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ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍAGENERAL

IPARTE

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El tratamiento farmacológico en Psiquiatría / Wikinski - Jufe / ©2013 / Editorial Médica Panamericana.

http://www.medicapanamericana.com/Libros/Libro/4471/El-tratamiento-farmacologico-en-Psiquiatria.html

PARTE IELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL

1 Elementos de farmacocinética aplicados a la psicofarmacología clínicaPaula Schaiquevich y Analía Reinés

2 El efecto placeboSilvia Wikinski

3 Los factores económicos y la prescripciónfarmacológicaJavier Fabrissin y Martín Nemirovsky

4 Interacciones en psicofarmacologíaSantiago A. Levin y Daniel V. Vigo

5 Efectos de la administración de psicofármacos en los parámetros de laboratorioMarina Cereseto y Alejandro Ferrero

6 Bases médico-legales de la terapéutica psicofarmacológicaEsteban Toro Martínez

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ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICAPAULA SCHAIQUEVICH Y ANALÍA REINÉS

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INTRODUCCIÓN

La actividad terapéutica de un medicamento estádeterminada por una serie de fenómenos depen-dientes del sujeto que recibe la medicación y delfármaco administrado. Para abordar el estudio delas variables que definen la actividad terapéutica,éstas se han organizado en las fases biofarmacéu-tica, farmacocinética y farmacodinámica, según setrate del aspecto farmacotécnico de la formula-ción, de lo que el organismo le produce al fármacoo bien de la situación inversa, respectivamente.

Para que un fármaco pueda actuar debe alcanzar una determi-nada concentración en su sitio de acción (también conocidocomo biofase) e interactuar con sus receptores. Para ello, una vezadministrado el fármaco como un medicamento, se debe liberarde la forma farmacéutica (p. ej., del comprimido), disolverse demanera progresiva y difundir en el medio biológico. Estos proce-sos describen la fase biofarmacéutica, y una vez finalizados per-miten que el fármaco en solución se absorba, lo que da lugar alcomienzo de la fase farmacocinética. Es decir, la fase biofarma-céutica es uno de los principales factores que influyen en la defi-nición de la actividad terapéutica. Esta fase incluye los procesosde liberación, disolución y absorción, a pesar de que dichas eta-pas no están siempre presentes en todas las formas farmacéuti-cas. En una breve explicación, la liberación refiere a la “salida”del fármaco desde la forma farmaceútica administrada. Éstadepende de las condiciones del sitio de liberación (pH, movi-mientos, actividad enzimática) y del desarrollo farmacotécnicoque se haya realizado para la formulación en particular. La far-macotecnia se encarga del diseño del producto medicamentoso,las variables a considerar para el diseño del medicamento yaquellas que afectan el producto final. La elección del tipo y can-tidad de cada uno de los excipientes que constituyen una formu-lación dada se determina según el requerimiento terapéutico dela misma, las características de la droga y las características del

paciente que la recibirá (p. ej. pediátrico, ancianos). Una vez libe-rado el fármaco, éste debe disolverse antes de comenzar suabsorción.

La absorción de un fármaco consiste en el pasaje de molécu-las a través de una membrana biológica, desde el lugar de suadministración hacia la circulación sanguínea. Por supuesto,esto es válido para todos los fármacos administrados por todaslas vías de administración, excepto la vía intravascular, y paraaquellas drogas administradas en solución por vía oral. El fárma-co, transportado en la circulación general, se distribuye a los teji-dos y alcanza la biofase, donde se produce su acción farmacoló-gica y, en parte, la actividad terapéutica observada (fase farmaco-dinámica). La distribución es un proceso dinámico, descrito porlas velocidades de entrada de la droga desde el plasma al tejido yla de salida desde éste nuevamente hacia el plasma. Si bien losprocesos de absorción y distribución producen un aumento de laconcentración del fármaco en el sitio de acción, debe tenerse encuenta que tan pronto como ingresa al organismo, el fármacocomienza a eliminarse. Es decir, el fármaco transportado en lacirculación sanguínea alcanza ciertos órganos encargados delmetabolismo donde serán sometidos a procesos de biotransfor-mación que culminan en compuestos eliminados del organismo,principalmente en las heces y la orina.

Por todo lo expuesto, la concentración del fármaco en el sitiode acción después de una dosis varía a lo largo del tiempo, y es elresultado de un equilibrio dinámico entre los procesos de absor-ción, distribución y eliminación, que comienzan a ponerse enjuego en el mismo momento en el que el fármaco ingresa al orga-nismo.

En general, la cinética de una droga en un sistema biológico sedescribe mediante un grupo de parámetros. Los parámetros far-macocinéticos se obtienen de manera experimental a partir delos datos que son el conjunto de valores de concentración de ladroga (variable dependiente) y del tiempo de obtención de cadamuestra (variable independiente). A partir de los datos, se traba-ja con algoritmos matemáticos que relacionan los parámetrosentre sí y permiten la descripción y caracterización del sistema

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en estudio. De esta manera se pueden conocer los cambios tem-porales de las concentraciones de fármaco (y sus metabolitos) enlos fluidos biológicos, lo que permite calcular la dosis necesariapara producir el efecto farmacológico deseado. Por lo tanto, lafarmacocinética es una disciplina que necesita de una serie deherramientas matemáticas para calcular, en última instancia, elrégimen de dosificación de un fármaco en el tratamiento de unadeterminada patología.

El primer paso en el análisis cinético es graficar los valores deconcentración del fármaco en función del tiempo de recolecciónde las muestras. Si se considera que el efecto de un fármacodepende de su concentración en el sitio de acción, de ser éstaconocida, se podría predecir la magnitud del efecto. En general,la biofase es un sitio de difícil acceso, por lo que a los fines prác-ticos, se relaciona la concentración del fármaco en el sitio deacción con la de un fluido de mejor acceso como son la sangre,la bilis o la orina. En los casos en que la biofase se encuentre entejidos altamente irrigados, existirá un equilibrio certero entrelas concentraciones del fármaco en la biofase y las halladas en elplasma, por lo que es posible seguir la evolución temporal delfármaco en el organismo por medio de la determinación de lacurva de sus niveles plasmáticos.

Tras la administración oral de un fármaco, su concentraciónplasmática aumenta gradualmente al ir alcanzando la circulaciónsistémica a favor de los procesos de absorción, como lo muestrala parte inicial de la curva (fig. 1-1). Sin embargo, como ya semencionó, mientras el fármaco es absorbido sufre los fenómenosde distribución a los tejidos y de eliminación del organismo. Larazón por la cual se observa un incremento de la concentraciónen la primera porción de la curva es porque los tres procesosmencionados difieren en su magnitud, predominando la absor-

ción por sobre los otros. Posteriormente, la curva alcanza la con-centración máxima (Cmáx) a un tiempo denominado Tmáx cuan-do se igualan las velocidades de absorción y eliminación. A par-tir de este momento la concentración desciende, ya que predo-mina la eliminación.

Además de la curva representada en la figura 1-1, la figuratambién muestra la relación entre los niveles del fármaco y algu-nos parámetros farmacológicos, luego de la administración oralde una única dosis. Se entiende por concentración mínima efec-tiva (CME) a la mínima concentración plasmática necesaria paraproducir el efecto farmacológico deseado. Por otro lado, la con-centración mínima tóxica (CMT) es aquella a partir de la cual seobserva un efecto tóxico. El tiempo que transcurre desde laadministración del medicamento hasta que se inicia el efectoterapéutico se conoce como tiempo de inicio (TI, onset time) y eltiempo durante el cual la concentración plasmática es mayor oigual a la CME se define como la duración de acción (DA). Otroconcepto que puede extraerse de la curva es el de intensidad delefecto farmacológico (IT), que suele guardar relación con laCME y la concentración plasmática máxima alcanzada por elfármaco.

A continuación se analizan los factores que definen y afectanlos procesos de absorción, distribución y eliminación.

PASAJE DEL FÁRMACO DESDE EL SITIO DE ADMINISTRACIÓNHASTA EL SITIO DE ACCIÓN: PROCESO DE ABSORCIÓN

Aspectos generales del procesoSi se piensa en el recorrido de un fármaco que se administra

por vía extravascular hasta que llega a su sitio de acción, en sucamino inevitablemente deberá atravesar diversas membranasbiológicas para alcanzar la sangre. Una vez en la circulación san-guínea, saldrá de los capilares para alcanzar el líquido intersticial,ingresar al interior de las células y de las organelas intracelulares.

Las membranas biológicas están constituidas por bicapas lipí-dicas, en las que los grupos polares quedan alineados hacia elinterior y el exterior celular, y las cadenas hidrocarbonadas delos ácidos grasos se ubican hacia el interior formando una barre-ra hidrófoba. Un componente fundamental lo constituyen lasproteínas, responsables de la mayoría de las funciones de lamembrana. Algunas de ellas atraviesan completamente la mem-brana y pueden actuar como receptores, canales iónicos o trans-portadores de sustancias, mientras que otras simplemente seanclan en ella del lado citoplasmático y ejercen su función comoenzimas.

Por lo tanto, el fármaco administrado por una vía extravascu-lar (oral, intramuscular, subcutánea) deberá atravesar un grannúmero de membranas biológicas hasta alcanzar la circulaciónsistémica. Los mecanismos de transporte que utilizan los fárma-cos incluyen la difusión simple, la difusión facilitada y el trans-porte activo.

De los diferentes tipos de transportes a través de la membra-na, la difusión simple es prácticamente el transporte más utiliza-do, ya que la mayoría de los fármacos son moléculas de pequeñoa mediano tamaño. La difusión ocurre siempre a favor del gra-diente de concentración, es decir, desde el lugar de mayor hacia

4 PARTE I | ELEMENTOS DE FARMACOLOGÍA GENERAL

Fig. 1-1. Perfil plasmático típico luego de la administración de unadosis de fármaco por vía oral. CMT: concentración mínima tóxica, CME:concentración mínima efectiva; DA: duración de la actividad farmaco-lógica; TI: tiempo de incio de la actividad farmacológica (Onset time);Cmáx: concentración plasmática máxima; Tmáx: tiempo correspondientea la Cmáx.

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el de menor concentración del compuesto. El fármaco atraviesala bicapa lipídica, proceso que se ve más favorecido cuantomenor sea el tamaño de la molécula y mayor su liposolubilidad.Además del peso molecular y la liposolubilidad, este pasaje a tra-vés de la membrana depende del grado de ionización de la sus-tancia, ya que solo la forma no ionizada (sin carga eléctrica) escapaz de atravesar la bicapa. Dado que la mayoría de los fárma-cos son electrolitos débiles, se encontrarán en el organismo enforma parcialmente ionizada, por lo cual debe tenerse en cuentael carácter ácido o básico del fármaco, su constante de disocia-ción ácida y el pH del sitio de absorción, los cuales determinanla proporción de droga no ionizada y su absorción. Las molécu-las polares sin carga eléctrica también son difundidas con rapi-dez si son pequeñas, pero cuanto mayor es su tamaño más difí-cil resulta su pasaje.

En el caso de la difusión facilitada, existen en la membranaproteínas específicas que fijan la molécula a ser transportada y latransfieren del otro lado de la membrana, a favor de gradiente deconcentración. En el caso del transporte activo, éste también sevale de una proteína específica que trasloca la sustancia, pero elsentido del mismo es en contra del gradiente de concentración yconlleva un gasto de energía. Ambos tipos de transporte tienendos propiedades en común: los transportadores son saturables ypresentan una afinidad determinada por la sustancia transporta-da. Así, las sustancias de mayor afinidad desplazan a las demenor, estableciéndose una competencia. Por ejemplo, la levo-dopa se absorbe en el intestino delgado a través del transporta-dor de aminoácidos neutros grandes, transporte utilizado tam-bién por los aminoácidos de las proteínas de la carne.

El transporte de fármacos a través de las hendiduras interce-lulares, conocido también como filtración, se observa preferen-temente en la pared de los capilares sanguíneos donde los fárma-cos pasan al líquido intersticial a través de espacios existentesentre las células. Este mecanismo es importante para el paso delagua a favor de un gradiente de presión hidrostática, y de las sus-tancias hidrosolubles lo suficientemente pequeñas como paraatravesar por los canales de la membrana, por ejemplo, la del glo-mérulo renal. Este es el caso de la libre filtración glomerularobservada para el litio.

Factores que afectan el proceso de absorciónLa absorción de un fármaco comprende todos los mecanis-

mos de transporte, desde el sitio de su administración hasta quealcanza la circulación sistémica. Por lo tanto, se verá afectada porlas particularidades de cada vía de administración, así como porlos factores que condicionan y pueden alterar la absorción porcada vía.

• Características fisicoquímicas del fármaco: como anterior-mente se mencionó, el peso molecular, la liposolubilidad, elcarácter ácido o básico del fármaco y la constante de disocia-ción ácida, determinan el mecanismo por el que se produce laabsorción, así como la velocidad del proceso.

• Características de la preparación farmacéutica: para que unfármaco se absorba debe estar disuelto. Ciertos factores de lapreparación farmacéutica, como el tamaño de la partícula o la

presencia de distintos excipientes, determinan la velocidadcon que el fármaco se libera y disuelve para ser posteriormen-te absorbido.

