EMERY

ELEMENTOS DEGENÉTICA MÉDICA

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Alan E. H. EmeryProfesor Emérito de Genética Humana y Honorary Fellow

de la Universidad de Edimburgo

DedicatoriaA nuestros padres, fuente de ánimo y de apoyo que se

habrían sentido orgullosos de este trabajo

En 1968 se publicó por primera vez esta obra en Estados Unidos bajo el título La herencia, la enfermedad y el hombre

(Heredity, Disease, and Man) por la Universidad de California. Cuando el Profesor Emery regresó al Reino Unido persuadió

a Churchill Livingstone en Edimburgo para publicarlo con el título Elementos de genética médica. Bajo su autoría, la obra

se fue desarrollando a lo largo de numerosas ediciones, recientemente con Bob Mueller y con Ian Young como coautores.

Parece adecuado dedicar esta 13ª edición a su laboriosidad y a sus esfuerzos de muchos años para que la Genética Clínica sea

considerada una especialidad por derecho propio.

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13.aEDICIÓN

EMERY

ELEMENTOS DEGENÉTICA MÉDICA

Peter D. Turnpenny, BSc, MB, ChB, FRCP, FRCPCH

Consultant Clinical Geneticist

Royal Devon and Exeter Hospital;

Senior Clinical Lecturer,

Peninsula Medical School

Exeter, Reino Unido

Sian Ellard, BSc, PhD, MRCPath

Consultant Clinical Molecular Geneticist

Royal Devon and Exeter Hospital;

