Exposición al humo de tabaco y trombosisDr. Pablo Asadurian

Exposición al humo de tabacoy trombosisDR. PABLO ASADURIAN 1

El tabaquismo es un factor de riesgo principalde aterosclerosis y de trombosis arterial agu-da, asimismo existe evidencia que permitevincularlo con el riesgo de trombosis venosa.Se estima que aproximadamente 1,6 millonesde personas al año mueren de causa cardio-vascular vinculada al tabaco, constituyendo22% de las muertes de EEUU. El riesgo demuerte del fumador respecto al no fumador sesitúa entre 1,65 y 2 (1,2).

Ya en 1973 aparecieron artículos en revis-tas internacionales en los cuales se planteabael efecto protrombótico arterial y el desarrollode aterosclerosis debido al tabaquismo (3).Actualmente 40% de las muertes vinculadasal tabaco son de causa cardiovascular (4).

La exposición al humo del cigarrillo favo-rece la trombosis por diversos mecanismostanto a nivel de la pared vascular como a nivelde la sangre. A nivel vascular debemos men-cionar la disfunción endotelial, el daño oxida-tivo sobre las mitocondrias de los miocitos, laproliferación de células musculares lisas. Anivel sanguíneo, la hiperagregabilidad pla-quetaria, la disminución de la expresión delinhibidor del factor tisular, el aumento de losniveles de fibrinógeno y el aumento de la vis-cosidad sanguínea (5-7).

A continuación analizaremos con mayordetalle estos mecanismos, para abordar luegoalgunos aspectos clínicos de la relación entretabaco y enfermedades tromboembólicas.

1. MECANISMOS DE LA HIPERTROMBICIDAD

VINCULADA AL TABAQUISMO

DISFUNCIÓN ENDOTELIAL

El endotelio vascular pasó de ser consideradoun simple epitelio con función de barrera atransformarse en uno de los órganos más im-portantes, al que se le reconocen funciones di-rigidas a mantener la estabilidad de la he-mostasis, junto a propiedades vasodilatado-ras y antitrombóticas. Sus funciones vasodi-latadoras disminuyen las resistencias vascu-lares periféricas y mejoran las condiciones delflujo sanguíneo. Su superficie, para un indivi-duo de 70 kg, es de aproximadamente 2.000 a4.000 m2, equivalente a más de dos canchasde tenis, con un peso entre 1 kg y 3 kg (8).

El endotelio se regenera a punto de partidade progenitores endoteliales circulantes, losque son derivados de la médula ósea. El taba-quismo disminuye los progenitores circulantes,por lo que reduce la capacidad de regeneracióndel endotelio, mientras que la cesación produceun repunte de estos progenitores.

El endotelio sano elabora sustancias va-soactivas, vasodilatadoras como el óxido ní-trico (ON), prostaciclinas y péptido natriuré-tico, entre otras, aumentando el diámetrovascular y reduciendo la resistencia al flujo.Cuando el endotelio se enferma, disminuyenlas sustancias protectoras, aumentan la en-dotelina y el tromboxano, elevando las resis-

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ARTÍCULO DE REVISIÓNREV URUG CARDIOL 2011; 26: 225-230

1. Ex Profesor Adjunto de Cardiología, Ex Profesor Adjunto de Medicina. Miembro del Grupo CLATH (Grupo Lati-noamericano de Trombosis y Hemostasis).

PALABRAS CLAVE: TABAQUISMO

CONTAMINACIÓN POR HUMO

DE TABACO

FACTORES DE RIESGO

TROMBOSIS

KEY WORDS: SMOKING

TOBACCO SMOKE POLUTTION

RISK FACTORS

THROMBOSIS

e s p e c i a l

TABAQUISMO

tencias vasculares, lo que facilita el desarro-llo y progresión de la aterosclerosis y de lacardiopatía isquémica.

Otra función endotelial influenciada por eltabaco es la angiogénesis. La nicotina del hu-mo de tabaco promueve la neovasculariza-ción, lo que determina un crecimiento tumo-ral mayor entre los fumadores que en los nofumadores, a la vez que promueve el creci-miento de la placa aterosclerótica a expensasdel desarrollo de microvasos en la vasa vaso-rum de la misma. Algo similar ocurre en la re-tina, produciendo neovascularización que lle-va al deterioro visual más acelerado de los fu-madores respecto a los no fumadores.

En suma, la exposición al humo de tabacoproduce disfunción endotelial, promueve lainflamación, proliferación celular y trombo-sis, lo que redunda en mayor progresión ate-rosclerótica.