• Factores fisiológicos: en este punto debe tenerse en cuenta quela absorción será mayor cuanto mayor y más prolongado seael contacto con el área de absorción. Los distintos sitios deabsorción pueden variar en cuanto a su superficie, el espesorde la membrana y el flujo sanguíneo de la zona que mantieneel gradiente de concentración. Si consideramos al contenidogastrointestinal como un compartimiento, y al interior de lascélulas del epitelio como otro, la fracción no ionizada del fár-maco será mayor en el estómago (pH ácido) si el fármaco esde naturaleza ácida, o en el intestino (pH alcalino) si el fárma-co es de naturaleza básica. Considerando únicamente estadiferencia de pH entre compartimentos, la absorción de losfármacos ácidos se llevaría a cabo en el estómago y la de losbásicos en el intestino. Sin embargo, esto no es realmente cier-to, ya que la absorción de casi la totalidad de los fármacos ocu-rre en el intestino delgado como consecuencia de la mayorsuperficie absortiva del mismo y el tiempo de contacto másprolongado entre el fármaco y la membrana. A su vez, el tiem-po de contacto depende de la velocidad del vaciado gástrico yde la velocidad del tránsito intestinal (motilidad gastrointesti-nal). Otro factor a tener en cuenta es la edad de la persona querecibe el fármaco, ya que se observan diferencias en la perme-abilidad de las membranas, la maduración de los sistemas debiotransformación y la acidez estomacal según la edad. Esdecir, con el avance de la edad, se observa una disminución enla acidez gástrica, en la velocidad del vaciamiento gástrico, enla superficie absortiva y en el flujo sanguíneo del tracto gas-trointestinal. Las modificaciones en la absorción rara vez afec-tan la cinética de una droga en pacientes geriátricos, a excep-ción, por ejemplo, del clorazepato. En este caso, la drogarequiere de su hidrólisis ácida en el estómago para ser conver-tida en su metabolito activo, el desmetildiazepam. Por ello, siel pH estomacal aumenta, se registrará una menor conversiónde la droga en el metabolito activo y, por lo tanto, menoresconcentraciones plasmáticas en el anciano.

• Mecanismos de transporte: es importante destacar la presen-cia de proteínas transportadoras que se encargan de bombearnuevamente hacia el lumen intestinal diversas sustancias queingresaron a la célula del epitelio intestinal, lo que modula lacantidad neta de droga capaz de ser absorbida. Del grupo detransportadores dependientes de ATP descritos hasta elmomento, el mejor caracterizado es la glucoproteína-P.

• Eliminación presistémica: por cualquier vía que no sea laintravenosa, la cantidad de fármaco que alcanza la circulaciónsistémica es menor que la administrada, ya que una parte eseliminada o biotransformada previamente. Es decir, el meta-bolismo presistémico involucra todas las reacciones que llevana una reducción de la cantidad neta de droga que alcanza lacirculación sistémica. Ejemplos de eliminación presistémicason la eliminación por heces antes de absorberse el fármaco,su inactivación por el pH gástrico o enzimas digestivas, lametabolización por las bacterias intestinales o por las propiascélulas de la mucosa intestinal y la metabolización por el híga-

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CAPÍTULO 1 | ELEMENTOS DE FARMACOCINÉTICA APLICADOS A LA PSICOFARMACOLOGÍA CLÍNICA

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do en su paso desde el intestino a través de la vena porta, entreotros. Este último tipo de eliminación presistémica se conocecomo efecto de primer paso hepático.

• Variabilidad individual: la misma dosis de un fármaco noalcanza las mismas concentraciones y, por lo tanto, no produ-ce efectos iguales en todos los individuos. Esto se debe a dife-rencias en la absorción, distribución y/o eliminación del fár-maco. Las diferencias pueden atribuirse a factores fisiológicos,patológicos y/o iatrogénicos. Ejemplos de los primeros son lasdiferencias entre los patrones genéticos de distintos indivi-duos, hábitos dietéticos, consumo de alcohol y tabaco, quepueden alterar el patrón enzimático de manera cualitativa ycuantitativa. Diferentes situaciones patológicas alteran el fun-cionamiento renal, hepático, cardiovascular y digestivo, y pue-den modificar los diferentes procesos. Las interacciones entrefármacos, ejemplo de los factores iatrogénicos, también pue-den alterar las características farmacocinéticas. Por todo ello,el conocimiento de los procesos de absorción, distribución,metabolismo y excreción, de sus variaciones tanto individua-les como en presencia de circunstancias especiales y patológi-cas, junto con el conocimiento de los factores que puedenmodificarlas, permite establecer la dosis, la vía y el intervalo deadministración más adecuados para obtener la máxima efica-cia con el mínimo riesgo en un paciente determinado.

El fármaco disponible para ejercer su acción: concepto de biodisponibilidad

Todos los factores que afectan la absorción de un fármacomodifican el parámetro cinético denominado biodisponibilidad.La biodisponibilidad es la cantidad y velocidad con la que unprincipio activo alcanza la biofase o el sitio efector. Como en lapráctica existe una buena correlación entre las concentracionesde droga en el plasma y la hallada en tejidos altamente perfundi-dos, y por la incapacidad operativa de recolectar muestras de labiofase (p. ej., una organela celular), se considera que el términobiofase puede ser reemplazado por el de circulación sistémica.La cantidad de fármaco que llega a la circulación sistémica demanera inalterada se cuantifica por el área bajo la curva (ABC) obien la superficie debajo de la curva trazada al representar laconcentración plasmática del fármaco en función del tiempo,para una dosis administrada.

Así, la determinación de la biodisponibilidad absoluta se cal-cula como el cociente entre el área bajo la curva luego de laadministración de la droga por la vía extravascular y luego de laadministración endovenosa (ABC e.v y ABC i.v, respectivamen-te), corregido por las respectivas dosis. A este cociente se loconoce como fracción biodisponible (F). Como la velocidad conque se produce la absorción se refleja en la forma de la curva, labiodisponibilidad también se expresa mediante el Cmáx y Tmáxalcanzados durante la administración.

Luego de una administración endovenosa, la dosis completase deposita instantáneamente en la circulación sistémica y ladroga se considera completamente biodisponible (F=1).

En la administración oral, la fracción biodisponible (F) depen-de de la cantidad de droga absorbida a nivel del tracto gastroin-testinal y del metabolismo de primer paso. Cuanto más extenso

sea el metabolismo de la droga, menor es la fracción biodisponi-ble. Así, el valor de F para la vía extravascular está comprendidoentre 0 y 1. Por ello, la biodisponibilidad oral de un fármacopuede disminuir si se elimina por las heces antes de terminar deabsorberse, si se degrada por el pH ácido del estómago o por lasenzimas digestivas, de la flora intestinal, de las células epitelialesde la mucosa o por las enzimas hepáticas en su paso por hígado.Es importante señalar que aun ante la posibilidad de degradaciónpresistémica en todos estos lugares, el efecto de primer pasohepático es sin duda el principal responsable de la disminuciónde la biodisponibilidad de un gran número de fármacos adminis-trados por vía oral. La magnitud de esta eliminación hepáticadepende de cada fármaco y de la batería enzimática que posea elhígado para metabolizarlo.

Más aun, cabe agregar que todos aquellos factores que afectenlos procesos de desintegración, liberación y disolución del pro-ducto medicamentoso condicionan el comienzo y la velocidadde absorción de la droga y, por lo tanto, su biodisponibilidad. Porejemplo, algunos excipientes pueden favorecer el proceso dedesintegración y, con ello, llevar a una concentración plasmáticadel principio activo mayor y a tiempos más cortos que en la for-mulación convencional

Fármacos de liberación modificadaLa farmacotécnica recurre al estudio y aplicación de cambios

intencionales en la formulación que permiten modificar la velo-cidad, el lugar o el momento de la liberación del principio activoen el organismo, lo que se conoce como forma farmacéutica deliberación modificada. Al modificar la velocidad con que se libe-ra la droga de la formulación, esto determina la velocidad conque se absorbe la droga y, por ello, repercute directamente en labiodisponibilidad. El principal objetivo de incorporar un fárma-co dentro de un sistema capaz de controlar la velocidad de libe-ración in vivo es mantener constantes y dentro del rango tera-péutico los niveles de droga en el organismo. Por ello, la ventajaprincipal es la atenuación de las fluctuaciones de los niveles plas-máticos que sí se observan luego de la administración de dosissucesivas de formulaciones de liberación inmediata. Estas fluc-tuaciones son una desventaja en el caso de que el paciente quedeexpuesto a concentraciones tóxicas de droga (si el pico excede ellímite superior de la ventana terapéutica) o a concentracionessub-terapéuticas (concentraciones por debajo del límite inferiorde la ventana). Por lo tanto, al reducir las fluctuaciones mencio-nadas, se reduce la probabilidad de efectos adversos debidos aconcentraciones que excedan cierto valor y se obtiene un efectoterapéutico prolongado y constante.

En el caso particular de los antipsicóticos, la eficacia y la tole-rancia están en parte determinadas por su perfil farmacocinéti-co, ya que si los niveles plasmáticos de la droga y sus metaboli-tos activos son excesivos, aumenta la incidencia de eventosadversos como, por ejemplo, los extrapiramidales. Si por el con-trario, los niveles plasmáticos son inadecuados, el tratamientoresulta en una falta de eficacia clínica.

Otra ventaja importante es que dada la modificación farma-cotécnica de la formulación, cambia la vida media de la droga (seprolonga) y esto permiten administrar en menos tomas diarias


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fármacos con tiempo de vida media corta, incluso en una tomadiaria (Lund, 1994: Ranade, 1991)

Es decir, los sistemas de liberación modificada permiten con-trolar los niveles plasmáticos de la droga y, por lo tanto, la efica-cia, la seguridad y la duración de la acción farmacológica (Lundt,1994; Rabasco, 1987; Sansom, 1999). Todos estos factoresaumentan la calidad de vida del paciente y facilitan la terapéuti-ca por lo que permiten una mayor adherencia por parte delpaciente al cumplimiento del tratamiento farmacológico.

El término “formulaciones de liberación modificada” se refie-re a formulaciones de liberación controlada, de liberación retar-dada y de liberación extendida o prolongada (Lund, 1994). Enparticular, en esta ultima formulación, se libera el principio acti-vo lentamente (en general, en menos de 24 h) a una velocidaddefinida por la misma farmacotécnica, a pesar de que las condi-ciones ambientales pueden afectar la velocidad de liberación ygenerar variación entre pacientes.

Sin embargo, es necesario destacar que existen diversos pro-blemas asociados a las formulaciones de liberación modificada(Lund, 1994). Uno es la posibilidad de que ocurra “dose-dum-ping”. Este fenómeno se produce cuando la totalidad de la drogadel sistema se libera inesperadamente, siendo particularmenteimportante en el caso de drogas de ventana terapéutica estrecha.Por lo tanto, quedará disponible en el organismo una dosis dedroga muy alta que puede producir eventos adversos graves yprolongados en el tiempo hasta que la droga se elimine del orga-nismo. Otra desventaja de estos sistemas es que se necesita unperiodo de tiempo mayor para alcanzar concentraciones tera-péuticas de droga.

Este tipo de formulaciones son sistemas complejos que nopermiten una flexibilidad en la dosificación, como es el caso delas formulaciones de liberación inmediata, cuyos comprimidosincluso pueden partirse para adecuar la posología al paciente(comprimidos ranurados)

Por ultimo, no siempre es una ventaja el obtener perfiles deconcentración plasmática uniformes, ya que las concentracionesconstantes de droga en el organismo pueden inducir o inhibirciertas vías metabólicas hepáticas, alterando la farmacocinética ypor lo tanto la acción terapéutica de otras drogas. Asimismo,estos niveles pueden causar tolerancia fisiológica, lo que llevaráa una pérdida de la eficacia clínica. Incluso, en algunas enferme-dades en las que se registra un ritmo circadiano, puede ser nece-sario un perfil plasmático de droga no uniforme y fluctuante,según los requerimientos para producir el efecto terapéutico enlas distintas horas del día.

En el caso particular de venlafaxina, los comprimidos de 75 mgde liberación inmediata se administraban dos veces al día. Estose debe a que el tiempo de vida media de eliminación de la ven-lafaxina y el metabolito equipotente o-desmetilvenlafaxina es deaproximadamente 5 h y 11 h, respectivamente. Por ello, parafacilitar la adherencia del paciente al tratamiento, se desarrollóuna formulación de liberación extendida (XR). En ésta, el tiem-po de vida media aparente es mayor tanto para la droga madrecomo para el metabolito respecto de la formulación de libera-ción inmediata, de tal manera que la frecuencia de administra-ción es de una toma diaria (Norman, 2004; Olver, 2004).

Los investigadores reportaron que tanto en los estudios deadministración de una única toma como en aquellos de dosismúltiples, la concentración en el pico de venlafaxina (Cmáx) fuemenor luego de la toma de la formulación XR respecto de la for-mulación tradicional (Norman, 2004; Olver, 2004). Asimismo, laexposición a la droga medida como el área bajo la curva, luego dela administración de dosis iguales de venlafaxina XR y la formu-lación convencional, no presentó diferencias. Es decir, la formu-lación de liberación modificada permite que se absorba la mismacantidad de droga pero a menor velocidad respecto de la formu-lación de liberación inmediata, atenuando el pico máximo. En laclínica, tanto la formulación de liberación inmediata como la XRson agentes antidepresivos efectivos. En un estudio clínico com-parativo de ambas formulaciones en pacientes, se observó que laformulación XR fue superior en todas las medidas de respuestaclínica a las 12 semanas de tratamiento. Sin embargo, respecto ala situación previa al tratamiento, la diferencia en la escala dedepresión fue muy pequeña. Por último, ambas formulaciones seasociaron con un patrón de eventos adversos similares, a pesarde que, cabe aclarar, se observó una posible asociación entre laformulación XR y la frecuencia de disfunción sexual y diarrea.

