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8/14/2019 Email Contact of Sorli

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Cancer du sein


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ANALYSE26

Classification histologiqueet pathologie molculaire

Le cancer du sein est le premier cancer de la femme en France mais ildemeure encore une maladie mal connue. Afin dappliquer le traitement lemieux adapt chaque patiente, en fonction du type et de la gravit de samaladie, il est ncessaire daborder le cancer du sein dans sa complexit.Pour atteindre ce but, de nombreuses questions restent rsoudre : quellessont les diffrentes classes de cancers du sein ? Quels sont les gnes altrs lorigine de loncogense mammaire ? Quelles sont les cellules touches parces altrations ? Des lments de rponse ces diffrentes questions existentdans les donnes actuelles de la littrature, et nous en prsentons ici lesprincipaux points, ct des donnes histologiques classiques.

Classifications anatomopathologiques classiques

Classiquement on distingue les cancers in situ et les cancers infiltrants.

Cancers in situ

Les lsions correspondent une prolifration de cellules malignes sans

rupture de la membrane basale, donc ne comportant pas de risque thoriquedenvahissement ganglionnaire.

Carcinomes canalaires in situ

Ce sont les plus frquents, reprsentant 15 20 % des cancers du sein. Laprolifration intresse les canaux de petit, moyen et grand calibre. Plusieurstypes architecturaux sont dcrits et la classification actuelle reconnuedaprs la confrence de consensus europenne de 1997 se fonde la fois surle grade cytologique, et la prsence ou non de ncrose. La limite est floueentre carcinome in situ et lsions dites prnoplasiques, les hyperplasies aty-

piques. Tavassoli (2005) unifie lensemble des noplasies canalaires ou ductalintraepithelial neoplasia (DIN) et lobulaires ou lobular intraepithelial neoplasia (LIN)sous le terme de mammary intraepithelial neoplasia (MIN). Lauteur propose de


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Cancer et environnement

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faire rentrer les carcinomes in situ dans le mme cadre nosologique deDIN 1c. La prsence dune microinfiltration (dfinie comme la prsencedun ou plusieurs foyers infiltrant de 1 mm ou moins), doit tre prcise ; elle

est dautant plus frquente que le grade est lev, et sassocie un risquethorique denvahissement ganglionnaire.

Les facteurs qui grent le caractre infiltrant ne sont pas encore connus pr-cisment mais des tudes par microdissection et puces ADN sont en traindmerger, et vont proposer un panel dexpression diffrentielle de gnesentre carcinome in situ associ ou non au caractre infiltrant, qui aiderontsrement mieux comprendre le phnomne.

Carcinomes lobulaires in situ

Ils sont rares (environ 0,5 % des carcinomes mammaires) et sont actuelle-ment plutt considrs comme des marqueurs de risque de dvelopper uncancer infiltrant (risque de 8 par rapport la population normale) quil soithomo- ou controlatral. La frquence de survenue dun cancer infiltrant estestime entre 20 et 30 %, mais cette survenue est tardive dans les 10 25 ans suivant le diagnostic. Le cancer infiltrant qui se dveloppe est partgale lobulaire ou canalaire.

Cependant, des donnes molculaires concernant le gne de la E-cadhrinervle que des anomalies y sont retrouves de faon prcoce, dans ces stadesin situ, et un stade tardif lorsquil sagit dun carcinome lobulaire infiltrant,ce qui est relativement spcifique du caractre lobulaire. Les mcanismesdinactivation dans les cancers lobulaires peuvent tre multiples (hyperm-thylation, mutations somatiques, modifications post-traductionnelles),mais il ne semble pas en tous cas que des mutations germinales soient encause, en dautres termes la E-cadhrine ne fonctionne pas comme un gnede susceptibilit au cancer lobulaire.

Carcinomes infiltrants

Dans ce cadre, la prolifration tumorale dpasse la membrane basale etenvahit le conjonctif pallal. Lorigine du cancer est lunit terminale duc-tulo-lobulaire. Plusieurs types histologiques sont dcrits mme si la grandemajorit des cancers sont de type canalaire.

Le carcinome canalaire infiltrant reprsente plus de 70 % des carcinomesinfiltrants. Il reproduit larchitecture des acini mammaires.

Deux tapes essentielles de la progression, sortes d intermdiaire entrecarcinome in situ et infiltrant sont les carcinomes microinvasifs et canalairesinfiltrants prdominance endocanalaire (CCIPE). La premire dfinition

correspond daprs lOMS un cancer infiltrant dvelopp partir duncarcinome canalaire in situ dont il ne grve pas le pronostic. La dfinition dela microinfiltration nest pas toujours consensuelle selon les auteurs, mais la


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Classification histologique et pathologie molculaire

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ANALYSEdfinition TNM21 se fonde sur une taille < 1 mm, sans dfinir exactement le

nombre de foyers. La deuxime entit, individualise en 1982, est caractri-se par une prolifration tumorale constitue au moins aux trois-quarts de

cancers in situ. La composante canalaire extensive en priphrie est souventsource de rcidives locales.

Le carcinome lobulaire infiltrant est plus rare, reprsentant de 5 15 % descancers infiltrants. Il est constitu de petites cellules gnralement rgulireset peu mitotiques, comportant une inclusion de mucus dans le cytoplasme.Ces cellules sont non cohsives et se disposent souvent en file indienne respectant les structures pr-existantes et le pronostic de ces cancerslongtemps donn comme meilleur rejoint finalement celui des ductauxinfiltrants.

Dautres formes existent comme le carcinome mdullaire qui reprsenteenviron 1 5 % des cancers du sein et dont la dfinition histologiquerpond aux 5 critres dfinis par Ridolfi et coll. (1977) : plus de 75 % decirconscription de la tumeur, architecture syncitiale dans plus de 75 % de latumeur, stroma lymphoplasmocytaire modr marqu, atypies nuclairesmodres marques, absence de diffrenciation glandulaire. Il touche souventdes femmes dge plutt jeune, infrieur 50 ans et est souvent retrouvchez les patientes ayant une mutation de BRCA1.

Dautres formes existent encore, dites de bon pronostic comme le carci-

nome tubuleux, compos essentiellement de petits tubes une seule couchede cellules tumorales rgulires ; le carcinome mucineux qui est une formerare de la femme ge, comportant de larges flaques de mucus extracellulaire,au sein desquelles flottent des lots de cellules malignes ; le carcinome ad-node cystique ou cylindrome comportant comme au niveau des glandes sali-vaires, une prolifration biphasique de petites cellules basalodes et uncontingent de cellules pithliales, lensemble sagenant sur un mode cribri-forme, tubulaire, trabculaire ou massif ; le carcinome cribriforme infiltrantconstitu en majorit de traves infiltrantes darchitecture cribriforme avec

atypies lgres modres.Certaines formes sont connues pour leur mauvais pronostic comme le carci-nome inflammatoire, dfini sur des critres cliniques (sein rouge, chaud,aspect de peau dorange, volutivit rapide de la tumeur) et/ou pathologi-ques comme la prsence demboles dans les lymphatiques du derme superfi-ciel. Il correspond au stade T4d de la classification TNM. Le typehistologique du carcinome nest quun paramtre pronostique parmi dautres

21. La classification TNM de lInternational Union Against Cancerdcrit la tumeur en fonction de 3

dimensions : sa taille (T), lexistence dun envahissement ganglionnaire (N) et lexistence demtastases (M). Ces trois lments complts par un nombre indiquent ltendue du cancer (niveau

0 4 pour T, 0 2 pour N et 0 1 pour le M).


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dont la taille tumorale, le grade, le statut ganglionnaire Une multitude deparamtres dont limpact pronostique est variable a t diversement valuselon les tudes (rcepteurs hormonaux, surexpressions dERBB222, mutation

de p53...). ct de lhistologie classique, la comprhension de ce quest etcomment se dveloppe le sein est une aide pour mieux apprhender lecancer du sein. Une nouvelle taxonomie molculaire en dcoule.

Structure de lpithlium mammaire : une communautcellulaire provenant de cellules souches

Pour comprendre loncogense mammaire et la classification actuelle descancers du sein, il faut connatre lhistologie de lpithlium mammaire nor-mal. Ce dernier comprend deux types de cellules diffrencies, les cellulesluminales et les cellules myopithliales (figure 26.1). cela il faut ajouterles cellules souches et les progniteurs plus ou moins engags sur une voie dediffrenciation. Les cellules luminales bordent la lumire des canaux et deslobules. Les cellules myopithliales entourent les cellules luminales et sonten contact avec la lame basale et le stroma environnant. Les cellulessouches, plus rares, sont situes en position basale ou supra-basale, probable-ment au niveau de niches spcialises.