EFECTOS SOBRE LAS PLAQUETAS

El turnover plaquetario se acelera en fumado-res y la trombosis se asocia más con la produc-ción de plaquetas reticuladas que con el au-mento del número absoluto de las mismas. Laexcreción urinaria de metabolitos del trombo-xano (2,3 dinor tromboxano B2 y 11-dehydrotromboxano B2) son marcadores de activa-ción plaquetaria in vivo, que en pacientes fu-madores se incrementan de un modo dosis de-pendiente. Por este motivo el humo del tabacoproduce activación plaquetaria y mayor res-puesta de las mismas al shear stress (9).

La cesación del tabaquismo se asocia a undescenso rápido de los niveles de metabolitosdel tromboxano en orina, lo que se observa alos pocos días de la misma, aunque no llegue aniveles de no fumadores.

En estudios de laboratorio, la agregaciónplaquetaria es mayor en fumadores (10). Asi-mismo, la reducción en la agregabilidad pla-quetaria, luego de 14 días de abstinencia, serevierte rápidamente al volver a fumar. Losniveles de metabolitos de tromboxano en ori-na hablan de activación plaquetaria, el uso debajas dosis de ácido acetilsalicílico reduce laeliminación de los mismos en orina víabloqueo de la COX 1.

Aunque derivado de las plaquetas, el óxidonítrico (ON) es un inhibidor moderado de laactivación plaquetaria in vitro, el que ademásreduce el reclutamiento de plaquetas al trom-bo en crecimiento. La producción de ON porparte de las plaquetas de pacientes con sín-

drome coronario agudo es menor que la de pa-cientes con angina crónica, y es menor en fu-madores que en no fumadores (10). Este hallaz-go se acompaña de una reducción de los nive-les de glutatión-a intraplaquetrio, marcadorde estrés oxidativo y de incremento de laagregabilidad plaquetaria. Los niveles de ONy glutatión-a se recuperan al tiempo de aban-donar el cigarrillo, pero caen rápido al resti-tuir el tabaco (11). La sensibilidad plaquetariaal ON en fumadores está disminuida en horasde la mañana, momento en que el infarto demiocardio es más frecuente (12).

El humo del cigarrillo contiene abundan-tes radicales libres, lo que incrementa el es-trés oxidativo que puede medirse in vivo porel aumento de los niveles de isoprostanos, losque disminuyen con la cesación tabáquica.Takajo y colaboradores (9) demostraron nive-les elevados de isoprostanos y bajos de gluta-tión en plaquetas de fumadores. Gorlach y co-laboradores en el año 2000 demostraron acti-vación plaquetaria inducida por estrés oxida-tivo de células del músculo liso vascular, aso-ciado a aumentos de la expresión de factor ti-sular. El isoprostano IPF2�-III disminuye laactividad del ON plaquetario, y algunos in-vestigadores especulan que tiene un papelimportante en el desarrollo de resistencia alácido acetilsalicílico en pacientes con cardio-patía isquémica.

EFECTOS SOBRE LA HEMOSTASIS

La exposición aguda al humo de cigarrilloproduce aumento de los niveles plasmáticosdel factor tisular (13), lo que sugiere que au-mentan los biomarcadores protrombóticos,estimulando en forma directa la trombosis.Además acelera la producción de fibrina, loque ha sido determinado mediante tromboe-lastograma. En este contexto la red de fibrinatiene una estructura diferente, más densa ycon fibras más finas que son más resistentes ala fibrinólisis. Se cree que en la base de esteproceso se halla la modificación funcional queproduce el humo del tabaco sobre el fibrinóge-no, mediado por efecto de los radicales libresque regulan a la baja a los antioxidantes en-dógenos.

La anormalidad en la formación, estructu-ra y estabilidad de la fibrina producida por laexposición aguda al humo de tabaco ha sidodescrita en algunas disfibrinogenemias, loque sugiere un mecanismo similar.

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Las moléculas de adhesión S VCAM ySICAM aumentan en los fumadores. Estasmoléculas evidencian la existencia de activi-dad inflamatoria a nivel endotelial y son res-ponsables de acelerar la ateroinflamación (8).

Los fumadores cursan con niveles eleva-dos de factores Von Willebrand y tisular; esteúltimo activa la cascada de la coagulación,mientras que el primero favorece la adhesiónplaquetaria a la pared del vaso.