En el caso de los antipsicóticos, la utilización de formulacio-nes de acción prolongada busca maximizar la adherencia delpaciente al tratamiento y minimizar las recaídas. En este sentidose han desarrollado formulaciones de liberación modificada dedepósito o “depot” donde la droga se libera de forma prolongadadesde el sitio de inyección intramuscular, lo cual se logra susti-tuyendo el vehículo acuoso por uno oleoso en el cual el principioactivo es soluble (Lund, 1994; Altamura, 2003). La ventaja de laadministración intramuscular (IM) es que luego de su adminis-tración, la droga atraviesa las membranas biológicas (proceso deabsorción) y es transportada por la vena cava inferior hacia lacirculación sistémica evitando el pasaje por el hígado o metabo-lismo presistémico, lo cual incrementa la biodisponibilidad de ladroga. Particularmente, las formulaciones de depósito consistenen una suspensión en un vehículo oleoso de la droga esterificadacon un ácido graso de cadena larga (p. ej., el decanoato de flufe-nazina y de haloperidol).

Luego de su administración intramuscular, la droga se repar-te entre la fase acuosa del medio biológico y el medio oleoso dela formulación en el sitio de inyección. Cuando la droga esterifi-cada alcanza el medio acuoso es hidrolizada por vía enzimática,liberándose la droga activa. La droga liberada atraviesa membra-nas, alcanza la circulación venosa y se distribuye en el organismoevitando el pasaje por el intestino y el hígado. Es decir, el pasoque limita la absorción es la partición de la droga entre el vehículooleoso y el fluido acuoso biológico. Por lo comentado se deduceque la administración de formulaciones de depósito tiene comoobjetivo tratar de manera prolongada a los pacientes, aseguran-do la adherencia al tratamiento y eliminando los problemas rela-cionados con la absorción intestinal y el metabolismo presisté-mico. Este es el caso particular del haloperidol y la flufenazina,quienes son convertidos a metabolitos inactivos por el metabo-lismo pre-sistémico intestinal y hepático luego de su administra-ción oral. Por ello, solo una fracción de la dosis administradaalcanza la circulación sistémica como droga no modificada. La

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administración IM mejora la biodisponibilidad de los fármacosporque evita el metabolismo mencionado, lo que podría llevar ala reducción de la dosis a administrar para obtener la misma efi-cacia clínica (Altamura, 2003).

En el caso del decanoato de flufenazina, el tiempo de vidamedia calculado a partir de la fase de eliminación luego de suadministración intramuscular y endovenosa es de 8-14 días y de15-24 h, respectivamente. En realidad, la vida media de 8 a 14días corresponde a la semivida de absorción (fenómeno de flip-flop). El tiempo de vida media del decanoato de haloperidol es de19 a 21 días, de manera que luego de la administración las con-centraciones plasmáticas aumentan hasta alcanzar el pico a los 6o 7 días. El tiempo necesario para alcanzar el estado estacionarioes de 5 veces la vida media de la velocidad limitante, en este caso,la absorción. Así, para el decanoato de haloperidol el estado esta-cionario se alcanzará luego de 3 meses del comienzo de la admi-nistración. Por ello, es habitual la utilización de una dosis decarga seguida de dosis de mantenimiento, o bien la suplementa-ción oral.

Otra ventaja de las formulaciones de depósito es que se redu-ce la fluctuación en las concentraciones plasmáticas respecto a laadministración oral. Al reducir el pico de concentración cabríaesperar una disminución de la frecuencia de efectos adversos porla menor ocupación de receptores dopaminérgicos, evitando quese sobrepase el umbral del nivel plasmático que lleva a efectosmotores reversibles (DeVane, 2003). Igualmente, es necesarioevaluar si la incidencia de efectos adversos que ocurren luego dela administración de las formulaciones depot es menor a laobservada luego de la administración oral.

Dado que las formulaciones de depósito se administran porvía intramuscular una vez cada 2 o 4 semanas en comparaciónrespecto de la ingesta oral diaria de comprimidos, el desarrollode formulaciones de depósito favorece la adherencia del pacien-te al tratamiento.

Dentro de las desventajas se destaca que puede ocurrir dolor enel sitio de inyección y existe un retraso en el comienzo de la acciónfarmacológica y, por ello, no pueden ser utilizados en el tratamien-to de síntomas psicóticos agudos. Además, no permiten la flexibi-lidad en la dosificación. Si se desencadena un efecto adverso, ladroga administrada en la formulación de depósito no se removerátan rápidamente como aquella de la formulación oral.

PROCESOS DE DISTRIBUCIÓN

La distribución comprende los procesos de transporte delfármaco dentro del compartimento sanguíneo y su posteriorpenetración a los tejidos, intersticio y al interior celular.

Transporte en el compartimento vascularLos fármacos pueden estar en la sangre disueltos en el plasma,

unidos a las proteínas plasmáticas o incorporados a las célulassanguíneas, generalmente a los hematíes. Si un mismo fármacoes transportado en la sangre por más de una de estas alternati-vas, existirá un equilibrio dinámico entre las concentraciones delfármaco en los distintos sitios.

La interacción de los fármacos con las proteínas plasmáticases muy frecuente, si bien difiere entre los distintos fármacos elgrado de interacción. Las sustancias ácidas se fijan casi exclusi-vamente a la albúmina, las básicas lo hacen a la alfa-glucoprote-ína y en menor medida a las lipoproteínas. Los fármacos muyliposolubles se unen a las lipoproteínas plasmáticas. El tipo deunión es reversible y por lo tanto se establece un equilibrio entrela fracción del fármaco unida a proteínas y la fracción libre. Deesta manera, la cantidad de un fármaco unido a proteínas seexpresa como un porcentaje de su concentración plasmáticatotal. Este valor suele permanecer constante para cada fármacoen un rango de concentración correspondiente al de los nivelesterapéuticos.

Cuando un fármaco se fija a una proteína plasmática, el pesomolecular del complejo aumenta en forma notable. Obviamente,los grandes complejos fármaco-proteína no pueden difundirsefuera del sistema vascular, lo que limita la distribución del fár-maco. Sólo la fracción libre de droga podrá alcanzar la biofase oejercer su actividad farmacológica. Entonces, la modificación dela proporción de droga unida a proteínas plasmáticas repercutesobre la intensidad del efecto dependiendo de la magnitud de launión y de la afinidad que tenga el fármaco por las proteínastisulares. Por ejemplo, si la unión del fármaco a las proteínasplasmáticas es del 99% y por alguna razón disminuye a 98%, seduplicará la concentración libre del fármaco disponible parapasar a tejidos y ejercer su efecto. Este incremento de la fracciónlibre de un fármaco puede ocurrir en la práctica clínica cuandoun fármaco se fija altamente a proteínas plasmáticas y se coad-ministra junto a otra droga que lo desplaza por unirse tambiénen un alto porcentaje a las mismas proteínas plasmáticas. Esteejemplo de interacción entre drogas puede representarse con laadministración de los antidepresivos tricíclicos junto a las feno-tiazinas, el ácido acetilsalicílico o el haloperidol por competenciapor la unión a proteínas plasmáticas.

La fracción libre de un fármaco también puede incrementar-se cuando disminuye la concentración de las proteínas plasmáti-cas a causa, por ejemplo, de desnutrición o cirrosis. Es de hacernotar que el aumento de la fracción libre, así como incrementael acceso de la droga a sus blancos tisulares, también facilita sueliminación por excreción o por acceso a las enzimas metaboli-zadoras en el hígado.

También se observa una disminución en la concentración dealbúmina sérica en pacientes geriátricos, lo cual lleva a la eleva-ción de la concentración plasmática de droga libre.

Por otra parte, el hecho de que un fármaco tenga alta tasa deunión a proteínas no implica que toda o casi toda la dosis admi-nistrada se encuentre en el compartimento vascular. Para queeste efecto realmente sea importante, el fármaco deberá, además,tener baja afinidad por los tejidos (más adelante veremos queesto implica que el fármaco posee un volumen de distribuciónpequeño).

Salida de los capilares y distribución en los tejidosLa fracción libre del fármaco sale del compartimento vascular

a favor del gradiente de concentración. El pasaje a través de lapared capilar se realiza en mayor medida por difusión y por pasa-


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je a través de las hendiduras intercelulares. Además de las pro-piedades fisicoquímicas del fármaco, la densidad de la red capi-lar y la morfología de la pared capilar condicionan la cantidad defármaco que penetra en el tejido. Por ejemplo, las fenestracionesy las hendiduras de los capilares hepáticos permiten el pasaje desustancias con elevado peso molecular. Por el contrario, laestructura de la barrera hematoencefálica permite únicamente elpaso de sustancias por difusión pasiva o a través de proteínastransportadoras. La pared de los capilares sanguíneos cerebralesestá constituida por células endoteliales que rodean completa-mente el lumen del capilar y se hallan interconectadas entre sípor uniones estrechas o tight junctions, los pericitos (células detejido conectivo con propiedades similares a las de músculo liso),los astrocitos (células de la glia) y la membrana basal. La mem-brana basal soporta la superficie basal del endotelio y los perici-tos. Recubriendo la lámina basal se encuentran los procesos oprolongaciones de los astrocitos. De las estructuras menciona-das, las células endoteliales son las que determinan el sitio ana-tómico de la barrera hematoencefálica debido a la ausencia detransporte vesicular y a la existencia de uniones estrechas de altaresistencia intercelulares, lo que impide el libre transporte inter-celular de moléculas. Incluso compuestos tan pequeños como elion K+ son excluidos del paso por la barrera. Es decir, la capaci-dad de una molécula para atravesar la barrera hematoencefálicadependerá de su habilidad para atravesar membranas biológicas,determinada por su liposolubilidad. Por ende, la permeación denumerosas sustancias es directamente proporcional a su solubi-lidad en lípidos, de manera tal que un incremento de su solubili-dad en lípidos mejora su llegada al cerebro.

En particular, las benzodiazepinas y los antipsicóticos soncompuestos altamente lipofílicos, lo que permite su llegada alcerebro por difusión a través de la barrera hematoencefálica.

Por otro lado, un gran número de sustancias atraviesa labarrera hematoencefálica a pesar de no ser solubles en lípidos, yaque, sin embargo, utilizan un sistema de transporte mediado porproteínas transportadoras. Este es el caso de compuestos endó-genos como la glucosa y los aminoácidos. En el caso particular dela levodopa, ésta utiliza el sistema de transporte de aminoácidosneutros y grandes.

Un descubrimiento importante ha sido la localización de laglucoproteína-P en las células endoteliales. Dicho transportadoractúa como una proteína de eflujo, por lo que reduce la cantidadde sustrato que logra alcanzar el cerebro. Este es el caso de losalcaloides de la vinca (vinblastina y vincristina) y otros agentesanticancerígenos.

Debe considerarse, además, que en procesos patológicos deinflamación ocurre vasodilatación y aumento de la permeabili-dad vascular, por lo que puede aumentar la extravasación del fár-maco en el tejido inflamado.

Una vez en el intersticio, el fármaco puede penetrar al interiorde la célula y sus orgánulos por alguno de los mecanismos yaanalizados. Considerando que la droga se transporta en el plas-ma y en general alcanza los tejidos por difusión simple, a mayorflujo sanguíneo, mayor probabilidad de que el compuesto ingre-se a los distintos órganos. Así, los órganos más irrigados sonprioritarios en la toma de la droga. El sistema nervioso central es

uno de los órganos con mayor flujo sanguíneo del organismo,por lo que los fármacos que difunden fácilmente a través de labarrera hematoencefálica acceden a él rápidamente y alcanzanaltas concentraciones.

Concepto de volumen de distribución aparente de un fármacoDe lo expuesto anteriormente se desprende que el fármaco no

se distribuye uniformemente en el organismo, sino que alcanza yocupa sus diversos territorios con distinta cinética. El fármacobien podría alcanzar con mayor facilidad los territorios más irri-gados y posteriormente el resto del organismo. Si el fármaco sedistribuyera de manera instantánea y uniforme en todo el orga-nismo, el volumen de agua corporal necesario para disolver elfármaco equivaldría al volumen de distribución (Vd). Este pará-metro relaciona la cantidad total de fármaco administrada con laconcentración plasmática inicial del mismo.

El volumen de distribución resulta de utilidad para interpre-tar los procesos de distribución del fármaco y así establecer losregímenes de dosificación. El mínimo valor del volumen de dis-tribución es igual al volumen de plasma, que para un adulto de70 kg de peso, es de 3-5 litros (4.3% del peso corporal). Es decir,el fármaco prácticamente no se distribuye a los tejidos y quedaconfinado al compartimento vascular. Si el volumen de distribu-ción es de 10-20 litros (15-30% del peso corporal) la droga se dis-tribuye no sólo en el compartimento vascular, sino también en ellíquido extracelular. De manera similar, si es de 25-30 litros, ladroga se halla confinada también en el espacio intracelular y, porúltimo, valores de 40 litros indican que el fármaco se distribuyeen todo el fluido corporal. Sin embargo, el Vd puede exceder esteultimo valor, como es el caso de la digoxina, que presenta unvolumen de distribución de 440 litros. Las benzodiazepinas soncompuestos liposolubles que si bien en una primera distribuciónalcanzan los tejidos altamente irrigados, luego se acumulan entejido adiposo. Por ello, el volumen de distribución excede alvolumen del agua corporal, como es el caso del diazepam (Vd:70 L/kg), alprazolam (Vd: 50 L/kg) o bien el oxazepam (Vd: 42L/kg). La redistribución de la droga hacia tejidos menos irrigadoscomo el tejido adiposo o la masa muscular, hace que la drogaencuentre depósitos en el organismo que inducen eliminaciónprolongada.