Les cellules luminales expriment des marqueurs associs aux rcepteurshormonaux (rcepteurs des strognes et de la progestrone), certainescytokratines (CK8, CK18) ainsi que des facteurs de transcription spcifi-ques comme GATA3 et FOXA1. Les cellules myopithliales exprimentdautres cytokratines (CK14) et, ltat trs diffrenci, des marqueurs dumuscle lisse (actine du muscle lisse).

Lorientation dune cellule pithliale mammaire vers le lignage luminal oumyopithlial pourrait tre sous le contrle de gnes matres . GATA3pourrait tre un de ces gnes matres pour le lignage luminal. Chez la

souris, la perte de GATA3 provoque par une invalidation gnique condi-tionnelle conduit une expansion des cellules prognitrices luminales.GATA3 pourrait jouer le rle de rgulateur important de la diffrenciationluminale en maintenant ltat quiescent des cellules prognitrices et ltatdiffrenci des cellules luminales (Al Hajj et coll., 2003 ; Asselin-Labat etcoll., 2006 et 2007 ; Kouros-Mehr et coll., 2006). Pour dmontrer lecaractre matre de GATA3, ce facteur a t exprim dans des cellulessouches et les rsultats montrent quil induirait bien une diffrenciation

22. ERBB2 : rcepteur membranaire tyrosine kinase important pour la biologie de la cellulepithliale mammaire. Le nombre de copies du gne ERBB2est augment (amplification) dans

environ 25 % des cas de cancer du sein.


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ANALYSEluminale. Lensemble de ces donnes rcentes suggre une implication de

GATA3 dans les cancers du sein. De fait, une expression leve de GATA3est une signature des cancers luminaux peu envahissants (Bertucci et coll.,

2000 ; Jenssen et coll., 2002). linverse, il reste prouver que la pertedexpression de GATA3 donne des tumeurs peu diffrencies et envahissanteset dterminer le rle exact jou par GATA3 dans la progression destumeurs du sein.

Figure 26.1 : Schma dune coupe transversale dun canal de la glande mammaireCette coupe montre les diffrentes cellules pithliales entoures de stroma. On distingue trois types de cellules : lescellules luminales, en contact avec la lumire, les cellules myopithliales, en contact avec la membrane basale (MB)et les cellules prognitrices (cellules souches et prcurseurs immatures) en position basale ou supra-basale.

Proposition dune classification pertinente

Jusqu la fin des annes 1990, seules les donnes histologiques et cliniquespermettaient de classer les diffrents types de cancer du sein. Plus rcem-ment, lutilisation de techniques gnomiques haut dbit comme les puces ADN a permis dy ajouter une caractrisation molculaire. Les premirestudes dexpression gnique des cancers du sein ont montr au niveau mol-culaire lhtrognit de la maladie, dj suspecte au vu des donnes clini-

ques et histologiques. Cinq sous-types majeurs exclusifs de cancers du seinont t identifis sur la base de lexpression transcriptionnelle denviron 500gnes (Sorlie et coll., 2003) : luminal A, luminal B, basal, ERBB2 et normal.

Cellules luminales

Cellules myopithliales

Cellules prognitricesLumire

MB

Stroma


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Cette classification a ensuite t valide par plusieurs plateformes danalysetranscriptionnelle, pour diffrentes populations de patientes et sur diffrentesformes anatomocliniques de la maladie. Elle permet de dgager des groupes

de pronostic diffrent. Combine la classification histoclinique classique(Birnbaum et coll., 2004 ; Charafe-Jauffret et coll., 2005), elle reprsenteune base nosologique, et confirm lintrt de lanalyse transcriptionnelle.

Les sous-types luminaux A et basaux sont les plus affirms et sont trs diff-rents lun de lautre (environ 20 % de gnes diffrentiellement exprims). Lesous-type luminal A correspond des cancers gnralement de bas grade,exprimant des rcepteurs hormonaux et dvolution plutt favorable. Leurtraitement inclus de lhormonothrapie dans la majorit des cas. Les gnesexprims dans ces cancers sont associs au rcepteur aux strognes (Er) et

la diffrenciation luminale (GATA3). Les cancers basaux nexpriment niles rcepteurs hormonaux, ni ERBB2. Contrairement aux cancers luminaux,ils sont de haut grade et de mauvais pronostic. Trs prolifratifs, ils expri-ment les gnes codant pour des rgulateurs du cycle (cyclines, CDK) etprsentent frquemment des mutations de TP53. Ce sous-type, trait classi-quement par chimiothrapie, ne dispose pas encore de thrapie spcifiquemais plusieurs cibles potentielles figurent dans la liste des gnes surexprims(kinases, gnes du cycle). Dans les lignes cellulaires drives de cancerdu sein, il est possible de subdiviser le sous-type basal en A et B (Neve etcoll., 2006). Le sous-type basal B pourrait tre dtermin par lexpression demarqueurs du msenchyme (vimentine). Il serait similaire au sous-typedcrit dans les lignes comme msenchymal (Charafe-Jauffret et coll.,2006). La dfinition formelle des sous-types repose sur les profils dexpres-sion mais, pour des raisons pratiques, beaucoup assimilent le sous-type basalaux cancers du sein triple ngatifs (nexprimant pas les rcepteurs hor-monaux et ne surexprimant pas ERBB2). Le sous-type ERBB2 se caractrisepar une forte expression de ERBB2 et des gnes de lunit damplification17q12 autour de ERBB2 (Bertucci et coll., 2004). Ce sous-type peut tretrait par un anticorps qui inhibe la voie ERBB2 comme le trastuzumab

(Herceptine TM) ou un inhibiteur de tyrosine kinase comme le lapatinib(Konecny et coll., 2006). Le sous-type luminal B regrouperait des cas lumi-naux moins diffrencis et plus prolifratifs, et le sous-type normal reste assezmal dfini. De nombreux cas de cancers du sein ne peuvent tre inclus dansces sous-types et demandent tre mieux caractriss.

La diffrence entre les cancers basaux et luminaux est importante. Il sagitprobablement de deux maladies diffrentes. Ceci exige leur reconnaissanceen routine et un traitement appropri. Ces sous-types peuvent tre gale-ment reconnus au niveau protique. Des tudes dexpression par immunohis-

tochimie sur tissue microarray (microrseaux tissulaires) ont permisdidentifier les sous-types luminaux et basaux ainsi que des marqueurs proti-ques de sous-types, comme P-cadhrine, mosine et CD44 pour les cancers


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ANALYSEbasaux (Nielsen et coll., 2004 ; Abd El-Rehim et coll., 2005 ; Jacquemier et

coll., 2005 ; Dolled-Filhart et coll., 2006).

Diffrentes formes histocliniques de cancer du sein ont t tudies. Lescancers du sein inflammatoires contiennent les cinq sous-types (Bertucci etcoll., 2005), avec une prdominance de cancers basaux et ERBB2 (Van Laereet coll., 2006). Les cancers du sein mdullaires sont des cancers exclusivementbasaux, de mme que les cancers hrditaires associs une mutation deBRCA1 (Turner et Reis-Filho, 2006). Les cancers du sein lobulaires seraientde deux types, luminal et normal (Korkola et coll., 2003 ; Zhao et coll., 2004).La possibilit dintgrer ainsi progressivement la classification histoclinique etla classification molculaire (Charafe-Jauffret et coll., 2005) devrait permettreune meilleure approche des traitements.

Gnes altrs dans les cancers du sein

Lidentification de nouveaux gnes cibles altrs est ncessaire pour amlioreret diversifier les traitements. Les gnes dont limplication dans loncogensemammaire est prouve sont encore peu nombreux, mais leur effectif pourraitcrotre rapidement. Certains de ces gnes sont activs par amplification deleur rgion chromosomique, comme CCND1 (11q13) et ERBB2 (17q12).

Dautres gnes sont altrs par dltion, mutation ou perte dexpression,comme CDH1 (cadhrine E) dans les cancers lobulaires, P53, et BRCA1 etBRCA2 dans les cancers hrditaires. Lunit catalytique p110 de la phos-phatidyl-inositol-3 kinase est frquemment mute dans les cancers lobulaires(Buttitta et coll., 2006).

De nombreuses amplifications et dltions rcurrentes ciblant des rgionschromosomiques prcises ont t identifies par hybridation gnomiquecomparative. Cette approche, ralise sur des cibles chromosomiques danssa forme classique, et plus rcemment sur puces ADN23 (CGH-array pour

comparative genomic hybridization24), montre deux types daltrations. Le

23. Les puces ADN sont de petits supports en verre portant des produits de gnes (oligonuclotides).

Selon le type de puce (expression ou CGH-array) il est possible de connatre leur expression

(prsence et niveau dARN) ou leur tat (normal, amplifi ou dlt) dans un chantillon de tumeur.

Lensemble des donnes dexpression constitue le transcriptome.