Professor of Human Molecular Genetics,

Peninsula Medical School

Exeter, Reino Unido

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v

Dedicatoria ii

Prefacio ix

Agradecimientos x

1 Historia e impacto de la genética en la medicina 3

Gregor Mendel y las leyes de la herencia 3

DNA como base de la herencia 5

La mosca de la fruta 6

Orígenes de la genética médica 7

El impacto de la enfermedad genética 9

Principales progresos 9

2 Bases celular y molecular de la herencia 12

La célula 12

DNA: el material hereditario 12

Estructura del cromosoma 14

Tipos de secuencia del DNA 14

Transcripción 17

Traducción 18

El código genético 20

Regulación de la expresión del gen 20

Síntesis del DNA dirigida por el RNA 22

Mutaciones 22

Mutaciones y mutagénesis 27

3 Cromosomas y división celular 30

Cromosomas humanos 30

Métodos de análisis de los cromosomas 32

Citogenética molecular 34

Nomenclatura de los cromosomas 38

División celular 40

Gametogénesis 43

Anomalías cromosómicas 45

4 Tecnología y aplicaciones del DNA 55

Clonación del DNA 55

Técnicas de análisis del DNA 59

Riesgos biológicos de la tecnología del DNA 70

5 Mapeo e identifi cación de genes en trastornos

monogénicos 73

Identifi cación de los genes responsables de las

enfermedades humanas de forma independiente a su

posición 73

Clonación posicional 74

Proyecto Genoma humano 75

6 Genética del desarrollo 82

Fertilización y gastrulación 82

Familias de genes del desarrollo 84

Las extremidades como modelo de desarrollo 93

Genes de desarrollo y cáncer 94

Efectos de la posición y genes de desarrollo 95

Molas hidatídicas 96

Diferenciación y determinación sexual 96

Epigenética y desarrollo 98

Gemelos 101

7 Patrones de herencia 104

Estudios familiares 104

Herencia mendeliana 104

Alelos múltiples y rasgos complejos 114

Anticipación 115

Mosaicismo 116

Disomía uniparental 116

Impronta genómica 117

Herencia mitocondrial 121

8 Matemáticas y genética de poblaciones 123

Frecuencia de los alelos en las poblaciones 123

Polimorfi smo genético 130

Análisis de segregación 130

ÍNDICE DE CAPÍTULOS

S E C C I Ó N

APRINCIPIOS DE GENÉTICA HUMANA

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vi

ÍNDICE DE CAPÍTULOS

Ligamiento genético 131

Intervención médica y social 135

Conclusión 136

9 Herencia poligénica y multifactorial 137

Herencia poligénica y distribución normal 137

Herencia multifactorial: el modelo de predisposición/

umbral 138

Heredabilidad 140

Identifi cación de los genes que causan trastornos

multifactoriales 141

Conclusión 144

10 Hemoglobina y hemoglobinopatías 147

Estructura de la hemoglobina 147

Expresión durante el desarrollo de la hemoglobina 147

Estructura de la cadena de globina 148

Síntesis y control de la expresión de la

hemoglobina 150

Trastornos de la hemoglobina 150

Variaciones clínicas de las hemoglobinopatías 156

11 Genética bioquímica 158

Errores congénitos del metabolismo 158

Trastornos del metabolismo de los aminoácidos 158

Trastornos del metabolismo de los aminoácidos

ramifi cados 163

Trastornos del ciclo de la urea 163

Trastornos del metabolismo de los hidratos

de carbono 164

Trastornos del metabolismo de los esteroides 165

Trastornos del metabolismo de los lípidos 167

Trastornos de almacenamiento en los lisosomas 168

Trastornos del metabolismo de la purina/

pirimidina 171

Trastornos del metabolismo de las porfi rinas 171

Trastornos de los ácidos orgánicos 172

Trastornos del metabolismo del cobre 172

Trastornos de los peroxisomas 173

Trastornos que afectan a la función de las

mitocondrias 174

Diagnóstico prenatal de los errores congénitos

del metabolismo 176

12 Farmacogenética 177

Defi nición 177

Metabolismo de los fármacos 177

Variaciones genéticas reveladas únicamente por los

efectos de los fármacos 178

Farmacogenética 181

Ecogenética 182

13 Inmunogenética 184

Inmunidad 184

Inmunidad innata 184

Inmunidad adquirida específi ca 185

Trastornos por inmunodefi ciencia heredados 190

Grupos sanguíneos 193

14 Genética del cáncer 196

Diferenciación entre factores ambientales y genéticos

en el cáncer 196

Oncogenes 198

Genes supresores de tumores 202

Epigenética y cáncer 206

Genética de los cánceres comunes 207

Consejo genético en el cáncer familiar 212

15 Factores genéticos en las enfermedades

comunes 219

Susceptibilidad genética a las enfermedades

comunes 220

Diabetes mellitus 223

Enfermedad de Crohn 225

Hipertensión 226

Coronariopatía 226

Epilepsias 228

Autismo 229

Esquizofrenia 229

Enfermedad de Alzheimer 230

Hemocromatosis 332

Trombosis venosa 232

Atopia 233

Degeneración macular asociada a la edad 234

16 Anomalías congénitas y síndromes dismórfi cos 239

Incidencia 239

Defi nición y clasifi cación de los defectos

congénitos 240

Causas genéticas de las malformaciones 245

Agentes ambientales (teratógenos) 250

Malformaciones de causa desconocida 253

Consejo génetico 254

S E C C I Ó N

BGENÉTICA EN MEDICINA

S E C C I Ó N

CGENÉTICA CLÍNICA

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vii

ÍNDICE DE CAPÍTULOS

17 Consejo genético 255

Defi nición 255

Establecer el diagnóstico 255

Cálculo y presentación del riesgo 256

Discusión de las opciones 257

Comunicación y apoyo 257

Consejo genético: ¿directivo o no directivo? 258

Resultados en el consejo genético 258

Problemas especiales en el consejo genético 259

18 Trastornos cromosómicos 263

Incidencia de las anomalías cromosómicas 263

Trastornos de los cromosomas sexuales 273