Por otra parte, los antidepresivos tricíclicos son compuestosmuy liposolubles que presentan una distribución generalizada,concentrándose en el cerebro, el hígado, el riñón y el miocardio.Dentro del grupo, el volumen de distribución de las aminas ter-ciarias es de 10 a 30 L/kg y para las aminas secundarias de 20 a60 L/kg. Por ejemplo, considerando una persona cuyo peso cor-poral es de 70 kg, el volumen de distribución de la imipramina esaproximadamente 1.000 litros.

En el caso del litio, el ion se distribuye no sólo a nivel del sis-tema circulatorio y de los órganos altamente prefundidos y defácil acceso, sino que también alcanza el interior de los eritroci-tos y el cerebro. Por ello, el volumen de distribución de la drogase aproxima al volumen de agua corporal total (0,7-0,9 L/kg obien, considerando un peso corporal de 70 kg, 49-73 litros).

En este tipo de situaciones, el valor del volumen de distribu-ción no indica un volumen real, sino que implica que la concen-


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tración plasmática del fármaco es muy pequeña porque la drogase halla acumulada en el tejido adiposo, muscular, cerebral uotros sitios.

El volumen de distribución es un parámetro influenciado porlos siguientes factores, entre otros:

• Grado de unión a proteínas plasmáticas: cuanto mayor es launión a proteínas plasmáticas, menor es el valor del Vd, ya quesu valor es inversamente proporcional a la concentración plas-mática de la droga.

• Solubilidad de la droga en lípidos (cuantificado por el coefi-ciente de partición de la droga)

• Edad y sexo del individuo: típicamente, la cantidad de tejidoadiposo respecto del peso corporal tiende a aumentar con laedad. Por el contrario, la fracción de masa muscular corres-pondiente tiende a disminuir. Por ende, en el paciente geriá-trico se observará un incremento del volumen de distribuciónde aquellas drogas liposolubles, respecto del valor del paráme-tro encontrado en adultos jóvenes. Este es el caso de la imipra-mina, la trazodona y el diazepam, entre otros. Por supuesto,cabe aclarar que la respuesta farmacológica no sólo está rela-cionada con los cambios en el volumen de distribución, sinotambién con el metabolismo de los fármacos. Con la edad, elagua corporal total cae aproximadamente un 15% (resultadode la disminución de la masa muscular), por lo que la concen-tración plasmática de aquellas drogas hidrosolubles aumenta-rá. Este es el caso de la posible elevación en las concentracio-nes plasmáticas de litio en pacientes geriátricos. Acerca de lasdiferencias entre sexos, en general la mujer muestra unamayor fracción de su peso corporal involucrada en la masaadiposa. Por ello, el sexo del paciente es un factor potencial-mente importante en la farmacocinética de una droga.

• Estado patológico del individuo: este factor se puede ver alte-rado en casos de insuficiencia hepática que lleve a una hipoal-buminemia y, por lo tanto, un aumento de la fracción libre delfármaco.

Así, el valor del parámetro es característico de cada fármaco yde cada paciente. Si bien se asume que el fármaco se equilibrarápidamente en el organismo, cada tejido puede presentar unaconcentración diferente del mismo gracias a las diferencias en laafinidad del tejido por el fármaco.

PROCESOS DE ELIMINACIÓN

Los procesos de biotransformación y de excreción por las víasrenal, biliar, pulmonar y salival son los procesos encargados dereducir la actividad de un fármaco y la duración de su acción yde eliminarlo del organismo. El metabolismo de las drogas refie-re a las biotransformaciones que sufre una droga en el ambientebiológico, principalmente en el hígado, riñones, pulmones eintestino. A continuación, nuestra atención se centrará particu-larmente en las excreciones renal y biliar y en la metabolizaciónhepática.

Metabolismo o biotransformaciónAl ingresar al organismo, los fármacos son transformados en

mayor o menor medida en otras sustancias denominadas meta-bolitos. Algunos fármacos no sufren transformación alguna y lamolécula intacta se elimina del organismo por los procesos deexcreción. Las enzimas encargadas del metabolismo de fármacosson las mismas que posee el organismo para metabolizar o trans-formar las sustancias endógenas o las ingeridas en la dieta.Dichas enzimas se encuentran fundamentalmente en el hígado,aunque también se hallan en el riñón, pulmón, intestino, supra-rrenales, así como en la propia luz intestinal (enzimas bacteria-nas).

Usualmente, las reacciones metabólicas conducen a com-puestos polares, hidrosolubles y, por lo tanto, fácilmente excre-tables por los riñones. Las reacciones involucradas en el procesode metabolización son múltiples y se clasifican en reacciones defase I y de fase II.

Las reacciones de fase I, también conocidas como de funcio-nalización, modifican o crean nuevos grupos funcionales poroxidación, reducción o hidrólisis, incrementando la polaridad dela molécula. Ejemplos de estas reacciones son las oxidacionesque se producen principalmente en el sistema microsomal hepá-tico y que involucran al citocromo P450 (CYP450), las reaccio-nes de hidrólisis en el plasma y en diversos tejidos, las de reduc-ción en el hígado y otros tejidos y aquellas mediadas por las bac-terias intestinales. Desde el punto de vista de la actividad farma-cológica, estas reacciones pueden inactivar al fármaco, o bienconvertirlo en una sustancia igualmente o más activa que elcompuesto original (incluyendo su posible toxicidad). En gene-ral, estas reacciones no generan cambios tan drásticos comopara inactivar completamente a un fármaco pero incrementan lasusceptibilidad de los mismos para ser metabolizados por lasreacciones de fase II.

La mayoría de las reacciones de fase I son mediadas por lasenzimas de la superfamilia de citocromos P450 hepáticos. Se hanidentificado 35 citocromos en el hombre, los cuales se clasifican,según la homología de la secuencia de aminoácidos, en familias,subfamilias e isoformas. Los mas abundantes son CYP1A2(13%), 2A6 (4%), 2B6 (< 1%), 2C (20%), 2D6 (2%), 2E1 (7%) y 3A4(30%) pero pueden variar por inducción (citocromos 2A1/2,2A6, 2E1, 2C y 3A4) y por polimorfismos genéticos (2A6, 2C9,2C19 y 2D6).

En el caso de las benzodiazepinas, la biotransformación de lamolécula por oxidación mediada por la familia de citocromosP450, en particular por las isoformas CYP3A3/4 y CYP2C19,conduce a productos biológicamente activos. Por ejemplo, en elcaso del diazepam, el clorazepato y el clordiazepóxido, el meta-bolismo de estos compuestos lleva a la formación de desmetil-diazepam, el cual no sólo es un metabolito activo, sino que eltiempo de vida medio de eliminación (T1/2 desmetildiazepam:30-200 h) es mucho mayor al de la molécula madre (T1/2 diaze-pam: 20-50 h). Esta situación lleva a que el metabolito y no ladroga madre determine el tiempo de duración de la acción far-macológica. Las principales vías metabólicas de las benzodiaze-pinas se han representado en la figura 1-2.


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Las reacciones de fase II también se conocen como reaccionesde conjugación o de biosíntesis, en las cuales el fármaco o elmetabolito de la fase I se acopla a un sustrato endógeno quepuede ser ácido glucurónico, acético, sulfúrico, glutatión, glicinao glutamina, incrementando el tamaño de la molécula y su pola-ridad, lo que facilita su excreción. Estas reacciones ocurren prin-cipalmente en el hígado, en el intestino y en otros tejidos y seencargan de inactivar al compuesto, aunque existe un limitadonúmero de casos en los que el fármaco se activa (p. ej., en el casode la administración de prodrogas).

De esta manera, un fármaco puede metabolizarse total o par-cialmente por reacciones de fase I, de fase II o ambas y eliminar-se por excreción como tal o como sus metabolitos. La mayoríade las benzodiazepinas sufre las reacciones de metabolizaciónincluidas en las fases I y II. En general, luego de su biotransfor-mación en la fase I, son conjugadas con el ácido glucurónico obien acetiladas y eliminados los metabolitos por la vía renal. Sinembargo, el lorazepam entra directamente en fase II del metabo-lismo, conjugándose la molécula con ácido glucurónico, que seexcreta por orina.

Como se hace evidente, una molécula determinada puedesufrir transformaciones en sucesivos pasos a través del hígado yser modificado en más de un sitio, generando un elevado nume-ro de metabolitos diferentes en estructura y actividad farmaco-

lógica. La variedad de metabolitos producidos dependerá de ladotación enzimática de cada individuo y de cada especie. Dadoque el metabolismo es el proceso que más contribuye con la eli-minación del fármaco del organismo, y que las enzimas que lorealizan se ven afectadas por un elevado número de factores, labiotransformación es en gran medida responsable de que dosisiguales consigan niveles plasmáticos distintos en individuos dife-rentes.

Factores implicados en los procesos de eliminación y biotransformación

Los factores que modifican el metabolismo de los fármacos sepueden clasificar como se indica a continuación:

• Temporales: la capacidad metabolizante mediada por las enzi-mas hepáticas microsomales se incrementa en función deltiempo de vida luego del nacimiento. En los ancianos existeuna disminución de masa hepática, del flujo sanguíneo hepá-tico y de las enzimas microsomales. Esto lleva a que el meta-bolismo de primer paso hepático disminuya y puedan aumen-tar las concentraciones plasmáticas y la biodisponibilidad dedrogas como el propranolol y la nifedipina. Algunos ejemplosde drogas cuya depuración hepática en pacientes geriátricos seve alterada son el alprazolam (en el hombre), el clordiazepóxi-


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GN-da C3-O

Temazepam

Diazepam Desmetildiazepam Oxazepam

Clorazepato1 D R

Clordiazepóxido Demoxepam

N-da HDesmetilCDP

Bromazepam3-OH

3-OH Bromazepam G

Triazolam

Alprazolam

Midazolam

1-OHα-OH trizolam

α-OH alprazolam

α-OH midazolam

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Clonazepam

Nitrazepam

Flunitrazepam

NR7-aminoclonazepam

7-aminonitrazepam

7-aminoflunitrazepam

N-A7-acetilclonazepam

7-acetilnitrazepam

7-acetilflunitrazepam

GLUCURÓNIDO

Fig. 1-2. Metabolismo de ciertas benzodiazepinas de uso corriente. Leyendas: C3-O: oxidación del carbono 3; D: descarboxilación; G: conjugaciónde la molécula con el ácido glucurónico; H: hidrólisis; N-A: N-acetilación ; N-da: N-desalquilación mediada por el CYP450; NR: reducción del gruponitro ubicado en la posición 7; 1-OH: hidroxilación del grupo metilo ubicado en la posición 1 del anillo triazol; 3-OH: reacción de oxidación media-da por el CYP450 que lleva a la hidroxilación de la posición 3 de la estructura molecular; R: reducción. 1 Prototipo de benzodiazepinas que presentan un grupo carboxilo en posición 3, lo cual le confiere solubilidad en agua. La descarboxilación ocurreen el estómago a través de una reacción química.

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do, la imipramina, la desipramina, la imipramina y el triazo-lam. En general, se ha reportado la evidencia de alteración enla depuración de aquellas benzodiazepinas metabolizadas poroxidación microsomal, particularmente el CYP3A4. Por elcontrario, en las benzodiazepinas tales como el lorazepam,que son metabolizadas por conjugación con ácido glucuróni-co, la edad sólo tiene un efecto menor en su metabolismo. Sibien la capacidad metabólica del hígado cambia con la edad,su caída no es igual para todos los fármacos y no es igualmen-te predecible como los cambios en la función renal. Además,el metabolismo hepático es mediado por un grupo de enzimascuya actividad no está uniformemente afectada por la edad.

• Genéticos: las enzimas metabólicas presentes en un individuodependen de su dotación genética. Actualmente existen resul-tados de estudios de poblaciones que muestran capacidadesmetabolizadoras diferentes de acuerdo a las isoenzimas delcitocromo P450 que posea el individuo. A tal punto se veinfluido por este ultimo efecto, que la ausencia de un determi-nado citocromo determina la incapacidad de metabolizar cier-tos fármacos. Estas variaciones no sólo son interindividuales,sino que también se han observado diferencias genéticas aso-ciadas a grupos étnicos. Por ejemplo, un 5-10 % de los caucá-sicos son pobres metabolizadores del CYP2D6, mientras quesólo 1-2% de los asiáticos presentan esta característica. Por elcontrario, la incidencia de metabolizadores pobres de drogasmetabolizadas por el CYP2C19 en poblaciones asiáticas es del20%, pero sólo del 4% en poblaciones caucásicas.

• Fisiológicos: por ejemplo en el embarazo. Otro aspecto a teneren cuenta es el estado hormonal que influye sobre la actividadde ciertas enzimas microsomales (inducción o inhibición, véasemás adelante).