24. CGH-array: Comparative genomic hybridization-array. Cette technique danalyse permet de

caractriser des rgions du gnome tumoral altres par des dsquilibres (amplifications et dl-

tions), par comparaison, sur des dpts ordonns doligonuclotides ( arrays) correspondant au

gnome entier, de lADN tumoral et de lADN normal. Sur les arrays de la gnration actuelle,le nombre et la distribution des oligonuclotides permettent une tude pangnomique et facilitent

lidentification des gnes cibls.


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premier type est reprsent par des gains ou pertes de grandes portions dematriel gntique. Ltendue de ces altrations qui peuvent impliquer unbras entier de chromosome rend difficile lidentification des lments

importants pour loncogense. Le deuxime type est fait daltrations plusrgionales voire trs localises. Les gnes concerns sont plus faciles identifier mais des tudes de validation sont gnralement ncessaires. Dansle cas de lamplification 8p12 par exemple, le rle de FGFR1, qui code pourun rcepteur aux facteurs de croissance des fibroblastes, nest toujours pasbien tabli (Gelsi-Boyer et coll., 2005 ; Chin et coll., 2006 ; Ray et coll.,2004 ; Reis-Filho et coll., 2006). Certaines amplifications ont t associes des impacts cliniques variables (Letessier et coll., 2006). Depuis peu, la trshaute densit de puces ADN commerciales pangnome (ex : Agilent244A, Affymetrix GeneChip human mapping 500K set; Illumina,Nimblegen 385K) permet, par CGH-array, une dtection des dsquilibresgnomiques importants (Coe et coll., 2007). Combine ltude dexpression,voire dautres analyses telles que le FISH (Fluorescence in Situ Hybridization)et la Q-PCR (quantitative Polymerase Chain Reaction), lapproche CGH-array haute rsolution se rvle trs puissante. Ceci devrait permettre didenti-fier des rgions et des gnes altrs ayant chapp jusque-l aux analysesplus grossires et de comparer plus finement les gnomes des sous-typesmolculaires de cancer du sein (pour revue, Edgren et Kallioniemi, 2006 ;Sorlie, 2007).

Dans le mme temps, des tudes de squenage massif des cancers (Benvenutiet coll., 2005 ; Sjoblom et coll., 2006 ; Chanock et coll., 2007) ont tentreprises. Les premiers rsultats font tat de mutations dans de nombreuxgnes (Benvenuti et coll., 2005 ; Sjoblom et coll., 2006 ; Chanock et coll.,2007).

Grce lensemble de ces approches, un rpertoire des altrations prsentesdans les cancers du sein sera bientt disponible. Chacune de ces altrationsdevra faire lobjet dune validation fonctionnelle prouvant son implicationdans loncogense mammaire. Ceci pourra se faire par diffrentes mthodes,

par exemple modulation de lexpression (surexpression, inhibition dexpres-sion par siRNA 25) et utilisation de modles animaux. Un exemple de cetype de dmarche est dcrit dans une tude rcente sur le gne CRYAB,surexprim dans les cancers du sein de sous-type basal (Moyano et coll.,2006). Une liste de cibles valides sera alors disponible pour dvelopper denouveaux traitements.

25. Le siRNA pour Small Interference RNA est un petit ARN pouvant se lier spcifiquement une

squence dADN et ainsi empcher lexpression de gnes.


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ANALYSECellules lorigine des cancers du sein

Lefficacit dun traitement sera maximale sil touche la bonne cellule. Un

nombre croissant darguments permettent de penser que le cancer du sein sedveloppe partir des cellules souches mammaires (ou de leur descendantsimmdiats, les progniteurs prcoces) aprs une srie daltrations gnti-ques. Ces cellules, dfinies ainsi comme cellules souches cancreuses (CSC)et dotes de la capacit sauto-renouveler, seraient les seules alimenter laprolifration et la croissance de la tumeur. Elles seraient galement lori-gine des mtastases. Un traitement ne pourrait donc tre rellement efficaceque sil cible et dtruit ces CSC. Le problme majeur est de les isoler et deles caractriser. Plusieurs techniques ont t dcrites afin disoler des cellulessouches de la glande mammaire normale ou cancreuse. Certaines sont fon-

des sur les proprits intrinsques de ces cellules exclure les colorantsvitaux (technique de side population Kondo et coll., 2004 ; Moyano etcoll., 2006), dautres sappuient sur leur capacit survivre et prolifrerdans un milieu sans srum et en condition non adhrentes (formation demammosphres ou de tumorosphres Dontu et coll., 2003 ; Ponti et coll.,2005), dautres encore ont propos des marqueurs utilisables pour trier lescellules en cytomtrie de flux. Dans cette dernire catgorie, un phnotypeparticulier, CD44+/CD24- /lin-, a t associ aux CSC humaines (Al Hajjet coll., 2003). Ces cellules ont t tudies par puces ADN et une signa-ture dexpression gnique a t tablie ; elle est associe une valeur pronos-

tique (Al Hajj et coll., 2003 ; Liu et coll., 2007). Il a t dmontrrcemment (Bertucci et coll., 2006) que cette signature permettait de diff-rencier les cancers du sein de sous-type luminal versus basal, avec une surex-pression dans le sous-type basal des gnes surexprims dans les CSC. CD133serait galement un bon marqueur des cellules souches mammaires.

ct de ces marqueurs de surface, un nouveau marqueur tmoignant de lafonction dune enzyme implique dans la diffrenciation, apparat trs pro-metteur (Ginestier et coll., 2007). Il sagit de lactivit enzymatique delaldhyde dshydrognase (ALDH), qui intervient dans le mtabolisme

oxydatif de lacide rtinoque et qui est mesurable par fluorescence grce un kit commercial appropri, Aldefluor (StemCell technologies, Durham,NC, tats-Unis). Les cellules Aldefluor-positives issues de mammoplastie derduction sont capables de reconstituer les diffrents lignages cellulaires delpithlium mammaire normal in vitro et in vivo. Des cellules Aldefluor-positives issues de tumeur sont jusqu 1 000 fois plus tumorignes que lescellules Aldefluor-ngatives, et peuvent reconstituer lhtrognit de latumeur initiale. Ces marqueurs permettront disoler les CSC et de les tu-dier. Sur ces populations enrichies et leurs drivs xnotransplants il serapossible de pratiquer nombre dtudes in vitro et in vivo (expression gnique,

protomique, tests de tumorignicit, de sensibilit aux drogues, obtentionde lignes, tude du rle des micros ARN) qui augmenteront notre com-prhension de la maladie.


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Synthse trs schmatique et provisoire

Que peut-on tirer comme enseignement de ces diffrentes tudes ? La

meilleure caractrisation des cellules souches26 et des deux lignages mam-maires ainsi que la dfinition des sous-types molculaires dans les cancers dusein permettent de dgager des grandes lignes cohrentes et un schmaprovisoire (figure 26.2).

Figure 26.2 : Schma de la diffrenciation pithliale mammaire normale et

tumorale partir de cellules souches et leurs descendants immdiats (progniteurs bipotents prolifratifs), deux lignages cellu-laires se dveloppent, aboutissant des cellules matures diffrencies. Le lignage luminal comprend des cellulescapables de produire le lait pendant la lactation. Le lignage myopithlial entoure le prcdent et comprend des cellulesdiffrencies exprimant des marqueurs du muscle lisse. Les altrations gntiques touchent les cellules souches oules progniteurs (flches rouges) produisant une tumeur faite de cellules immatures si les capacits de diffrenciationsont limites (tumeurs basales) ou de cellules progressant le long du lignage luminal (tumeurs luminales).AR : auto-renouvellement

26. Cellule longue vie qui donne naissance aux cellules dun tissu entrant dans des voies de

diffrenciation mais reste elle-mme non diffrencie (auto-renouvellement).

Progniteursbipotents

Cellule gandulairealvolaireCK8/18+ ,

ER+ GATA3+

Cellule myopithlialeCK14+ SMA+

+AR

Cancers basaux(BRCA1, mdullaires, autres) Cancers

luminauxLuminaux B

Luminaux A

+AR

Cellule souche


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ANALYSELa dichotomie luminale/myopithliale cadre bien avec la diffrence

luminal/basal des cancers du sein. Les cancers du sein auraient leur origineau niveau des cellules souches ou prognitrices (figure 26.2). Selon le type

daltrations gntiques, et probablement aussi selon lenvironnement danslequel elles voluent, les cellules issues des CSC progresseraient de faonplus ou moins importante vers un stade diffrenci. Les cancers de sous-typeluminal proviendraient de CSC donnant une descendance capable de se dif-frencier en cellules luminales de faon plus ou moins complte (luminauxA et luminaux B, respectivement). Les cancers de sous-type basal auraientau contraire pour origine des cellules donnant une descendance capable desengager dans la diffrenciation myopithliale ou dans les deux lignages.Certains cancers du sein seraient ainsi constitus de cellules relativementbien diffrencies (cancers luminaux A) et dautres de cellules plus immatures(blocage prcoce de la diffrenciation) au pronostic plus svre. Ces derniersseraient plus graves que les premiers. La diffrenciation des cellules tumoralesne va cependant pas jusquaux cellules diffrenciation terminale, commeles cellules glandulaires produisant du lait ou les cellules myopithliales lesplus matures. Des exceptions possibles sont les rarissimes cancers scrtoires,caractriss sur le plan molculaire par le gne de fusion ETV6-NTRK3(Tognon et coll., 2002), et par les non moins rarissimes myopithliomes27.Les cancers ERBB2 pourraient driver de CSC ayant la capacit de sorien-ter soit vers un lignage, soit vers lautre, soit vers les deux. Le sous-type

ERBB2 ne correspondrait pas un lignage mais une anomalie gntiquecapable de confrer la tumeur des proprits dagressivit et un transcrip-tome particulier.

