoria de los

hallazgos geneticos en las

pruebas multitest es

frecuente y tiene

implicaciones en las

decisiones medicas

Balmaña J. JCO.2016

N 1191

Utilidad Clínica. Consideraciones

El riesgo asociado con genes causantes de

síndromes clásicos no está bien establecido cuando

aparecen sin el fenotipo

Riesgo asociado con determinados genes depende

de la historia familiar

Riesgo asociado varios genes incluidos en paneles

está pobremente definido

Alta tasa de variantes de significado incierto

CDH1

BARD1

40%

Slavin. Front Oncol 2015

¿Gastrectomía profiláctica a los portadores?

Preocupaciones con los resultados del panel genético

¿Un clínico no formado comunica los resultados

adecuadamente?

¿Los pacientes desean que se estudien muchos genes?

¿Entenderán los resultados?

¿El grado de incertidumbre será tolerable?

¿Consecuencias en el manejo?

¿Cómo asesorar a los familiares?

Genes moderada penetrancia y VUS

Estudio directo a mujer joven para BRIP1

¿Cómo influyen los resultados de estudios en línea germinal?

En el manejo de pacientes afectos de cáncer:

- Decisiones quirúrgicas

- Decisiones de tto sistémico

Manejo de supervivientes de cáncer:

- Riesgo de otros tumores

Implicaciones en los familiares:

- Identificar aquellos con riesgo elevado

- Implicaciones reproductivas

iPARP

Maxwell KN. Genet Med 2015

1046 pacientes SIN mutaciones BRCA1/2, pero con sospecha de SCMOH

Análisis mediante panel de 25 genes

Resultados:

3,8% mutación deletérea NO BRCA1/2

Las mutaciones de riesgo moderado de cáncer de mama ovario

hereditario más frecuentes: ATM, PALB2 y CHEK2 y Sº Lynch

Multi-gene testing para SCMOH evidencia mutaciones clínicamente

relevantes en 3,8% pacientes

Desmond A. JAMA Oncol.2015

Gen Riesgo Pacientes Cambios pre-postest Manejo Estudio familiar

CDH1 Alto 4 4 de 4 Gastrectomía profiláctica 4 de 4

TP53 Alto 3 3 de 3 Cáncer FU 3 de 3

PTEN Alto 1 1 de 1 Cáncer FU 1 de 1

ATM Mod/bajo 11 1 de 11 Mama FU 6 de 11

BRIP1 Mod/bajo 1 0 de 1 N/A 0 de 1

CHEK2 Mod/bajo 15 2 de 15 Mama FU 4 de 13

NBN Mod/bajo 2 0 de 2 N/A 0 de 1

RAD51C Mod/bajo 3 2 de 3 Mama FU 3 de 3

PALB2 Mod/bajo 8 5 de 8 Mama FU o mastectomía 7 de 7

MLH1 Sº Lynch 1 1 de 1 CCR/endometrio FU 1 de 1

MSH2 Sº Lynch 2 2 de 2 CCR/endometrio FU 1 de 1

MSH6 Sº Lynch 2 2 de 2 CCR/endometrio FU 2 de 2

PMS2 Sº Lynch 4 4 de 4 CCR FU 4 de 4

APC Otros cáncer 1 1 de 1 Colectomía profiláctica 1 de 1

BMPR1A Otros cáncer 1 1 de 1 Gástrico FU 1 de 1

CDKN2A Otros cáncer 3 3 de 3 Páncreas FU 3 de 3

MUTYH Otros cáncer 1 1 de 1 CCR FU 1 de 1

TOTAL 63 33 de 63 42 de 58

Valor del Verdadero Negativo

Madre Cáncer mama 50 años

Cáncer mama 50 años

Probando 20 años

Probando en

familia sin test

CHEK2- en probando

CHEK2+ madre

PALB2- en probando con

PALB2+ madre

BRCA1- en probando con

BRCA1+ madre

Riesgo poblacional

Edad

Rie

sgo

acu

mu

lad

o

Remember: It is never too late to become a child prodigy

Conclusiones

Los paneles genéticos son una estrategia y no un test

El beneficio potencial depende del test indicado, la

selección de genes y la interpretación de las variantes

El entrenamiento en asesoramiento genético en cáncer es

imprescindible antes de implantar los análisis con NGS

La participación en registros investigacionales de cáncer de

genético es fundamental para contribuir al conocimiento

necesario que permita realizar asesoramiento

Paneles genéticos en cáncer de mama

BRCA1 y BRCA2 son los actores principales

TP53, PALB2 y posiblemente ATM y CHEK2 merecen

consideración

Otros genes probablemente generen más

problemas que beneficios, al menos dentro del

modelo actual de asesoramiento

Los paneles genéticos nos llevarán a resultados

inesperados

El riesgo de cáncer y las implicaciones familiares

y reproductivas pueden estar al descubierto

Muchas gracias

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