• Ambientales: la exposición a determinados contaminantesambientales puede producir la inducción o la inhibición dedeterminadas enzimas metabólicas. La inducción metabólicaimplica un incremento en la capacidad metabolizante dedeterminadas sustancias. Evolutivamente, este fenómeno sedesarrolla para proteger al organismo ante la exposición cró-nica a un determinado contaminante ambiental. Implica unincremento de la cantidad de la enzima ya existente, ya sea porinducir la transcripción, estabilizar el RNAm o la proteína oinducir la expresión de la enzima que en condiciones norma-les se encuentra ausente. Debe tenerse en cuenta que éste esun fenómeno específico, es decir, determinados agentes indu-cen a ciertas enzimas, como es el caso de los hidrocarburosaromáticos presentes en los contaminantes industriales y elhumo del cigarrillo (inducción del CYP1A, CYP1A2), o bien eletanol ingerido de manera crónica (inducción del CYP2E1).En caso que las enzimas inducidas sean responsables de lametabolización del fármaco administrado, la consecuenciafinal será una reducción de su acción farmacológica poraumento de su metabolismo si el producto de la reacción exhi-be menor actividad que el fármaco madre. Sin embargo, elincremento de la metabolización de una sustancia tambiénpuede producir la acumulación de un metabolito tóxico.Algunos contaminantes ambientales pueden inhibir la activi-dad de determinadas enzimas y afectar el metabolismo de un

fármaco. Esta inhibición se produce de manera competitiva ono competitiva, incrementando la intensidad y duración delefecto farmacológico del fármaco.

• Dieta: la influencia que ejerce la dieta sobre el metabolismo delos fármacos depende de la presencia de sustancias que tenganla capacidad de inducir o inhibir las enzimas metabólicas, decómo altere la flora intestinal y, con ello, su capacidad demetabolizar ciertos fármacos; también del hábito en la dietaque influye sobre la capacidad biotransformante de una parti-cular dotación enzimática de un individuo. Por ejemplo, loshidrocarburos aromáticos presentes en la carne asada al car-bón inducen la actividad de la familia CYP1A. Otro ejemplode importancia es la inhibición del CYP3A4 a nivel del epite-lio intestinal, por la administración conjunta de jugo de pome-lo y ciertas drogas antihipertensivas, benzodiazepinas, y blo-queantes beta, lo que lleva a un aumento de la biodisponibili-dad oral de los fármacos.

• Estados patológicos: las alteraciones hepáticas como la cirro-sis y la insuficiencia cardíaca, entre otros, alteran la metaboli-zación de fármacos, ya sea por disminuir la dotación enzimá-tica o bien por reducir el flujo sanguíneo del hígado.

• Interacción con otros fármacos capaces de modificar su pro-pio metabolismo: la administración de un fármaco puedeinducir las enzimas responsables de su propio metabolismo,así como otras enzimas que no lo afectan directamente. El pri-mer caso se manifiesta con la aparición de tolerancia a laadministración del fármaco y el segundo cuando se adminis-tra un segundo fármaco que emplea dichas enzimas comomecanismo de eliminación normal o que generan metabolitostóxicos. Este tema se desarrolla extensamente en el capítulocorrespondiente.

Este listado de factores que afectan el metabolismo de fárma-cos ejemplifican la influencia de los procesos de biotransforma-ción en las variaciones interindividuales de los niveles plasmáti-cos tras la administración de una misma dosis y de las variacio-nes en el curso del tratamiento de un mismo paciente.

En estos casos, será necesario ajustar la dosis del fármaco paracada paciente, a fin de evitar posibles efectos secundarios o even-tos adversos de la medicación debido a concentraciones elevadasde las drogas.

Excreción renalSe entiende por excreción a la expulsión del fármaco del orga-

nismo, siendo la renal la vía más importante de excreción de fár-macos. La importancia de esta vía de eliminación disminuyecuando el fármaco es metabolizado en su totalidad o bien, úni-camente se eliminan por el riñón los metabolitos inactivos de unfármaco.

Los fármacos solubles en agua (hidrofílicos) exhiben una excre-ción renal más eficiente que los fármacos solubles en lípidos (lipo-fílicos). Esto demuestra la importancia de la conversión metabóli-ca de un compuesto lipofílico en metabolitos hidrofílicos.

Una rama de la arteria renal, denominada arteriola aferente,se ramifica para producir el ovillo de capilares glomerulares através de los cuales se filtra el plasma y los componentes en él


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transportados. Los compuestos y el agua atraviesan las hendidu-ras de los capilares y alcanzan la luz del túbulo renal proximal.Las ramas de los vasos sanguíneos glomerulares confluyen en laformación de la arteriola eferente, que abandona el glomérulo yentra en contacto con la pared del túbulo, proporcionándole alfármaco que no se filtró un segundo sitio de excreción. El fárma-co puede excretarse desde la sangre a la luz del túbulo proximalempleando los transportadores de ácidos y bases orgánicas, pro-ceso denominado secreción tubular. Cabe señalar que dichostransportadores son utilizados por sustancias endógenas. Deesta manera el fármaco compite por los transportadores de sus-tancias endógenas, pudiendo incrementar, por ejemplo, las con-centraciones plasmáticas de ácido úrico. El fármaco filtrado osecretado puede ser reabsorbido desde la luz tubular por difu-sión pasiva o por transporte activo, ya que la mayoría de lostransportadores antes mencionados funcionan de manera bidi-reccional.

Numerosos factores pueden alterar la excreción renal de unfármaco. Además de las características fisicoquímicas del fárma-co y de las particularidades de cada tipo de transporte a través dela membrana, el pH de la orina desempeña un papel fundamen-tal. El pH urinario determina el grado de ionización del fármacoque se encuentra en la luz tubular y con ello la proporción quese encuentra en su forma no ionizada, susceptible de ser reabsor-bida de manera pasiva por el túbulo. Este fenómeno se aprove-cha en la clínica cuando se busca favorecer la eliminación de unfármaco como ocurre en algunas situaciones de intoxicación. Siel fármaco que se desea eliminar emplea la excreción renal comomecanismo de eliminación, y es por ejemplo un ácido débil, laalcalinización de la orina con bicarbonato incrementa la fracciónionizada del mismo en la luz tubular, impidiendo su reabsorcióna través de la pared del túbulo y favoreciendo así su eliminación.Esta característica es empleada en el tratamiento de la intoxica-ción por barbitúricos.

El litio, por el contrario, por ser un ion simple, no es metabo-lizado y se elimina el 95% de la dosis administrada por la víarenal. El 5% restante se elimina por saliva, heces y en el sudor. Sibien un 5% puede parecer un bajo porcentaje, se destaca laimportancia de todos los procesos de eliminación sobre la con-centración plasmática del fármaco. Así, se ha observado que elaumento de sudoración en pacientes que practican deportes yque se encuentran bajo tratamiento con litio, provoca una dismi-nución de la litemia (concentración de litio en sangre) poraumento de su eliminación en el sudor.

Otro factor a tener en cuenta en este tipo de eliminación es launión a proteínas plasmáticas. Alteraciones en la fracción librede un fármaco pueden incrementar la excreción renal del mismosi el mecanismo de mayor contribución es la filtración glomeru-lar. Si el fármaco, además, se secreta por el túbulo, alteracionesen la unión a proteínas tendrán muy poco efecto sobre este tipode eliminación, ya que tanto el fármaco libre como aquel unidoa las proteínas plasmáticas estará disponible para este tipo detransporte debido al desplazamiento de equilibrios que se gene-ra. Por supuesto, las alteraciones en el flujo sanguíneo renal o enla velocidad de filtración glomerular inciden drásticamentesobre este tipo de eliminación.

Excreción biliarComo se mencionó, el hígado es el principal órgano de excre-

ción de compuestos endógenos y exógenos. El parénquimahepático está constituido mayoritariamente por los hepatocitos.Estas células son las encargadas de la metabolización y produc-ción de la bilis, la cual es transportada por los canalículos bilia-res y los conductos biliares hacia el sitio de almacenamiento, lavesícula biliar.

La bilis es una solución acuosa constituida principalmentepor electrolitos, ácidos biliares, colesterol, fosfolípidos, proteínas(albúmina, factores de crecimiento, hormonas, inmunoglobuli-nas, insulina, enzimas lisosómicas) y productos de degradación(bilirrubina y urobilinógenos). En condición de ayuno, la bilis seconcentra y almacena en la vesícula biliar. Frente a la ingestiónde comida, o bien por estímulos externos, se contrae la vesículay se relaja el esfínter de Oddi, lo que permite la liberación de loscontenidos vesiculares hacia el intestino delgado.

La excreción de fármacos y sus metabolitos por la bilis sigueen importancia a la excreción urinaria. La contribución de estetipo de eliminación depende de la importancia relativa de estavía respecto del total de la excreción del fármaco. La vía de eli-minación biliar es de importancia en la excreción de compuestosaniónicos, catiónicos y de moléculas que contienen un grupopolar y otro lipofílico, cuyo peso molecular exceda los 500-600daltons. En general, los compuestos de peso molecular entre 300y 500 son excretados tanto en orina como en bilis humana, y ladisminución en la excreción por una de las vías es compensadapor un aumento en la vía alternativa. Este proceso está muy rela-cionado con el de biotransformación, ya que en los fármacosdonde las propiedades mencionadas están ausentes durante sumetabolización se adicionan grupos funcionales a la molécula,que le confieren las características que propician la excreción desus metabolitos por la vía biliar. El transporte activo de solutosdesde el hepatocito hacia la bilis es el mecanismo de transportepor excelencia.

Los fármacos intactos o los conjugados formados en el híga-do por acción de las fases I y II, son excretados por la bilis haciael intestino. Allí, pueden eliminarse junto con las heces, o bienpueden ser reabsorbidos hacia la circulación sistémica, siempreque el pH facilite la presencia de la forma no ionizada o el fárma-co sea liberado del conjugado por la acción de las enzimas bac-terianas (β-glucuronidasa, β-glucosidasa y arilsulfotransferasa).Los compuestos libres son menos polares y mas lipofílicos quelos conjugados, por lo que favorece su reabsorción intestinal. Loscompuestos reabsorbidos son transportados nuevamente haciael hígado a través de la circulación porta y resecretados en labilis. Este pasaje por la bilis hacia el intestino y de allí nuevamen-te a la circulación general se conoce como circulación enterohe-pática y contribuye a prolongar la duración de la acción del fár-maco.

Algunos ejemplos de fármacos que sufren recirculación ente-rohepática son el diazepam, el lorazepam y el oxazepam. Losmetabolitos producidos en la fase I del metabolismo y conjuga-dos con ácido glucurónico en la fase II, son excretados en la bilisy pueden reabsorberse. Por lo tanto, el proceso de recirculaciónenterohepática afecta el tiempo de permanencia de la droga en el


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organismo, ya que la molécula circula más tiempo antes de sercompletamente eliminada, lo que deriva en un efecto farmacoló-gico más prolongado. El impacto de la recirculación enterohepá-tica en la farmacocinética y farmacodinamia de la droga depen-derá de la importancia de la excreción biliar respecto de las otrasvías de eliminación, como la renal, y de la eficiencia con la cualel compuesto es absorbido desde el tracto gastrointestinal haciala circulación sistémica.

Concepto de depuración: relación con la constante de eliminacióndel fármaco y con su tiempo de vida media

Como se ha discutido previamente, los procesos de excrecióny metabolización conducen a la eliminación del fármaco delorganismo. Se conoce como depuración (Cl) de un fármaco alvolumen de plasma u otro líquido biológico, depurado de fárma-co por unidad de tiempo. La depuración no indica directamentecuánto fármaco se está eliminando, sino el volumen de líquidobiológico (p. ej., plasma) que es depurado del fármaco por uni-dad de tiempo para justificar su eliminación.

Como se deduce de la definición de Cl, ésta se puede expresarmediante la siguiente fórmula:

Velocidad de eliminaciónCI = constante × Vd = ————————————————

Concentración

La depuración, al igual que el volumen de distribución,suele reportarse en unidades de volumen/unidad de tiempo ×peso corporal (p. ej., la depuración de la imipramina es de 1,48L/h kg).

La depuración producida por los distintos órganos es aditiva,ya que la eliminación de un fármaco puede ser el resultado deprocesos llevados a cabo en el riñón, hígado y otros órganos. Así,la suma de los distintos procesos se corresponde con la depura-ción sistémica total.

La depuración es un parámetro importante para el cálculo delrégimen de dosificación en los tratamientos de larga duración.Un aspecto importante es la consideración de que el valor de ladepuración se mantiene constante dentro del rango de las con-centraciones terapéuticas utilizadas durante el régimen farma-cológico. Esta afirmación implica que los sistemas de elimina-ción se mantienen por debajo de la saturación y, por lo tanto, lavelocidad de eliminación es una función lineal de las concentra-ciones plasmáticas de droga. En general, se considera que la velo-cidad de eliminación es un proceso cinético de primer orden, esdecir, una fracción constante de la droga se elimina por unidadde tiempo. Por supuesto, esta afirmación es solo una generaliza-ción y debe analizarse caso por caso según la droga y la dosisadministrada.

La creatinina es una sustancia que se filtra libremente y suvalor de depuración en condiciones normales (70 kg peso corpo-ral) es de 125 mL/min. Por ello, da cuenta del estado de la filtra-ción glomerular. Suponiendo que el fármaco se elimine práctica-mente en su totalidad por orina en condiciones fisiológicas, si sudepuración es menor que el valor de la depuración de creatinina,esto implica que el fármaco se filtra y reabsorbe a nivel tubular.