Comme pour les leucmies le point de dpart cellulaire du cancer du seinpourrait tre double (Wicha et coll., 2006). Le cancer peut trouver sonorigine dans la cellule souche elle-mme. Celle-ci tant dote de capacitdauto-renouvellement et dune longue dure de vie, les altrations gnti-ques sont principalement lorigine de la prolifration continue. Le cancerpourrait galement dbuter dans les progniteurs prolifratifs prcoces. Lescancers basaux, trs prolifratifs, pourraient driver de tels progniteurs. Lesaltrations gntiques modifient alors le programme molculaire de faon ce que la cellule acquire un auto-renouvellement et une survie prolonge.Les cancers issus de ces deux origines pourraient avoir des propritsdiffrentes.

Il est possible de placer sur ce schma des listes de gnes exprims demanire spcifique de lignage, et bientt des gnes spcifiques des cellulessouches mammaires. Les avances molculaires et cellulaires, conjointes et

27. Le myopithliome du sein est une tumeur rare compose de cellules myopithliales avec peudatypies et une faible activit mitotique. Les cellules tumorales expriment la vimentine, lactine, la

protine S100 et la cytokratine.


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cohrentes, font progresser notre connaissance de loncogense mammaire.Et cela devrait encore sacclrer. Lapplication de mthodes de criblagetype Chip on chip 28 permettra dtablir des rseaux de rgulation de la dif-

frenciation et de dfinir une hirarchie dans leurs interactions (Carroll etcoll., 2006 ; Kouros-Mehr et coll., 2006). Les tudes gnomiques permet-tront de dfinir des altrations spcifiques de chaque sous-type de cancer(Bergamaschi et coll., 2006), comme par exemple lamplification de largion 12p13 dans les cancers du sein basaux (Letessier et coll., 2006 ; Yaoet coll., 2006). De ces tudes driveront marqueurs et cibles permettant ledveloppement de larsenal thrapeutique et son application prcise chaque cas de cancer. La caractrisation des CSC permettra de les cibler parces traitements adapts.

En conclusion, on regroupe sans doute sous le terme de sous-type molcu-laire plusieurs catgories de diffrences, associes aux lignages pithliaux,aux stades de diffrenciation cellulaires et aux influences des anomaliesgntiques. Une meilleure dfinition des sous-types molculaires est doncncessaire mais un modle est n. Bien entendu, comme tous les modles,celui-ci est destin tre amlior, modifi, contest, remplac, jusqu cequun modle consensuel, plus juste, plus complet et plus prcis, soit utilisen recherche comme en clinique. Lintrt de ce premier modle est nan-moins de montrer un dbut de cohrence et de convergence issu dtudes

diverses, molculaires et cellulaires, et de poser les bases de rflexion pour lestudes et les prises en charge futures de la maladie.

BIBLIOGRAPHIE

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permet ltude des protines interagissant avec lADN. Il sagit dune combinaison de la technique

de Chromatin Immunoprcipitation avec la mthode des puces ADN. Elle est en gnral utilise

pour reprer des sites de fixation de facteurs de transcription. Elle permet donc de localiser ces siteset dtudier les squences dADN correspondantes. Contrairement aux autres techniques classiques

dtude des interactions protines-ADN, lADN utilis ici est directement rcupr in vivo.


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ANALYSE27

Incidence et volution

Le cancer du sein est le plus frquent des cancers chez la femme au niveaumondial, dans les pays dEurope occidentale et dAmrique du Nord

(Parkin et coll., 2002), ainsi quau Japon depuis peu (Minami et coll.,2004). En France, le taux dincidence de cancer du sein standardis sur lastructure dge mondiale est le plus lev dEurope. Ce nombre a doublen 20 ans, partant de 21 000 nouveaux cas en 1980 (Remontet et coll.,2003a et b). Comparativement, le cancer du sein chez lhomme est extr-mement rare.

Incidence dans le monde

Lincidence du cancer du sein augmente rgulirement. Le nombre de nou-veaux cancers du sein diagnostiqus en 2000 tait estim plus dun million,reprsentant 22 % des cancers de la femme (Parkin et coll., 2001 ; Althuiset coll., 2005). Lincidence de ce cancer varie fortement selon les rgions dumonde avec un rapport de 1 5 entre les pays industrialiss forte incidenceet les pays en voie de dveloppement faible incidence. Le Centre interna-tional de recherche sur le cancer dispose des donnes dincidence observe

des cancers sur la priode 1993-1997 (Parkin et coll., 2002). Les tauxdincidence les plus levs sont observs aux tats-Unis avec 100 cas pour100 000 femmes, et en Europe de lOuest et du Nord. Les taux sont interm-diaires en Europe de lEst, dans certains pays dEurope du Sud comme lEspagneet en Amrique du Sud. Les taux les plus bas se situent en Afrique et enAsie (ils peuvent mme tre infrieurs 20 pour 100 000) y compris auJapon qui est pourtant un pays industrialis.

Les taux dincidence, entre 60 et 80/100 000 parmi les populations asiatique,hispanique et noire aux tat-Unis, sont intermdiaires entre lincidence

observe dans la population des femmes blanches, qui prsentent souventdes taux suprieurs 100/100 000, et lincidence peu leve observe enAsie ou en Afrique.


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Incidence en France

En France, le Rseau franais des registres de cancers (Francim) estime

49 814 le nombre de nouveaux cas diagnostiqus en 2005 (www.invs.fr).Comme au niveau mondial et europen, le cancer du sein se situe au 1e rangde tous les cancers fminins. Le taux dincidence standardis de 101,5 pour100 000 femmes est parmi les plus levs en Europe. Il reprsente 36 % delensemble des nouveaux cas de cancers chez la femme en France. Linci-dence augmente trs rapidement avant 50 ans jusqu atteindre un pic chezles femmes de 60-69 ans (figure 27.1).

Figure 27.1 : Incidence estime du cancer du sein par ge (France, daprsFrancim, InVS, Hospices civils de Lyon)

La forme de la courbe dincidence du cancer du sein en fonction de lgediffre selon les populations et au cours du temps. Dans la plupart des popu-lations occidentales, lincidence augmente fortement avec lge jusqu lasurvenue de la mnopause qui est alors suivie dune augmentation de moin-dre pente (Henderson et coll., 1996). La courbe dincidence en France pourune mme cohorte de naissance (1928) est conforme cette description. Entransversal, cest--dire pour toutes les cohortes de naissance observes une date donne (2000), un pic dincidence est observ entre 60 et 69 ans,

suivi dune diminution du taux dincidence. Cette diminution rsulte dunrisque moindre de cancer du sein dans les cohortes de naissance les plusanciennes.

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ANALYSECes chiffres dincidence nincluent pas les cancers in situ qui peuvent repr-

senter entre 5 et 15 % de lensemble des cancers du sein selon les dparte-ments en France.

Le carcinome canalaire reprsente la grande majorit (85 %) des formeshistologiques du cancer du sein.

volution de lincidence

Lincidence a augment rgulirement dans la plupart des rgions du monde(Bray et coll., 2004). Lvolution de lincidence en fonction de lge est

complexe dcrire.

Dans le monde

La hausse, en moyenne de 20 40 % entre 1973-1977 et 1993-1997, a tplus marque notamment dans les pays avec un taux dincidence initial plusbas comme au Japon, en Finlande ou dans les pays en voie de dveloppe-ment (Althuis et coll., 2005). En Europe, tous les pays ont prsent uneaugmentation dincidence, les taux moyens de variation taient compris

entre 1,2 % par an en Suisse et 3 % en Rpublique Tchque sur la priode1985-1997 (Botha et coll., 2003). Les taux dvolution taient plus levsdans la tranche dge des femmes soumises un dpistage. Un fait rcentmarquant est linversion de tendance aux tats-Unis, o une diminution delincidence est observe depuis le dbut des annes 2000 parmi les femmesde plus de 45-50 ans (Jemal et coll., 2007 ; Ravdin et coll., 2007 ; Ries etcoll., 2007).