Trastornos cromosómicos y fenotipos

comportamentales 277

Trastornos de la diferenciación sexual 278

Síndromes de rotura cromosómica 279

Indicaciones de análisis cromosómico 281

19 Trastornos monogénicos 284

Enfermedad de Huntington 284

Distrofi a miotónica 286

Neuropatía hereditaria sensoriomotora 288

Neurofi bromatosis 289

Síndrome de Marfan 291

Fibrosis quística 293

Arritmias cardíacas y cardiomiopatías heredadas 296

Atrofi a muscular medular 298

Distrofi a muscular de Duchenne 299

Hemofi lia 301

20 Cribado de las enfermedades genéticas 306

Cribado de los individuos con riesgo alto 306

Pruebas de detección de portadores para trastornos

recesivos autosómicos y ligados al X 306

Diagnóstico presintomático de los trastornos

autosómicos dominantes 309

Consideraciones éticas de la detección de portadores

y de las pruebas predictivas 311

Cribados poblacionales 311

Criterios para un programa de cribado 312

Cribado neonatal 313

Cribado de portadores en la población 314

Registros genéticos 316

21 Pruebas prenatales y genética de la

reproducción 318

Técnicas utilizadas en el diagnóstico prenatal 318

Cribado prenatal 321

Indicaciones para el diagnóstico prenatal 324

Problemas especiales en el diagnóstico prenatal 327

Interrupción del embarazo 329

Diagnóstico genético preimplantacional 329

Fecundación asistida e implicaciones para las

enfermedades genéticas 330

Detección de las células fetales en la circulación

materna 331

Tratamiento prenatal 331

22 Cálculo de riesgo 333

Teoría de las probabilidades 333

Herencia autosómica dominante 334

Herencia autosómica recesiva 336

Herencia recesiva ligada al sexo 338

Empleo de marcadores de ligamiento 339

Teorema de Bayes y cribado prenatal 340

Riesgos empíricos 340

23 Tratamiento de las enfermedades genéticas 343

Métodos convencionales para el tratamiento

de las enfermedades genéticas 343

Aplicaciones terapéuticas de la técnica de DNA

recombinante 345

Terapia génica 345

24 Problemas éticos y legales en genética

médica 357

Principios generales 357

Dilemas éticos 359

Dilemas éticos en un contexto más amplio 362

Conclusión 366

Apéndice - webs y bases de datos clínicas 367

Glosario 369

Preguntas tipo test 382

Preguntas basadas en casos 394

Respuestas a las preguntas de tipo test 399

Respuestas a los casos 412

Índice alfabético 419

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ix

«Un hombre debe leer guiándose por su inclinación; porque lo que lee como tarea le hará poco bien.»

Dr Samuel Johnson

Continuamente se encuentran en las noticias avances y progresos en genética que atraen un gran interés debido a su potencial no sólo para diagnosticar y tratar las enfermedades, sino también por lo que aprendemos sobre la humanidad a través de dichos avan-ces. Además, casi cada nuevo avance plantea un nuevo debate ético, social y moral sobre el uso que se dará a la ciencia de la ge-nética, sobre todo en medicina reproductiva, y sobre los proble-mas relacionados con la identidad y la privacidad. Cada vez más, los médicos actuales deben estar preparados para integrar cono-cimientos sobre genética de forma adecuada en todas las áreas de la medicina para aportar a los pacientes una dimensión práctica y asistencial que hasta ahora ha sido el dominio de un pequeño grupo de especialistas.

En esta 13ª edición de Elementos de genética médica hemos in-troducido algunas actualizaciones muy necesarias respecto de la 12ª edición; somos conscientes de que hay mucho más que podría haberse incluido. Sin embargo, para aquellos estudiantes de me-

dicina y médicos y científi cos que desean adquirir una base sufi -ciente en genética médica, tiene que haber ciertos límites, de forma que los árboles no impidan ver el bosque; no obstante, hemos tratado de proporcionar cierto nivel de detalle para aque-llos que quieren un poco más, por ejemplo en el área de la epige-nética y de la impronta. Como siempre, nuestra intención ha sido proporcionar un texto básico completo para los que buscan una obra de referencia; la intención es que el lector pueda nadar en aguas tranquilas en vez de ahogarse rápidamente en los remoli-nos. Deseamos dar gracias a nuestros predecesores en esta tarea, principalmente a Bob Mueller, Ian Young y Alan Emery, con los que estamos en deuda. En esta edición reconocemos y celebramos la colosal contribución de Alan a su respetado libro y a la genética médica en general, incluyendo una fotografía suya en las páginas iniciales.

Esperamos que este texto sea un compañero agradable para aque-llos que quieren familiarizarse con la genética médica y para aquellos que desean especializarse en ella, de la misma forma que textos simi-lares lo fueron en el pasado para nosotros.

PETER D. TURNPENNY

SIAN ELLARD

PREFACIO

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x

En esta edición se pidió a la mayoría de nuestros pacientes su consentimiento para publicar sus fotos por primera vez y estamos agradecidos por su buena voluntad, especialmente a aquellos cuyos fotos no se han impreso en esta ocasión. Se han incluido diversas imágenes ecográfi cas fetales nuevas gracias a la Dra. Helen Liversedge.

Peter Turnpenny desea agradecer también a Debbie Bristow su ayuda en tareas de secretaría. Queremos también dar gracias a nuestros colegas y familiares por aguantar los papeles esparcidos sobre el escritorio y el suelo tanto en casa como en el trabajo mientras trabajamos en la actualización.

AGRADECIMIENTOS

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