Por el contrario, si el valor de la depuración es mayor al de crea-tinina, el fármaco se filtra y se secreta por los túbulos renales.

Más aún, en casos de hiponatremia, como en el tratamientocon diuréticos tiazídicos, el litio filtrado en los túbulos renales sereabsorbe en lugar del sodio ausente, pudiendo alcanzar concen-traciones plasmáticas tóxicas.

Como se ha comentado, el litio es un fármaco que se filtralibremente a nivel del glomérulo renal. Sin embargo, dada lasimilitud estructural del ion con el sodio, el 80% del litio filtradose reabsorbe a nivel del túbulo contorneado proximal utilizandolos transportadores del sodio. Lo antedicho puede deducirseconsiderando que la depuración del litio es sólo del 20% de ladepuración de la creatinina gracias al proceso de reabsorcióntubular (Cl litio: 25 mL/min).

En condiciones normales y fisiológicas, la depuración es unafracción constante del volumen de distribución de un fármaco.Cuanto mayor sea su eliminación, mayor será la velocidad con laque desaparece del plasma, la que se expresa como su constantede eliminación (Ke). Entonces puede escribirse:

CI = Ke × Vd

Siempre que el Vd de un fármaco se mantenga constante, laKe da cuenta de los procesos involucrados en su eliminación.Estos procesos están íntimamente relacionados al parámetroconocido como tiempo de vida media o semivida (T1/2), definidocomo el tiempo que debe transcurrir para que la concentraciónde un fármaco se reduzca a la mitad. El T1/2 se relaciona con laconstante de velocidad de eliminación de primer orden según lasiguiente fórmula:

0,693T1/2 = ———-—-

Ke

Los tres parámetros cinéticos mencionados, Cl, Vd, Ke (oT1/2) permiten caracterizar en parte la cinética de un fármaco yestablecer su dosificación en un individuo determinado. Losparámetros sólo dependen del fármaco, pero puede diferir en suvalor significativamente entre individuos, sobre todo en condi-ciones patológicas como en la insuficiencia renal o hepática.

Un método de obtención del valor de Ke resulta de calcular elparámetro a partir de la pendiente de la recta determinada en lafase de eliminación de la droga (fig. 1-1). Una vez hallado elvalor de Ke, puede calcularse el T1/2 según las ecuaciones dedu-cidas previamente. Al igual que la depuración, la Ke es un pará-metro aditivo cuyo valor resulta de la sumatoria de todas lasconstantes de velocidad relacionadas con la excreción y metabo-lización del fármaco.

Suponiendo que el fármaco se elimina principalmente porexcreción renal, si el mismo fármaco se administrara a unpaciente con insuficiencia renal, el valor de Ke en este sujeto serámenor al valor calculado para una persona en condiciones fisio-lógicas normales. Es decir, el valor del T1/2 será mayor bajo lacondición patológica, lo que equivale a suponer que el fármacotardará más tiempo en eliminarse del organismo. La misma


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situación se puede plantear en el caso de que el fármaco muestreuna importante metabolización hepática y el paciente sufracirrosis. En ambas situaciones patológicas es necesario el ajustedel régimen de dosificación del fármaco para evitar la intoxica-ción.

Por otro lado, el tiempo de vida media se puede modificar porla edad del individuo, como es el caso del aumento del valor deT1/2 del diazepam en ancianos. En este caso, el valor de la vidamedia de eliminación se ve modificado no por un cambio en ladepuración del anciano, sino por una alteración del volumen dedistribución.

En el caso de las benzodiazepinas y fármacos no benzodiaze-pínicos relacionados, el tiempo de vida media determina el tiem-po de actividad farmacológica. Así, el triazolam (T1/2: 3-8h), elzolpidem (T1/2: 2 h) y la zoplicona (T1/2: 5-6 h) pertenecen algrupo de los agentes de duración de acción corta, mientras queen el extremo opuesto, el clorazepato (T1/2: 2 h) y el diazepam(T1/2: 43 h) pertenecen al grupo de los agentes de duración pro-longada gracias al metabolito desmetildiazepam que presenta untiempo de vida media de 30-200 h.

En función del análisis realizado, estamos en condiciones deaceptar que el área bajo la curva (ABC) definida por las concen-traciones de fármaco en función del tiempo, se relaciona con lacantidad absorbida del fármaco respecto de la depuración total,como lo demuestra la siguiente ecuación:

F dosis F dosisABC = ————--- = ——-—-—-

Cl Ke Vd

El valor del ABC puede calcularse como la sumatoria de lasáreas de los distintos trapecios que la componen. Cada trapecioqueda determinado por la concentración plasmática alcanzadamultiplicada por el intervalo de tiempo.

ADMINISTRACIÓN DE MÚLTIPLES DOSIS. CONCEPTO DE ESTADOESTACIONARIO

Conceptos generalesLa mayoría de los medicamentos se utilizan para tratar enfer-

medades que requieren un régimen de administraciones múlti-ples y regulares del fármaco con el fin de obtener una actividadterapéutica prolongada en el tiempo. Tal es el caso de los agen-tes antibacterianos, cardiotónicos, antidepresivos, antipsicóticosy anticonvulsivos, entre otros. Es decir, frente a la administra-ción de más de una dosis del fármaco, el perfil plasmático totalmostrará tantos picos (concentración plasmática máxima) yvalles (concentración plasmática mínima) como dosis se hanadministrado. Idealmente, el régimen de dosificación se debeestablecer para cada droga de tal manera de alcanzar los nivelesplasmáticos correctos sin una excesiva fluctuación entre la con-centración máxima y la mínima.

Si el fármaco se administra por vía oral en una dosis e inter-valo de dosificación fijos, la cantidad en el organismo aumenta-

rá hasta alcanzar una meseta entre la que oscilará la concentra-ción máxima y la mínima, ambas superiores a la concentraciónmáxima alcanzada luego de la primera dosis (fig. 1-3). Al repe-tirse la administración de la misma dosis con una frecuencia deadministración constante, la curva de la concentración plasmá-tica en función del tiempo alcanzará la meseta y se obtendrá elestado estacionario. El estado estacionario es aquella situaciónen la cual las concentraciones plasmáticas máxima (Cmáx,ee) ymínima (Cmín,ee) de la droga se mantienen constantes en el tiem-po, ya que la entrada de fármaco al organismo iguala su veloci-dad de salida. La concentración media del estado estacionario(Cav,ee) se encuentra entre la concentración máxima y mínima.

El objetivo terapéutico es mantener el valor de Cmín,ee mayoral valor de la CME y el valor de Cmáx,ee menor al valor de la CMT.Por lo tanto, se pretende alcanzar la Cee por la administracióndel fármaco en intervalos de tiempo preestablecidos (τ), talque la Cmáx,ee y Cmín,ee estén dentro del rango terapéutico (véasefig. 1-3).

La necesidad de establecer la concentración plasmática míni-ma efectiva radica en la premisa de que el individuo tratado seencuentre durante todo el tratamiento bajo la actividad farmaco-lógica buscada. Los fármacos como el litio, el ácido valproico y lafenitoína, son drogas de estrecha ventana terapéutica. Es decir, laconcentración mínima efectiva del fármaco y la concentraciónmáxima no tóxica son muy cercanas una a la otra y se debe tenerespecial precaución en la dosificación de estas drogas. Por lotanto, en estos casos es primordial predecir de antemano la fluc-tuación que habrá entre las concentraciones máximas y mínimasdel estado estacionario.

Considerando que en el estado estacionario la velocidad deadministración iguala a la eliminación, entonces:

F × D—————— = Cl × Cav, eeτ

donde τ es el intervalo de dosificación, F la fracción biodisponi-ble, D la dosis, Cl la depuración y Cav,ee es la concentración plas-mática media del estado estacionario. Reacomodando los térmi-nos de la ecuación anterior y recordando que la depuración es elproducto entre el volumen de distribución y la constante de eli-minación, se obtiene:

F x DCav,ee = ————-———————-

Ke × Vd × τ

Esta ecuación es de importancia fundamental, ya que permitecalcular la dosis (D) del fármaco que se debe administrar, a par-tir de los valores de los parámetros cinéticos para el individuo encuestión, el intervalo de dosificación y la concentración del fár-maco que se desea alcanzar. Además, debe suponerse que ladroga se elimina por una cinética de primer orden, lo que esequivalente a asumir que las concentraciones de droga cambiancon el tiempo según la dosis inicial y la constante de velocidad deeliminación.


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Por lo tanto, la aplicación práctica de la farmacoci-nética es el cálculo de la dosis y del intervalo dedosificación de una droga para un paciente. Losparámetros cinéticos utilizados en el cálculo sonaquellos reportados en bibliografía que fueron cal-culados a partir de un gran número de individuos.Por supuesto, estos valores pueden estar modifica-dos en situaciones patológicas como la insuficien-cia renal o hepática, donde se puede alterar la vidamedia del fármaco, o bien la modificación delvolumen de distribución en el edema y la obesi-dad. Un ejemplo es el aumento del Vd del diaze-pam en personas obesas gracias a la alta distribu-ción y fijación del fármaco en el tejido adiposo. Enestos casos se realizan ajustes de los parámetroscinéticos a partir de los valores de la condiciónnormal.

En general, se supone que el fármaco sigue una cinética lineal,lo que implica que los parámetros cinéticos relacionados con laeliminación no cambian con el tiempo al administrar sucesivasdosis del fármaco en cuestión. Otros parámetros como el áreabajo la curva y la concentración plasmática máxima, aumentanproporcionalmente con la dosis administrada. Sin embargo, alaumentar la dosis o frente a la administración crónica de algunasdrogas (carbamazepina, fenitoína), se observa que algunos pará-metros cinéticos cambian su valor a lo largo del tiempo de expo-sición al fármaco. En estos casos, se asume que el fármaco pre-senta un comportamiento cinético no lineal o una cinética dosisdependiente. Este tipo de comportamiento puede resultar dedistintas situaciones. Muchos de los procesos involucrados en laabsorción, distribución y eliminación de los fármacos involucranla participación de sistemas enzimáticos o mecanismos media-dos por transportadores. Algunos de los mecanismos que llevan

a una cinética no lineal involucran la saturación de los sistemasde absorción, distribución o de eliminación del fármaco inclusoa dosis terapéuticas. En otros casos, ciertos estados patológicospueden involucrar una alteración fisiológica de los sistemas deexcreción del fármaco (p. ej., la nefrotoxicidad renal causadapor los aminoglucósidos) alterando su propia eliminación.Igualmente, la principal observación es el cambio en el valor dela constante de eliminación o del tiempo de vida media.

En estos casos, las ecuaciones matemáticas planteadas para laobtención de los parámetros cinéticos obligan a cálculos especia-les que escapan al alcance del presente capítulo.

Acumulación del fármaco en el organismoLa administración diaria de múltiples dosis de un medica-

mento generalmente lleva a su acumulación en el organismo.Esto se debe a que el intervalo entre dosis es menor al tiemporequerido para eliminar completamente la cantidad administra-da del fármaco. Por lo tanto, la cantidad de fármaco administra-da se suma a la cantidad residual de la dosis anterior, de modoque las concentraciones plasmáticas del fármaco se elevan y esmayor el efecto terapéutico. Es necesario tener en cuenta que lasconcentraciones máximas alcanzadas pueden producir efectostóxicos. Por ello, es necesario planificar el régimen terapéutico,es decir, determinar la dosis y la frecuencia de administración delfármaco, considerando su posible acumulación.

El fármaco se va acumulando gradualmente tras cada dosishasta llegar al estado estacionario en el que, como se mencionópreviamente, la cantidad de fármaco administrada es igual a lacantidad metabolizada y excretada.

El valor de Cmáx,ee es importante en la determinación de laseguridad de la droga y debería mantenerse por debajo de la con-centración mínima tóxica. Asimismo, a partir del valor de Cmáx,eepuede calcularse el factor de acumulación del fármaco. Si el valor


Fig. 1-3. Perfil plasmático obtenido luego de la administración oral de múltiples dosis de un fármaco. Las flechas indican los momentos de la admi-nistración de la dosis. F: fluctuación; RT: rango terapéutico; Cmáx,ee y Cmín,ee: concentración plasmática máxima y mínima del estado estacionario, res-pectivamente.

Con

cent

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ón p

lasm

átic

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Tiempo

Cmín, ee

Cav, ee

Cmáx, ee

Rangoterapéutico

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de Cmáx,ee es mucho mayor a la concentración plasmática máxi-ma alcanzada luego de la primera dosis administrada (Cmáx, n=1),entonces, existirá una considerable acumulación. Por lo tanto, elfactor de acumulación R se puede calcular según la siguienteecuación:

Cmáx,ee 1R = ——————- = ——————-

Cmáx, n=1 1 – e-keτ

La ecuación nos permite concluir que la acumulación depen-de de la constante de eliminación del fármaco (Ke) y del interva-lo de dosis (τ), pero es independiente de la dosis administrada.Además, el término (1- e–keτ) expresa la fracción del fármaco quese pierde en cada intervalo de dosificación, por lo que el factorde acumulación es inversamente proporcional a dicha fracción.Si para una misma droga comparamos dos regímenes, se produ-cirá mayor acumulación en el organismo bajo el régimen en elque se administra la droga con mayor frecuencia o para el cual elintervalo de dosificación es más pequeño. Por otra parte, cuantomenor sea la constante de eliminación de la droga y menor elintervalo de dosificación, mayor será la acumulación de la drogaen el organismo.