Lvolution de lincidence en fonction de lge dpend simultanment deleffet de la cohorte de naissance, li aux volutions du mode de vie des

femmes, et de leffet de la priode, li notamment aux modifications dumode de dcouverte des cancers. Un effet cohorte est mis en vidence syst-matiquement mais des priodes diffrentes selon les pays (Estve, 2007).Aprs une hausse importante, une diminution du risque de dvelopper uncancer du sein est apparue dans certains pays (tat-Unis, Canada, Ecosse)pour les femmes nes aprs 1945 (Tarone, 2006). Les effets priodes se pr-sentent sous diffrentes formes : des ruptures de tendance ont t observes,notamment aux tats-Unis avec une hausse importante de lincidence chezles femmes de plus de 45 ans entre 1980 et 2000 en relation avec des chan-

gements rapides de pratiques. Au contraire, dautres pays comme la Franceconnaissait un effet priode plus rgulier sans doute li au dveloppementprogressif des pratiques de dpistage individuel et organis.


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Il est donc difficile de distinguer les effets combins des multiples facteurssusceptibles dintervenir dans lvolution de lincidence du cancer du sein.Schmatiquement, laugmentation observe au cours des dernires dcen-

nies est en grande partie attribue au dveloppement du dpistage dans lespays industrialiss. Cependant, la part lie laugmentation des facteurs derisque est encore mal connue.

En France

Lincidence du cancer du sein est en hausse constante depuis 25 ans : lenombre de nouveaux cas a plus que doubl passant de 21 704 49 814 entre1989 et 2005 et le taux dincidence standardis, liminant leffet de lge, a

presque doubl sur cette priode passant de 56,8 101,5 pour 100 000femmes (figure 27.2). Le taux moyen dvolution annuelle de 2,4 % surlensemble de la priode, est lgrement moins lev (+2,1 % par an) sur ladernire priode (2000-2005). Un travail complmentaire de Francim(Colonna et coll., 2008) a permis de montrer que laugmentation concernetoutes les tranches dge mais quelle est plus marque chez les femmes de 50 75 ans. Cette tranche dge reprsente les femmes chez lesquelles le picdincidence des cancers du sein est observ mais galement les femmes pourlesquelles un dpistage mammographique systmatique est prconis.

Figure 27.2 : volution de lincidence estime du cancer du sein de 1980 2005 en France (daprs Francim, InVS, Hospices civils de Lyon)

Le risque de dvelopper un cancer du sein avant 75 ans a considrablementaugment de 4,9 % pour les femmes nes en 1910 12,1 % pour les femmes

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ANALYSEnes en 1950 (figure 27.3). Cependant, aprs une augmentation particulire-

ment marque de ce risque pour les femmes nes entre 1925 et 1945, onobserve un inflchissement de laugmentation pour la gnration des

femmes nes aprs 1945. Ce ralentissement observ chez les femmes desgnrations les plus rcentes pourrait annoncer un inflchissement de laug-mentation de lincidence, comme le laisse galement prsager le taux dvo-lution plus faible entre 2000 et 2005.

Figure 27.3 : Risque cumul 0-74 ans de cancer du sein selon la cohorte denaissance (daprs Francim, InVS, Hospices civils de Lyon)

Survie

Dans le monde

Dans une tude rcente (Eurocare 4), mene par les registres de cancerseuropens, le taux de survie relative 5 ans est estim 81 % en moyenneen Europe aprs un diagnostic de cancer du sein sur la priode 1995-1999(Berrino et coll., 2007). Malgr une augmentation plus rapide de la surviedans les pays de lEst et du Sud entre 1990-1994 et 1995-1999, un cart per-

siste avec une meilleure survie observe dans les pays du Nord et du Centrede lEurope. Le taux de survie relative estim 90,1 % 5 ans en 2000-2002reste plus lev aux tats-Unis quen Europe (Verdecchia et coll., 2007).

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En France

Les registres de cancers franais ont ralis, en partenariat avec les Hospices

Civils de Lyon, une tude de survie sur lensemble des cancers enregistrsdans leurs bases de donnes depuis 1989 jusquen 1997 (Bossard et coll.,2007). Le taux de survie relative standardis 5 ans a augment de 82 % en1989-1991 86 % en 1995-1997, situant ainsi la France parmi les pays avecla meilleure survie aprs cancer du sein (Sauvage et coll., 2007).

En conclusion, le cancer du sein se situe au 1er rang des cancers de la femme.Lincidence a rgulirement augment sur les 25 dernires annes, mais onobserve actuellement un inflchissement de laugmentation pour la gnra-tion des femmes nes aprs 1945, ce qui pourrait annoncer un inflchisse-

ment de laugmentation de lincidence. Laugmentation observe au coursdes dernires dcennies est en partie attribuable au dveloppement du dpis-tage dans les pays industrialiss, mais la part lie laugmentation desfacteurs de risque, est encore mal connue.

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ANALYSE28

Mortalit et volution

Avec plus de 11 000 dcs par an en France, le cancer du sein constitue lapremire cause de dcs par cancer chez la femme (20,2 %). Le taux de

mortalit standardis sur la structure dge mondiale est estim 19,7 pour100 000, restant relativement stable depuis 40 ans (Remontet et coll., 2003).Aux tats-Unis et au Canada, le cancer du sein est pass rcemment audeuxime rang des causes de dcs par cancer chez la femme, aprs le cancerdu poumon dont lincidence connat actuellement une forte augmentationlie au dveloppement du tabagisme fminin. Le contraste entre laugmenta-tion de lincidence et la stabilit de la mortalit par cancer du sein sexpliqueen partie par lamlioration des thrapeutiques et sans doute par le diagnos-tic plus prcoce. Toutefois, limpact du dpistage de masse organis pour lecancer du sein, qui a dbut en France en 1989, reste difficile valuer.

Les tudes montrent que ce cancer bnficie dun pronostic favorable enFrance avec une survie relative 5 ans suprieure 80 % (Grosclaude etcoll., 2001 ; Berrino et coll. 1999 ; Sant et coll., 2003)

Donnes franaises

Durant lanne 2004, le cancer du sein a t lorigine de 11 200 dcs chezles femmes et de 205 dcs chez lhomme, en France mtropolitaine29

(tableau 28.I). Il constitue une des principales causes des dcs fminins,derrire les maladies crbro-vasculaires (19 500 dcs) et les cardiopathiesischmiques (17 500 dcs).

La mortalit prmature est importante puisque quatre dcs sur dixsurviennent avant 65 ans.

Peu frquents avant 45 ans, les effectifs de dcs augmentent rgulirementjusqu 84 ans : 3 600 dcs entre 45 et 64 ans (premire cause de dcs chez

29. Les donnes de mortalit franaise ont t fournies par le Centre dpidmiologie sur les causes

mdicales de dcs (CpiDc) de lInserm.


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les femmes de cette classe dge), 5 350 entre 65 et 84 ans et 1 620 aprs84 ans.

Le taux de dcs tous ges confondus slve 29,5 pour 100 000. Ilprogresse trs rapidement avec lge passant de 7,6 entre 25 et 44 ans 47,6entre 45 et 64 ans et atteignant 113,8 aprs 64 ans.

Le nombre annuel de dcs par cancer du sein a augment de 40 % en trenteans, passant de 8 000 dcs en 1974 plus de 11 000 en 2004 (tableau 28.IIet figure 28.1). Cette progression a essentiellement concern les deux pre-mires dcennies alors que les effectifs de dcs ont eu tendance stagner aucours de la priode la plus rcente (1994-2004).

Tableau 28.I : Effectif et taux de dcs par cancer du sein selon lge entre1974 et 2004 en France mtropolitaine (daprs CpiDc-Inserm)

Tableau 28.II : volution des effectifs et des taux de dcs par cancer du seinchez la femme selon lge entre 1974 et 2004 en France mtropolitaine(daprs CpiDc-Inserm)

Tous ges < 65 ans 65 ans et +

Nombre Tauxa Nombre Tauxa Nombre Tauxa

Femmes

1974 7 977 29,2 3 481 16,2 4 496 104,6

1984 9 269 30,8 4 020 16,5 5 249 113,7

1994 10 783 31,9 4 193 16,6 6 590 120,3

2004 11 199 29,5 4 232 15,0 6 967 113,8 Hommes

1974 184 1,0 66 0,3 118 5,1

1984 150 0,8 42 0,2 108 4,2

1994 128 0,5 42 0,2 86 2,6

2004 205 0,8 59 0,2 146 4,0

aTaux pour 100 000 standardiss par ge (population de rfrence : France 1990)

Tous ges < 65 ans 65 ans et +

volution deseffectifs (%)

volution destauxa (%)


volution destauxa(%)


volution destauxa(%)

1974-1984 16,2 5,5 15,5 1,9 16,7 8,7

1984-1994 16,3 3,6 4,3 0,6 25,5 5,8

1994-2004 3,9 7,5 0,9 9,6 5,7 5,4

1974-2004 40,4 1,0 21,6 7,4 55,0 8,8

aTaux pour 100 000 standardiss par ge (population de rfrence : France 1990)


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ANALYSELes taux de dcs standardiss par lge ont volu diffremment (figure 28.2).