En la figura 1-4 se han representado los perfiles plasmáticosque se obtendrían idealmente luego de la administración dealprazolam bajo dos regímenes de dosificación. El perfil plasmá-tico superior se ha obtenido suponiendo la administración de1 mg de alprazolam mientras que el perfil inferior se ha obteni-do suponiendo la administración de 0,5 mg de droga, amboscada 6 horas. Puede observarse a partir de la figura que el niveldel estado estacionario depende de la dosis. No así el tiemporequerido para alcanzar dicho nivel.

Es muy importante señalar que la acumulación del fármacoen el organismo (p. ej., en el caso de los antidepresivos tricícli-cos) y el tiempo de vida media elevado (mayor a 24 horas), deter-minan que en el caso de una intoxicación o frente a la manifes-tación de un evento adverso con discontinuidad del tratamiento

farmacológico, el tiempo necesario para que se elimine el fárma-co del organismo puede ser muy prolongado.

Parámetros que determinan el alcance del estado estacionarioPara un fármaco administrado por vía oral en dosis repetidas,

el tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario sólodepende de la constante de eliminación o bien del tiempo de vidamedia del fármaco (véase cuadro 1-1). Es importante señalarque el tiempo necesario para alcanzar el estado estacionario esindependiente de la dosis administrada y del intervalo de dosifi-cación.

Como se muestra en la figura 1-5, el tiempo necesario paraalcanzar el estado estacionario del fármaco en estudio (clonaze-pam) es el mismo a pesar de modificarse el intervalo entre lasdosis. Para este caso específico, considerando que la droga presen-ta un tiempo de vida media de 24 h, el tiempo necesario paraalcanzar el 94% del estado estacionario son 96 horas, lo cual se haseñalado en el gráfico con una línea punteada vertical. Es decir,para un mismo fármaco, cuanto menor sea el intervalo entre dosis(más frecuente la administración), las concentraciones plasmáti-cas del estado estacionario serán mayores y así también será suacumulación en el organismo. Por el contrario, el tiempo requeri-do para alcanzar el estado estacionario sólo depende de la cons-tante de eliminación del fármaco o bien del tiempo de vida media.

A continuación se presenta un cuadro comparativo del tiem-po necesario para alcanzar el 94% del estado estacionario (T94%)frente a la administración repetida de una serie de ansiolíticos(cuadro 1-2).

Ahora bien, supongamos la administración de la misma dosispor día de alprazolam en intervalos de dosificación distintos.


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Fig. 1-4. Comparación de los perfiles plasmáticos a obtener luego dela administración oral en dosis repetidas de alprazolam 1 mg cada 6horas (perfil plasmático superior, en azul) o 0,5 mg cada 6 horas (perfilplasmático inferior, en negro).

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cent

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ng/m

L)

Tiempo (h)

CUADRO 1-1. NÚMERO DE VIDAS MEDIAS EN RELACIÓN CONEL PORCENTAJE DEL ESTADO ESTACIONARIO ALCANZADO

Número de vidas medias

4

5

6

7

% del estado estacionario

94

97

98

99

CUADRO 1-2. CUADRO COMPARATIVO DE LOS TIEMPOSNECESARIOS PARA ALCANZAR CONCENTRACIONES PLASMÁTI-CAS DEL 94% DE LAS CORRESPONDIENTES AL ESTADO ESTA-CIONARIO PARA DISTINTOS ANSIOLÍTICOS.

Droga

Lorazepam

Clonazepam

Bromazepam

Zolpidem

T94% (h)

56

96

48

9

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Como se puede observar en la figura 1-6, se han representadolos perfiles plasmáticos obtenidos considerando la administra-ción de 0,5 y 1 mg de la droga cada 6 y 12 h respectivamente. Esdecir, en ambos casos, la dosis de alprazolam administrada en undía es de 2 mg. En ambos regímenes se alcanza la misma concen-tración plasmática media del estado estacionario (Cav,ee). Sinembargo, las concentraciones plasmáticas máximas y mínimasdel estado estacionario son distintas al comparar entre regíme-nes. La fluctuación, medida de la distancia entre la concentra-ción máxima y la mínima del estado estacionario, es mayor parael régimen en el que se administra la droga con menor frecuen-cia en el tiempo. Por lo tanto, cuanto más espaciadas sean admi-nistradas las dosis, a igual dosis total, mayor será la fluctuación.Este punto es muy importante sobre todo para aquellas drogasde estrecho margen terapéutico. Si el régimen de dosificaciónconduce a una gran fluctuación, puede ocurrir que la Cmín,ee nosea suficiente como para producir la acción farmacológica (ocomo podría ser el caso para el alprazolam se acompañó de sín-tomas de abstinencia) y la Cmáx,ee exceda o iguale la concentra-ción mínima tóxica.

En conclusión, cuando se elige un régimen farma-cológico no sólo se busca alcanzar la concentra-ción plasmática del estado estacionario que con-duzca al efecto farmacológico deseado, sino tam-bién se contempla que las concentraciones plas-máticas máxima y mínima en dicho estado semantengan dentro del rango de la ventana tera-péutica.

MONITORIZACIÓN DE FÁRMACOS

La administración prolongada de una dosis del fár-maco se continúa a lo largo del tiempo siempre ycuando se mantenga la actividad terapéutica bus-cada. Sin embargo, cuando no se alcanza el efectofarmacológico, la causa puede deberse a múltiplesfactores y elevar la dosis del fármaco puede llevara signos de toxicidad que pueden enmascararsecon los propios síntomas de la enfermedad. Ciertasmanifestaciones de la propia enfermedad se pue-den interpretar erróneamente como signos detoxicidad del medicamento. Esto llevaría a dismi-nuir la dosis a cantidades subterapéuticas, lo quedeja desprotegido al paciente del efecto farmaco-lógico. Por el contrario, si las manifestaciones sonsignos de toxicidad del fármaco pero se interpre-tan como debidas a la enfermedad y la dosis no sedisminuye, el paciente quedará expuesto a la toxi-cidad del fármaco. Más compleja aun es la situa-ción en la que el paciente recibe una terapia conmúltiples drogas para tratar patologías complejasque cursan complicaciones. Por ello, en patologíasy fármacos que así lo requieran, es importante lamonitorización de sus concentraciones plasmáti-cas, haciendo más precisa la individualización delrégimen de dosificación.

Una alternativa es la medición de la respuesta clínica (presiónarterial, frecuencia cardíaca, niveles de glucosa) para ajustar laposología. Por el contrario, la respuesta clínica de algunos medi-camentos no es fácilmente cuantificable; es imprescindibleentonces la cuantificación de las concentraciones plasmáticas.

En la monitorización de rutina se supone que las concentra-ciones plasmáticas del fármaco se relacionan directamente conel efecto farmacológico y que la concentración plasmática delfármaco que se desea alcanzar está comprendida dentro delrango terapéutico. Es decir, para realizar los ajustes de dosisbasados en las concentraciones plasmáticas del fármaco, esnecesario haber establecido previamente cómo la eficacia y latoxicidad se relacionan con las concentraciones.

Para ciertos fármacos, si bien el rango terapéutico no es estre-cho, la importante variabilidad interindividual en su absorción ydisposición, la condición patológica del individuo (insuficienciarenal o hepática) o en pacientes que reciben terapia múltiple conposibles interacciones entre medicamentos, son situaciones quejustifican perfectamente la monitorización del fármaco. Cabe acla-rar que no sólo se persigue el ajuste del régimen de dosificación,sino también evaluar la adherencia del paciente al tratamiento.

Algunos de los fármacos de monitorización de rutina son:amikacina, vancomicina, gentamicina, teofilina, litio, valproatosódico, carbamazepina y amiodarona.

En la monitorización del fármaco es imprescindible la confir-mación de que las concentraciones plasmáticas sean las del esta-do estacionario; es decir, que haya transcurrido al menos 4 vecesla vida media del fármaco. En caso contrario, el efecto farmaco-lógico continuará en aumento al administrar las dosis siguientes.

Otro ejemplo de fármacos de monitorización son los antide-presivos tricíclicos. Estas drogas presentan un estrecho rangoterapéutico y las concentraciones plasmáticas varían notable-mente entre pacientes. Los ancianos pueden mostrar un aumen-to de las concentraciones plasmáticas consecuente con la dismi-nución del metabolismo del fármaco. Por el contrario, numero-sos fármacos inducen el metabolismo de estos fármacos, provo-cando el aumento de su excreción del organismo y la reducciónde las concentraciones.

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L)

Tiempo (h)

Fig. 1-5. Perfiles plasmáticos obtenidos por simulación después de laadministración de clonazepam 1 mg cada 8 horas (azul) o 1 mg cada12 horas (negro). Se han señalado las respectivas concentracionesplasmáticas máximas (Cmáx, ee) y mínimas (Cmín, ee) del estado estaciona-rio para cada régimen posológico.

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FARMACOGENÉTICA Y SU IMPACTO CLÍNICO

Una de las limitantes de la asignación de la dosis yel régimen de administración de psicotrópicosestá dada por su alta variabilidad interindividual,tanto en la farmacocinética como en los efectosfarmacológicos obtenidos. Dicha variabilidad difi-culta la predicción de la respuesta terapéutica indi-vidual. Por ello, el estudio de los factores demográ-ficos, bioquímicos, clínicos, así como el uso deherramientas farmacogenéticas, permiten evaluarcuáles son las fuentes de variabilidad interindivi-dual y cuál es su influencia en la farmacocinéticade la droga y en la respuesta clínica. Dicho conoci-miento contribuye a definir la dosificación delpaciente para optimizar la eficacia del tratamientoy reducir los efectos adversos.

En los últimos años, la farmacogenética ha sido el eje en labúsqueda de la personalización de la prescripción y del trata-miento. La farmacogenética se basa en el estudio de la variabili-dad en la respuesta de una droga dada la variación genética deenzimas metabolizadoras de drogas, transportadores y de aque-llos sitios “target” o de acción de la droga. Es decir, a través de lafarmacogenética se determina el fenotipo particular del pacientepara una droga determinada y, por ello, la eficacia o toxicidadesperada. El interés de la farmacogenética es desarrollar modelosque contemplen diversos genes para predecir la respuesta y latoxicidad de una droga en cada paciente en particular y, de estamanera, contribuir a la personalización del tratamiento. En unsentido más amplio, la farmacogenómica estudia la interrelaciónde todos los genes del genoma que determinen el fenotipo derespuesta a una droga (Leon, 2009).

En el caso del hombre, se presentan dos alelos por gen ya quees un organismo diploide. El alelo es una de las formas alternati-vas de un gen que se encuentra en un sitio determinado del cro-mosoma o locus. En el caso más simple, los alelos pueden serdominantes o recesivos, según se manifiesten fenotípicamente.Si ambos alelos son iguales, el individuo se considera homocigo-

ta y de ser distintos, heterocigotas. Las variaciones en la secuen-cia de nucleótidos heredadas más frecuentemente son las cono-cidas como “Single nucleotide polymoprhism” o SNP. Los SNPson polimorfismos en un solo nucleótido del cromosoma que,por definición, se presentan en al menos el 1% de la población.Algunos de estos SNP se encuentran en regiones codificadorasde genes y llevan a cambios de aminoácidos de la proteína expre-sada por el gen en cuestión. Otras veces, el polimorfismo en unSNP puede llevar a cambios en la estructura terciaria y el funcio-namiento de una proteína transportadora.

Una causa posible de la respuesta pobre de los antidepresivostricíclicos es la dificultad en la llegada al SNC debido a la dificul-tad en el pasaje de la barrera hematoencefálica (BHE). La barre-ra BHE presenta uniones estrechas intercelulares y en la mem-brana apical de las células endoteliales existen enzimas transpor-tadoras de eflujo. Estos transportadores bombean las drogas queson sustratos hacia el exterior de la célula, impidiendo su pasajeintracelular y, por ello, disminuyendo las concentraciones tisula-res del agente terapéutico. Dentro de la familia de proteínastransportadoras dependientes de ATP relacionadas con el fenó-meno de resistencia a múltiples drogas se encuentra la glucopro-teína-P. La glucoproteína-P es el producto del gen MDR1 enseres humanos y es conocida como P-gp, MDR1 o ABCB1(Schaiquevich, 2006). Integra la superfamilia de transportadoresde eflujo que ligan ATP y utilizan la energía contenida en losenlaces para transportar los sustratos (drogas y xenobióticos)fuera del interior celular. Por ello, la actividad de la P-gp puedehacer que disminuya la eficacia al tratamiento con una ciertadroga por disminuir los niveles tisulares de esta, o bien, evitarefectos adversos por impedir el pasaje de la droga al tejido y favo-recer su eliminación. Los efectos del transportador dependeránde la ubicación del mismo en el organismo y del tipo de droga sies un sustrato del transportador. Así, por ejemplo, la glucopro-teína-P disminuye la absorción de compuestos a nivel intestinalpor su localización y actividad en la membrana apical del epite-lio intestinal (enterocitos) y contribuye a la eliminación porheces utilizando la vía biliar por su presencia en el canalículobiliar de los hepatocitos. Por ello, la glucoproteína-P limita la


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Fig. 1-6. Comparación de los perfiles plasmáticos obtenidos por simulación considerando la administración de alprazolam 1 mg cada 12 horas (per-fil en color azul) o 0,5 mg cada 6 horas (perfil plasmático en negro). Se han señalado las respectivas concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx,ee)y mínimas (Cmín,ee) del estado estacionario para cada régimen posológico.

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biodisponibilidad de las drogas que son sustratos del transporta-dor tanto por afectar la absorción, como por interferir en la dis-tribución y eliminación. En particular, la glucoproteína-P seexpresa en la membrana apical de las células endoteliales de losvasos que constituyen la BHE. Al considerar que numerosos sus-tratos de dicho transportador son antidepresivos utilizados en laclínica, es factible considerar que parte de la falla terapéuticaestaría ligada al eflujo de drogas mediado por la glucoproteína-P,lo que limita la llegada a SNC de una fracción importante de ladosis administrada. Asimismo, el transportador evitaría la inci-dencia de efectos adversos centrales al evitar la acumulación dedrogas o metabolitos tóxicos en las estructuras centrales.

En la literatura se reportan numerosas mutaciones de la glu-coproteína-P. Sin embargo, las más estudiadas son aquellascorrespondientes al exón 21 (2677G>T) y al exón 26 (3435C>T).En particular, se ha informado una reducción de la expresiónintestinal de glucoproteína-P en los individuos homocigotaspara el alelo recesivo del exón 26. Por ello, es de esperar que siestá afectada la expresión del transportador de eflujo, la absor-ción intestinal de drogas que sean sustratos del transportador sevea mejorada en los pacientes deficientes del transportador acti-vo. Los resultados en este sentido son contradictorios, si bienexisten informes de mejora en la biodisponibilidad de la droga,como es el caso de la digoxina (Eichelbaum, 2004).

A nivel clínico, se ha señalado una posible asociación entre elpolimorfismo de la glucoproteína-P en el exón 26 y la incidenciade hipotensión postural inducida por nortriptilina. En este sen-tido, aquellos pacientes homocigotas para el alelo recesivo mos-traron aumento de la incidencia de dicho efecto adverso, atribui-do a la mejora en la llegada de nortriptilina a SNC por la expre-sión o funcionalidad disminuida de la glucoproteína-P en dichogrupo de pacientes (Wang, 2006).

El estudio de la influencia de la glucoproteína-P sobre la llega-da de antidepresivos tricíclicos a nivel de SNC ha sido realizadoen animales modificados genéticamente (Uhr, 2008). En estecaso, se han utilizado ratones en los que el gen humano ABCB1homólogo en los animales ha sido mutado (knock out). Los auto-res informaron que citalopram, la amitriptilina y la paroxetinason sustratos de la glucoproteína-P a nivel de la BHE en ratonestransgénicos. Posteriormente, evaluaron si la variabilidad genéti-ca en el gen ABCB1 influye en la llegada al SNC y en la respues-ta clínica de pacientes depresivos tratados con antidepresivossustratos de la glucoproteína-P. En dicho grupo se comprobóuna asociación significativa entre la variabilidad genética de ungrupo de SNP del gen ABCB1 y la remisión de los síntomasdepresivos alcanzada en las semanas 4, 5 y 6 del tratamiento.Este es el primer estudio donde se obtiene una asociación esta-dísticamente significativa entre los polimorfismos genéticos deltransportador ABCB1 y la respuesta clínica.

Los polimorfismos genéticos en las enzimas pertenecientes ala familia del citocromo P450 afectan la farmacocinética deaquellas drogas que sean sustrato de la enzima en particular.Esto tendrá un impacto clínico principalmente si la droga es deestrecha ventana terapéutica, donde pequeños cambios en ladosis del fármaco pueden llevar a efectos adversos considerables.Las variaciones genéticas en las enzimas metabolizadoras se ven

reflejadas en un cambio en el tiempo de vida medio y en el acla-ramiento de la droga. Por ello, la genotipificación del individuoprevio al tratamiento tendría un impacto clínico y económicodirecto, ya que se podría realizar el ajuste de la dosis antes dealcanzar la falla terapéutica, o los efectos adversos debido asobredosificación en pacientes con metabolismo pobre(Kircheiner, 2007).

En particular, el CYP2D6 es una enzima que interviene en elmetabolismo de diversos antipsicóticos y antidepresivos. Dadoque existen numerosas variaciones genéticas del CYP2D6, elnivel de actividad de la enzima varía ampliamente. La poblaciónse agrupa en metabolizadores lentos o que carecen de alelos deCYP2D6 activo; metabolizadores rápidos, las personas con dosalelos activos, y los metabolizadores ultrarrápidos que presentanal menos 3 alelos activos. El problema de la genotipificación paraasignar la dosis radica en la baja frecuencia de prevalencia demetabolizadores lentos y ultrarrápidos dentro de la poblacióncaucásica. Es decir, se deben genotipificar entre 8 y 10 individuospara predecir 1 metabolizador pobre o ultrarrápido (Steimer,2005). De estos pocos pacientes, es necesaria una clara definiciónde efectos adversos y fracaso terapéutico para que sea redituablela genotipificación y su consecuente tratamiento individualiza-do. Otro punto a tener en cuenta es que si bien en muchos casosse evidencian diferencias hasta de 10 veces en los parámetrosfarmacocinéticos, como resultado de diferencias en polimorfis-mos de los citocromos P450 responsables de la metabolizaciónde la droga, no siempre dichas diferencias se reflejan en cambiossignificativos de la toxicidad de la droga.

Si bien la influencia de los polimorfismos genéticos delCYP2D6 en la farmacocinética de la paroxetina había sido infor-mada previamente (Gex-Fabry M. y col., 2008), los investigado-res incorporaron, además, el estudio de la variabilidad genéticade la glucoproteína-P sobre la farmacocinética de la droga y larespuesta terapéutica en pacientes con depresión. Un aspectointeresante de los resultados reportados por dichos autores esque en un modelo multivariado donde se consideraron el sexo,la edad y la exposición plasmática a paroxetina, uno de los poli-morfismos genéticos, en particular del transportador, resultóestar asociado significativamente con la respuesta clínica. Esdecir, el estudio presentado por dichos investigadores pone demanifiesto la importancia de la variabilidad genética de la gluco-proteína-P, posiblemente en la llegada de paroxetina a nivel deSNC y, por ello, en la actividad terapéutica diferencial de lospacientes según su genotipo.

Dado los efectos adversos de la amitriptilina, ésta se ha reem-plazado por otras drogas más novedosas. Sin embargo, si dichosefectos adversos están relacionados con polimorfismos en lasenzimas metabolizadoras de la droga, al conocer el genotipo delpaciente se podría realizar la individualización de la dosis paraoptimizar la eficacia terapéutica y disminuir la incidencia deefectos adversos. El principal mecanismo de metabolización dela amitriptilina es mediado por el CYP2C19, lo que lleva a nor-triptilina, el cual es un metabolito activo. La hidroxilación deamitriptilina y nortriptilina mediada por el CYP2D6 generacompuestos farmacológicamente inactivos. Investigadores ale-manes evaluaron la importancia de diversos polimorfismos del


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CYP2C19 y el CYP2D6 en las concentraciones plasmáticas deamitriptilina y nortriptilina, en el tratamiento de la depresión de50 pacientes caucásicos con 150 mg/día de droga. La dosis aadministrar de amitriptilina se determina según los niveles deamitriptilina y nortriptilina. La suma de ambas se ve afectada porel polimorfismo en el CYP2D6, ya que es el responsable de lametabolización a compuestos inactivos de las dos drogas.Asimismo, los polimorfismos en CYP2C19 influyen sobre lasconcentraciones de ambas drogas, pero si se reducen los nivelesde una, aumentan los de la otra droga, tal que la suma de losniveles de ambas drogas no se ve alterada (Steimer, 2004).

En un siguiente estudio, los autores comprobaron una corre-lación significativa entre el polimorfismo genético de CYP2D6 yCYP2C19, las concentraciones de amitriptilina y nortriptilina ylas reacciones adversas. Aquellos pacientes con dos alelos fun-cionales de CYP2C19 (con producción normal del metabolitonortriptilina) y un alelo disfuncional de CYP2D6 (es decir, conreducción de la capacidad de metabolizar normalmente tantoamitriptilina como nortriptilina) mostraron un aumento signifi-cativo del riesgo de efectos adversos. Por último, y con la conti-nua intención de determinar la influencia de los polimorfismosgenéticos de enzimas y transportadores en la terapéutica de ami-triptilina, los investigadores evaluaron la influencia de la gluco-proteína-P en la biodisponibilidad de la amitriptilina. En oposi-ción a los resultados informados en el primer estudio, los inves-tigadores no hallaron una correlación significativa entre el poli-morfismo de la glucoproteína-P en el exón 21 (2677G>T) y larespuesta terapéutica medida a los 21 días de tratamiento o enlos efectos adversos (Steimer, 2005).

Existen distintos ensayos farmacogenéticos que pueden tenerconsecuencias en la práctica de la psiquiatría (Leon, 2009).Dichos ensayos apuntan a determinar el fenotipo del pacientepara un transportador o una enzima en particular, que es la prin-cipal limitante del metabolismo del fármaco que se desea admi-nistrar, principalmente en las drogas de estrecha ventana tera-péutica. Al conocer de antemano al comienzo del tratamiento elfenotipo particular del paciente respecto de las enzimas que pue-dan modificar la farmacocinética de la droga, se podrían realizarajustes en las dosis, de manera que las diferencias genéticas no sevean reflejadas en efectos adversos o fallas terapéuticas.

BIBLIOGRAFÍA

Altamura AC, Sasella F, Santini A, Montresor C, Fumagalli S, MundoE. Intramuscular preparations of antipsichotic. Use and relevancein clinical practice. Drugs 2003; 63:493-512.

DeVane CL. Immediate-release versus controlled-release formula-

tions: pharmacokinetic of newer antidepressants in relation tonausea. J Clin Psychiatry 2003; 64:14-19.

Eichelbaum M, Fromm MF, Schwab M. Clinical Aspects of theMDR1 (ABCB1) Gene Polymorphism. Ther Drug Monit 2004,26(2): 180-185.

Flórez J. Farmacología humana. Masson SA, 3ª ed., 1997.Gex-Fabry M, Eap CB, Oneda B, y col. CYP2D6 and ABCB1 genetic

variability: influence on paroxetine plasma level and therapeuticresponse. Ther Drug Monit., 2008, 30(4): 474-482.

Goodman & Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica. McGraw Hill, Interamericana, IX ed., 1996.

Kircheiner J, Seeringer A. Clinical implications of pharmacogeneticsof cytochrome P450 drug metabolizing enzymes. Bioch BiophysActa 2007, 1770: 489-494.

Leon J. Pharmacogenomics: The promise of personalized medicine forthe CNS disorders. Neuropsychopharmacology, 2009, 34: 159-172.

Lund W, editor. Modified-release drug delivery systems. En: ThePharmaceutical Codex. Principles and Practice of Pharmaceutics.12th edition. The Pharmaceutical Press; 1994, pp. 208-217.

Norman TR, Olver JS. New formulations of existing antidepressants.Advantages in the management of depression. CNS Drugs 2004;18:505-520.

Olver JS, Burrows GD, Norman TR. The treatment of depressionwith different formulations of venlafaxine: a comparative analysis.Human Psychopharmacol Clin Exp 2004, 19:9-16.

Rabasco A. Nuevas formas de administración de medicamentos. En:Vila Jato JL, editor. Tecnología farmacéutica. Editorial Síntesis,Madrid, 1997. Volumen II, capítulo VIII, pp. 383-434.

Rabasco A. Nuevas formas de administración de medicamentos. En:Vila Jato JL, editor. Tecnología farmacéutica. Editorial Síntesis,Madrid, 1997. Volumen II, capítulo VIII, pp. 383-434.

Ranade VV. Drug delivery systems 5A. Oral drug delivery. J ClinPharmacol 1991;31: 2-16.

Ritschel W, Kearns G. The Handbook of basic pharmacokinetics:including clinical applications. AAPS, 5ª ed., 1999.

Sansom L. Oral extended-release products. Aust Prescr 1999; 22:88-90Schaiquevich P, Hermida MP, Rubio MC. La glicoproteína-P: impli-

cancia en la farmacocinética y la farmacodinamia de drogas. RevFarmaceutica 2006, 148 (1): 50-61

Shargel L, Yu A, Yu AB. Applied biopharmaceutics and pharmacoki-netics. Book News, INC, Portland OR., 1993.

Steimer W, Zo K, von Amelunxen S. y col. Allele-Specific Change ofConcentration and Functional Gene Dose for the Prediction of Steady-State Serum Concentrations of amitriptyline and Nortriptyline inCYP2C19 and CYP2D6 Extensive and Intermediate Metabolizers.Clin Chem 2004, 50(9)1623-1633.

Steimer W, Zo K, von Amelunxen S. y col. Amitriptyline or Not, ThatIs the Question: Pharmacogenetic Testing of CYP2D6 and CYP2C19Identifies Patients with Low or High Risk for Side Effects inAmitriptyline Therapy. Clin Chem., 2005, 51(2): 376-385.

Uhr M, Tontsch A, Namendorf C, y col . Polymorphisms in the drugtransporter gene ABCB1 predict antidepressant treatment respon-se in depression. Neuron 2008, 57 (2): 203-209.

Wang S, Ho V, Roquemore-Goins A., Smith FA. ABCB1 (P-Glycoprotein/MDR1) Gene G2677T/A Sequence Variation(Polymorphism): Lack of Association with Side Effects andTherapeutic Response in Depressed Inpatients treated with ami-triptyline. Clin Chem 2006, 52, 5: 893-895.


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