Sur lensemble de la priode, ils sont rests trs stables. On observe cepen-dant certaines spcificits dvolution en fonction de lge. Pour les dcs

survenant avant 65 ans, les taux ont lgrement diminu, cette baissesexpliquant uniquement par la rgression des taux de dcs depuis le milieudes annes 1990. Pour les dcs survenant aprs 65 ans, les taux ont aug-ment entre 1974 et 1994 puis diminu ensuite.

Figure 28.1 : Effectifs annuels de dcs pour le cancer du sein chez la femme,tous ges, en France entre 1972 et 2004 (daprs CpiDc-Inserm)

Figure 28.2 : Taux de dcs standardiss pour le cancer du sein chez lafemme, tous ges, en France entre 1972 et 2004 (daprs CpiDc-Inserm)

0

2000

4000

6000

8000

1000

1200

1972 1976 1980 1984 1988 1992 1996 2000 2004

Effectifsannuelsded

cs

Annes

26

27

28

29

30

31

32

33

1972 1976 1980 1984 1988 1992 1996 2000 2004

Tauxdedcsstand

ardiss

Annes


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Figure 28.3 : Taux de dcs standardiss pour le cancer du sein chez lafemme, tous ges, en France en 2003 (daprs CpiDc-Inserm)

Figure 28.4 : Taux de dcs standardiss pour le cancer du sein chez lafemme, tous ges, dans 15 pays, en 2003 (daprs CpiDc-Inserm)

20 %

20 %


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ANALYSELe contraste entre laugmentation des effectifs de dcs et la stagnation des

taux de dcs sur les 30 dernires annes sexplique essentiellement par levieillissement de la population fminine au cours de cette priode.

On note galement des disparits gographiques importantes (figure 28.3).Les zones plus forte mortalit se situent gnralement dans le nord delhexagone (Nord, Pas-de-Calais, Somme). lexception des dpartementsde la Meuse et de la Moselle, toute la moiti nord du pays a une mortalitleve (selon une transversale allant de La Rochelle Bourg en Bresse). Lamoiti sud-ouest de la France est faible mortalit. La prise en compte de lamortalit pour les moins de 65 ans renforce ces tendances gographiques.

Par rapport aux autres pays de louest de lEurope, la France se situe dans uneposition moyenne, derrire le Danemark, la Belgique, les Pays-Bas, lIrlande

et le Royaume-Uni dont la mortalit par cancer du sein est relativementleve (figure 28.4). La France se situe au mme niveau que lAllemagne,lAutriche et lItalie mais bien avant la Sude, la Finlande et le Portugalainsi que lEspagne et la Grce les pays aux plus faibles taux de dcs.

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ANALYSE29

Polymorphismes gntiques

Environ 5 10 % des cas de cancer du sein seraient lis une prdispositiongntique. Avoir un, deux ou trois parents du premier degr (mre, sur ou

fille) atteint dun cancer du sein multiplie respectivement par 2, 3 ou 4 lerisque de cancer du sein (Collaborative Group on Hormonal Factors in BreastCancer, 2001). Deux gnes de susceptibilit transmission autosomiquedominante et forte pntrance (probabilit leve de dvelopper un cancerdu sein pour un porteur du gne mut) ont t identifis : BRCA1 sur lechromosome 17q et BRCA2 sur le chromosome 13q, tous deux impliqusdans la rparation de lADN. Les mutations du gne BRCA1 sont associes un risque lev de cancer du sein et de lovaire tandis que les mutations deBRCA2 sont davantage spcifiques du cancer du sein, y compris chezlhomme (Ford et coll., 1998). Certaines familles juives Ashknazes prsen-

tent une forte prvalence de mutations de ces deux gnes (Wacholder etcoll., 1998). Dautres mutations germinales semblent impliques, par exemplecelles du gne de la protine p53 dans le syndrome de Li-Fraumeni, de laphosphatase PTEN dans le syndrome de Cowden ou du gne ATM associ lataxie-tlangiectasie (Martin et Weber, 2000 pour revue).

Depuis la dcouverte des gnes BCRA1 et 2, on sest aperu que ces gnesdits pntrants ne recouvraient pas toute linfluence des facteurs familiauxsur le dveloppement des cancers du sein. On a parl alors de susceptibilitgntique, faisant rfrence des mutations ponctuelles, parfois portant sur

un seul nuclotide (SNP), et rentrant dans le cadre des polymorphismesgntiques (PMG). Ces mutations ont t reconnues le plus souvent auniveau de protines enzymatiques, car elles taient capables daffecter lacti-vit de ces enzymes.

On sest particulirement intress dans le domaine du cancer aux PMG desenzymes de phase I et II, qui jouent un rle important dans le mtabolismedes cancrognes, les premiers tant susceptibles dactiver des procancrog-nes en cancrognes, les seconds de dtoxifier les cancrognes en vue deleur limination de lorganisme. En fait, ces enzymes de phase I et II traitent

tous les xnobiotiques y compris des molcules naturelles dorigine vgtaleapportes par lalimentation. On peut donc estimer la complexit du mta-bolisme li ces enzymes avec des situations de stimulation, inhibition et


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comptition cres par lensemble des facteurs environnementaux pouvantjouer un rle dans la cancrognse. La situation est encore plus complexedans le cas des cancers hormono-dpendants, puisque nombre de ces enzymes

sont impliques dans le mtabolisme hormonal.

Rappel des enzymes de phase I et II impliqusdans la biosynthse et le mtabolisme des strognes

Une cascade enzymatique est implique dans la biosynthse des strognes partir du cholestrol pour former les C-19 andrognes et les C-18 stro-gnes. Les principales enzymes en sont le CYP11A, le CYP17 et le CYP19.

Deux cytochromes particuliers sont impliqus dans le mtabolisme desstrognes pour produire deux diffrents catechol-strognes, les 2-OHpour le CYP1A1 (prsent dans le foie essentiellement) et les 4-OH, pour leCYP1B1 (prsents dans le sein et lutrus). Ces mtabolites peuvent treinactivs par une O-mthylation catalyse par la cathcol-O-mthyltransfrase(COMT) le plus souvent mais aussi peuvent tre sulfats par la sulfotransf-rase (SULT) ou glucuronids. Des semi-quinones (SQ) et des quinones (Q)sont ensuite formes (la raction SQ vers Q peut produire des radicaux supe-roxides rduits en H2O2, spontanment ou catalyss par la MnSOD). Les Q

drivant du 4-OH cathchol forment des adduits capables de dpurinerlADN, et donc dinitier ventuellement le processus cancreux, alors quecelles drives des 2-OH forme des adduits stables.

Les adduits peuvent tre conjugus au glutathion dans une raction catalysepar la glutathion S-transfrase (GST).

On conoit que certains polymorphismes puissent avoir un effet direct dansle risque de cancer du sein, ce sont ceux participant la biosynthse desstrognes, tels les CYP17 ou 19 et rsultant en une augmentation desstrognes circulants. On peut aussi classer la COMT, dans ce groupe quidtoxifie les catchols potentiellement gnotoxiques. Les tudes portantsur la relation entre ces polymorphismes et le cancer du sein seront brive-ment revues pour nous attacher aux enzymes qui, outre leur participationau mtabolisme des strognes, sont impliques dans le mtabolisme desxnobiotiques. Il sagit des CYP1A1, 1B1, des SULT et des GST, qui ra-gissent notamment avec les hydrocarbures aromatiques polycycliques(HAP), et de la MnSOD, qui est susceptible de diminuer les dommages lisaux espces ractives doxygne gnres notamment par lthanol et lafume du tabac. Dautres enzymes, tels les N-acetyl transfrases (NAT) qui

sont sans relation avec le mtabolisme des strognes ont cependant faitlobjet dtudes en relation avec le risque de cancer du sein et les facteursenvironnementaux.


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ANALYSEPolymorphismes gntiques et cancer du sein

PMG des enzymes participant au mtabolisme des strognes

CYP17

La prsence de polymorphismes pour ce gne est de 33 38 % chez lesCaucasiens et 28 % chez les Chinois (Mucci et coll., 2001). Quatorze tudesont t conduites entre 1997 et 2005. (revues dans Mitrunen et Hirvonen,2003, Chang et coll., 2005). Deux tudes (Feigelson, et coll., 1999 ; Younget coll., 1999) ont montr une augmentation de risque significative lie laugmentation dactivit de lenzyme induite par la substitution de la thymi-

dine par la cytosine en position 1931 dans la rgion 5, chez les Asiatiquesdune tude multiethnique aux tats-Unis (46 cas), et les femmes ges deplus de 55 ans au Japon (total des cas 239). Dans deux autres tudes(Bergman-Jungestrom et coll., 1999 ; Spurdle et coll., 2000), laugmentationde risque tait la limite de la significativit : Sude (109 cas) et Australie(369 cas). Les autres tudes taient ngatives.

CYP19

Le PMG porte sur un ttranuclotide (TTTA) qui peut altrer lpissage delARN messager. Sept diffrents allles avec des rptitions de 7 13 ont

t rapports qui tous augmentent lactivit du CYP19. Les rsultats de 7tudes (de 1998 2003) et dune mta-analyse (1999) ont t revus dansMitrunen et Hirvonen (2003). On doit ajouter ltude de Dialyna et coll.(2004). Quatre tudes montrent une augmentation de risque significative(une en Sude, deux populations caucasiennes aux tats-Unis et une auRoyaume-Uni) et 4 des rsultats ngatifs (Royaume-Uni, Japon, Allemagneet Grce). La mta-analyse (qui ne comprend aucune des tudes ngatives)conclut une augmentation de risque significative (OR = 2,33 ; IC 95 %[1,36-4,17]) (Dunning et coll., 1999).

CYP1A1Quatre mutations ont t dcrites pour le CYP1A1 rsultant en uneaugmentation de lactivit et donc de lactivation des procancrognes Lepremier PMG dcrit au codon 462 rsulte en la substitution disoleucine parune valine (M2 ou CYP1A1*2C). La prvalence de la mutation varie large-ment avec les ethnies tant moins frquente chez les Caucasiens que chez lesAsiatiques. On ne retrouve pas deffet direct des PMG CYP1A1*2A etCYP1A1*2C sur le risque de cancer du sein, sauf dans une populationchinoise et afro-amricaine (revue dans Mitrunen et Hirvonen, 2003). Une

tude (Krajinovic et coll., 2001) au Canada portant sur 149 cas et 207tmoins a montr que le CYP1A1*4 tait associ au cancer du sein(OR = 3,3 ; IC 95 % [1,1-10,7]). De mme ltude de Zhang et coll. (2004),


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portant sur 374 cas et 406 tmoins a mis en vidence un OR de 2,1 (IC95 % [1,1-3,9]) et de 2,4 (IC 95 % [1,1-5,0]) chez les femmes mnopauses,prsentant la mutation M2.

COMT

Une seule substitution de guanine par ladnine dans lallle COMT-L(COMT prsentant une substitution mthionine pour valine) entrane unediminution dactivit de lenzyme. Ce PMG a t recherch dans 8 tudes de1997 2003 (revues dans Mitrunen et Hirvonen, 2003) et a t associ une augmentation de risque significative dans les 163 cas dune tudecorenne et chez les femmes mnopauses des 150 cas dune tude taiwa-naise. Laugmentation de risque tait la limite de la significativit chez les

Caucasiennes mnopauses et les Caucasiennes non mnopauses de deuxtudes amricaines portant respectivement sur 181 et 215 cas.

SULT1A1

Le PMG de la SULT1A1 provient dun SNP (guanine-adnine au nuclo-tide 638) rsultant en la substitution dune arginine par une histidine aucodon 213, avec une baisse dactivit denviron 15 %. Les SULT catalysentla sulfonation des strognes pour former des sulfates dstrognes hydroso-lubles et inactifs, ce qui rduit lexposition des tissus aux strognes, doncpotentiellement les risques de cancer du sein. Cependant, on a montr que

la SULT1A1 peut activer certains procancrognes tels les hydrocarburesaromatiques polycycliques (HAP) et les amines aromatiques htrocycliques(AAH).

Deux tudes cas-tmoins ont explor la relation entre le PMG de laSULT1A1 et le cancer du sein (Tang et coll., 2003 ; Sillanp et coll.,2005). La premire (tats-Unis) montre une augmentation de risque nonsignificative (OR = 2,30 ; IC 95 % [0,90-5,90]) ; la deuxime (Finlande) nemontre pas de lien direct mais une possible interaction avec la parit.

GSTIl existe 5 classes de GST (, , , ), chacune code par un gne diffrentou famille de gnes. Le GSTM1 gne codant pour la classe peut prsenterun PMG de dltion rsultant en labsence totale de lenzyme correspon-dante chez lhomozygote. La prvalence de ce PMG varie suivant lethniemais peut reprsenter jusqu 50 % chez les Caucasiens. Le GSTT1 peut ga-lement prsenter une dltion inactivante (11 18 % chez les Caucasiens),le GSTP1 peut prsenter un polymorphisme, mais il code alors pour uneprotine active mais fonctionnellement diffrente.

Les rsultats de 15 tudes (de 1993 2001) ont t revus dans Mitrunen etHirvonen, (2003). On doit ajouter les tudes de Zheng T et coll. (2002),Zheng W et coll. (2002), Mc Cready et coll. (2004) et celle de Vogl et coll.


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ANALYSE(2004). Quatre des tudes montrent une augmentation de risque significative

chez les femmes prsentant le GSTM1 nul : une tude cas tmoins (115/115)a t conduite chez des Caucasiennes aux tats-Unis, plus particulirement

chez les femmes mnopauses et de surcrot obses (OR = 2,50 ; IC 95 %[1,34-4,65]) et pour un indice de masse corporelle (IMC > 24,47,OR = 7,02 ; IC 95 % [2,79-17,7]) ; une autre en France, 361 cas et 437tmoins, seulement significative chez les femmes mnopauses (OR = 1,99 ;IC 95 % [1,19-3,32]) ; une autre tude en Finlande, 483 cas et 482 tmoins,aussi chez les femmes mnopauses. (OR = 1,49 ; IC 95 % [1,03-2,15]) et ladernire au Canada (70 cas et 68 tmoins ; OR = 2,20 ; IC 95 % [1,09-4,42]).Dans ltude de Zheng T et coll. (2002) conduite aux tats-Unis sur 338 caset 345 tmoins, le risque tait augment pour la dltion GSTT1(OR = 1,9 ; IC 95 % [1,2-2,9]) chez les femmes mnopauses. Dans ltudede Zheng W et coll. (2002), conduite aux tats-Unis sur 273 cas et 657tmoins mnopauses, le risque tait augment si lune des dltionsGSTM1 ou GSTT1 tait prsente compar aux femmes prsentant les deuxgnes actifs (OR = 1,6 ; IC 95 % [1,1-2,5]). Ltude de Vogl et coll. (2004)est une analyse de 7 tudes pooles qui conclut labsence de relation entreles PMGs des GST et le cancer du sein.

Un autre PMG a t dcrit : GSTA1*B ayant une plus faible activit trans-criptionnelle que lallle commun GSTA1*A. Une large tude cas-tmoins(1 036/1 029) rcente na pas mis en vidence deffet direct de ce PMG

(Ahn et coll., 2006). Mais, un aspect intressant de cette tude, est la priseen compte dun facteur alimentaire (les crucifres qui induisent lactivit dela GST) qui a montr que le risque de cancer du sein tait augment chez lesnon ou faibles (1 fois/semaine ou moins) consommatrices de crucifres,porteuses de lallle GSTA1*B (OR = 1,73 ; IC 95 % [1,10-2,72]).

MnSOD

Le PMG consiste en une substitution cytosine par la thymidine au nuclide47 qui entraine au niveau de lenzyme la substitution de la valine par lalanine.Chez le rat, lenzyme prsentant la substitution a une activit 30 40 % plusfaible que lenzyme non substitu. Sept publications ont rapport leffet de laMnSODVal-9Ala : 3 ont rapport une association mais sur des tudes defaible puissance, alors que les tudes les plus larges ont montr des rsultatsngatifs. Cest le cas de ltude la plus rcente portant sur 1 034 cas et 1 084tmoins (Gaudet et coll., 2005).

PMG des enzymes ne participant pas au mtabolisme des strognes

NAT2

La N-acetyltransfrase 2 (NAT2) est implique dans le mtabolisme dediffrents xnobiotiques dont les amines aromatiques htrocycliques de la


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fume du tabac et des viandes trop cuites. Cette enzyme agit selon 2 voiesmtaboliques opposes : lune conduisant lactivation des substrats (y com-pris des cancrognes) par O-actylation, et lautre une dtoxication par

N-actylation. Deux variants allliques ont t dcrits et prdisent le phno-type NAT2 : les gnotypes NAT2 au nuclotide 282 cytosine-thymidine etau 341 thymidine-cytosine.

Le phnotype rapide a t associ au cancer du sein dans une tude finlan-daise sur 483 cas et 492 tmoins OR = 1,32 ; IC 95 % [1,01-1,73]). Lasso-ciation tait plus forte dans le cas dun stade II IV (OR = 2,6 ; IC 95 %[1,29-5,24]).

En conclusion, la premire des constatations est relative au manque de puis-

sance de ces tudes30, li la difficult de raliser lidentification des PMGdans de larges chantillons, do le faible nombre dtudes. Ce nest pas lecas des tudes portant sur le PMG de la MnSOD, pour lequel lassociationavec le risque de cancer du sein parat improbable.

Le CYP19 est exprim dans le tissu mammaire alors que le CYP17 ne lestpas, suggrant que le PMG du CYP19 puisse tre plus clairement incrimin.Les rsultats des tudes portant sur la COMT, exprime dans le tissu mam-maire, ne sont pas concluants.

Enfin, les rsultats portant sur des sous-groupes de population, qui de plusvarient dune tude lautre, doivent toujours tre considrs avec prcau-tion. Le seul effet cohrent en termes de sous population, serait celui duGSTM1 nul chez les femmes mnopauses, cependant il nest retrouv quedans 5 des 12 tudes qui lont recherch.

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30. Ltude cas-tmoin de Chacko et coll. (2005) na pas t retenue car dune puissance trop faible,

les rsultats taient bass sur des sous-populations de moins de 10 cas et tmoins.


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ANALYSE30

Facteurs de risque reconnus

Les tudes cliniques, animales et pidmiologiques, ont clairement dmontrle caractre hormono-dpendant du cancer du sein et plusieurs facteurs rela-

tifs au statut hormonal ont t trouvs associs au risque de cancer du sein(Kelsey et Horn-Ross, 1993). Ainsi, le risque de cancer du sein est accru parun ge prcoce aux premires rgles, la nulliparit, une premire grossesse terme et une mnopause tardives (Clavel-Chapelon et Gerber, 2002).Lexposition aux hormones endognes, (Endogenous Hormones and BreastCancer Collaborative Group, 2002 ; Zeleniuch-Jacquotte et coll., 2004), demme que lutilisation dhormones exognes sous forme de contraceptifsoraux (Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 1996) oude traitements hormonaux de la mnopause (Collaborative Group on HormonalFactors in Breast Cancer, 1997 ; Fournier et coll., 2008), sont associs uneaugmentation de risque de cancer du sein. Inversement, le risque de cancerdu sein est diminu par un allaitement prolong (Collaborative Group onHormonal Factors in Breast Cancer, 2002b). Les grossesses non menes terme (fausses-couches, interruptions volontaires ou thrapeutiques de gros-sesse) ninfluencent pas le risque de cancer du sein (Collaborative Group onHormonal Factors in Breast Cancer, 2004).

Dautres facteurs ont t associs une modulation du risque de cancer dusein. Un antcdent de maladie bnigne du sein de type prolifratif multi-plie le risque de cancer du sein par 2, voire 4 si lhyperplasie est atypique

(Cuzick, 2003). Les lsions du sein non prolifratives ne majorent pas lerisque de cancer du sein. Avant la mnopause, le risque de cancer du sein estaccru par une taille leve et diminu par la surcharge pondrale. Aprs lamnopause, taille, corpulence et adiposit abdominale sont tous des facteursde risque (van den Brandt, et coll., 2000 ; Friedenreich, 2001 ; IARC WorkingGroup on the Evaluation of Cancer-Preventive Strategies, 2002 ; EndogenousHormones and Breast Cancer Collaborative Group, 2003). Une activit physiquergulire permettrait de rduire le risque de cancer du sein (Friedenreich etOrenstein, 2002 ; Tehard et coll, 2006). La consommation dalcool, mme

modre, augmente le risque de cancer du sein, quel que soit le type deboisson (Longnecker, 1994 ; Smith-Warner et coll., 1998 ; Ellison et coll.,2001 ; Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer, 2002a).


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Lexposition aux radiations ionisantes, notamment au cours de ladoles-cence, augmente le risque de cancer du sein (Tokunaga et coll., 1994). Lesein est en effet un des organes du corps humain les plus radio sensibles.

Depuis maintenant plus de 50 ans, un trs grand nombre dtudes portantsur des conditions diffrentes dexposition aux rayonnements ionisants a tralis. quelques exceptions prs, ces tudes constituent un ensemblecohrent permettant de cerner limportance du risque de cancer du seinaprs irradiation de la population gnrale et les facteurs linfluenant. Enrevanche, il reste une incertitude importante concernant le risque pour lesfemmes porteuses de susceptibilits gntiques.

Donnes pidmiologiques concernant les irradiations

Survivantes des bombardements dHiroshima et de Nagasaki

Ltude des survivantes des bombardements dHiroshima et Nagasaki reste laprincipale source dinformation sur les effets cancrognes des rayonnementsionisants. Cette tude porte sur 70 125 femmes suivies 45 ans en moyennedans la dernire publication (Land et coll., 2003). La dose moyenne reuepar ces femmes tait de 280 mGy (Land et coll., 2003). Ltude de lincidence

des cancers du sein a conduit aux rsultats suivants. Lexcs de risque relatifpar Gy tait en moyenne de 1,75 (IC 95 % [1,29 2,28]), cest--dire quechaque Gy augmentait le risque de cancer du sein de 175 %. Pour 1 Gy, lerisque relatif tait de 2,75. La relation dose-effet tait linaire, lexcs derisque relatif pour 100 mGy tant gal 0,175 (1,75 0,1), et le risque relatifpour 100 mGy gal 1,175 (IC 95 % [1,129 1,228]). Ces facteurs de risquese traduisaient, en terme absolu, par un excs de 7,6 (IC 95 % [6,1 9,1])cas par an pour 10 000 femmes ayant reu un Gy. Le risque relatif tait peuprs constant durant le temps suivant lirradiation, une fois acheve lapriode de latence. tant donn laccroissement de lincidence du cancer du

sein avec lge atteint, ce risque relatif constant conduisait une augmenta-tion trs importante de lexcs absolu de risque, cest--dire du nombre decas en excs. La sensibilit diminuait considrablement avec lge lirradia-tion. Ceci tait vrai la fois en terme multiplicatif (excs de risque relatif)et en terme additif (excs absolu de risque). Cette dcroissance tait particu-lirement sensible aprs lge de 35-40 ans lirradiation.

Radiothrapie pour une pathologie bnigne

Linfluence de la radiothrapie pour une pathologie bnigne sur le risque decancer du sein a t tudie dans 12 tudes principales, dont 4 centres surles femmes irradies durant leur enfance. Deux trs importantes tudes


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Facteurs de risque reconnus

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ANALYSEsudoises incluant respectivement 9 675 (Furst et coll., 1988 ; 1989 et 1990)

et 8 028 femmes traites dans leur petite enfance pour un hmangiome, ontconduit des rsultats trs diffrents. Dans la 1re tude, la dose moyenne

aux seins tait de 390 mGy et 75 cancers du sein sont apparus aprs un suivimoyen de 39 ans, conduisant un SIR gal 1,2 (IC 95 % [1,0-1,5]) et unexcs de risque relatif par Gray gal 2,25 (IC 95 % [0,6-5,6]) aprs 50 ansde suivi (Lundell et coll., 1996). Dans la seconde tude, cette dose tait 2fois plus faible, 150 mGy, et 44 cas de cancer du sein taient apparus aprsun suivi moyen de 31 ans, conduisant un SIR = 1,1 (IC 95 % [0,8-1,5]),sans relation dose-effet (Furst et coll., 1988). La diffrence avec la 1re tudetait probablement due un suivi moins long et des doses plus faibles. Unemta-analyse des 2 tudes a t publie conduisant une estimation delERR/Gy gale 0,35 (IC 95 % [0,18-0,29]) (Lundell et coll., 1999).Limportance du suivi a t confirme, dans une tude isralienne sur 5 541femmes traites dans leur enfance pour une teigne du cuir chevelu. La dosemoyenne au sein tait de 16 mGy, et 13 cancers du sein sont apparus(SIR = 1,35 ; IC 95 % [0,86-2,13]). Aucun excs ntait apparu durant les30 premires annes suivant la radiothrapie. Ensuite, aprs 30 ans de suivi,le risque tait plus important, surtout chez les femmes ges de 5 9 ans aumoment de la radiothrapie (10 cas, RR = 12 ; IC 95 % [3,2-47]) (Modan etcoll., 1989). Enfin, parmi les 1 201 femmes suivies 36 ans en moyenne aprsune radiothrapie pour une hypertrophie du thymus effectue entre 1926 et1957, 22 ont dvelopp un cancer du sein, aucun ntant apparu durant les28 premires

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