Entre los fumadores existe reducción de larespuesta fibrinolítica con disminución de lalisis espontánea del trombo, lo que obedece aque el activador tisular del plasminógeno(tPA) está disminuido, al tiempo que se pro-duce un aumento del inhibidor del activadortisular del plasminógeno (PAI-1). Al interfe-rir con las funciones del tPA y del PAI-1 seproduce una disminución de la actividad fi-brinolítica, los que se asocia con eventos car-diovasculares (13).

ELEMENTOS FORMES DE LA SANGRE Y ACTIVIDADINFLAMATORIA

Otros efectos en los elementos formes de san-gre favorecen condiciones de hipertrombici-dad. El tabaquismo aumenta el hematocrito,la masa globular y la viscosidad sanguínea enrelación con los niveles de monóxido de carbo-no y carboxihemoglobina. Con el abandonodel tabaquismo, el hematocrito puede dismi-nuir, pero la viscosidad y deformación globu-lar pueden persistir. La hiperviscosidad pare-ce incrementar más el riesgo de stroke que elde infarto de miocardio, aun luego de ajustar-lo para otros factores como hipertensión arte-rial y dislipemia (14). También se observanefectos sobre el hematocrito de hijos de ma-dres que fuman más de 20 cigarrillos/día du-rante el embarazo, con incremento del índicede hipoxemia fetal, policitemia y complicacio-nes neurológicas, comparado con hijos demadres no fumadoras.

El humo del cigarrillo también actúa enlos polimorfonucleares, aumentando las mie-loperoxidasas, incrementa la expresión de in-tegrinas CD11b, CD15 y CD63, marcadoresde activación leucocitaria. Esto, junto a la ele-vación de las moléculas de adhesión ICAM-1,VCAM, P-selectina y E-selectina evidencianla actividad inflamatoria.

A nivel de los monocitos aumenta la expre-sión de integrinas CD11b y CD18, incremen-tando la adhesividad a células endoteliales, loque favorece su pasaje al subendotelio y la di-

ferenciación a macrófago promoviendo laaterogénesis.

El fibrinógeno aumenta en fumadores, dis-minuyendo tras el abandono del hábito. El au-mento del fibrinógeno se correlaciona directa-mente con enfermedad coronaria (15) e incre-menta la incidencia de trombosis venosa (16).

En fumadores aumentan los niveles deproteína C reactiva (PCR) respecto a no fuma-dores, este aumento es dosis dependiente y secorrelaciona con actividad inflamatoria cró-nica y aterogénesis (17). El aumento de la acti-vidad inflamatoria se mantuvo incluso con elajuste de otros factores de riesgo como perfillipídico, diabetes, enfermedad cardiovascu-lar, edad, sexo y raza. Recién después de cincoaños de abandono del tabaco los niveles dePCR llegan a niveles similares al de los nofumadores.

2. ASPECTOS CLÍNICOS

INFARTO AGUDO DE MIOCARDIO Y MUERTE SÚBITA

El infarto agudo de miocardio (IAM) ocurre aedades más tempranas en los fumadores queen los no fumadores. A su vez, los fumadoresque se presentan con IAM tienen menos facto-res de riesgo cardiovascular, menor cantidady severidad de lesiones coronarias y mejoresresultados en la terapia de reperfusión porfibrinólisis que los no fumadores.

El humo del cigarrillo aumenta el riesgode muerte súbita en mayor medida que el deangina. Esto parece explicarse porque la an-gina depende más de un fenómeno hemodiná-mico, mientras que la muerte súbita dependemás de la trombosis. La muerte súbita es 2,5veces más frecuente en fumadores que en nofumadores (18). Entre los individuos fallecidospor muerte súbita en los que se demostrótrombosis la incidencia de tabaquismo fue de75%, mientras que cuando la misma estuvovinculada a un accidente de placa, la presen-cia de tabaquismo era de 41%.

Dado que los fumadores desarrollan elIAM con menor carga aterogénica que los nofumadores, en ellos tienen un papel más rele-vante las alteraciones de la coagulación de lasangre.

TROMBOSIS VENOSA

La tríada descrita por Virchow en 1856 ymodificada por Aschoff en 1924, consistenteen alteraciones de la coagulación de la san-

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gre, alteraciones del flujo con estasis y alte-ración de la pared vascular, sigue teniendovigencia como predisponente para la trom-bosis venosa.

La evidencia que vincula el tabaco con latrombosis venosa es menos consistente que sucontraparte arterial. Sin embargo el estudioMEGA, que compara 3.989 pacientes con en-fermedad tromboembólica venosa con 4.900sanos, concluye que el fumar tiene un riesgorelativo (RR) de trombosis venosa de 1,43; IC95% 1,28-1,60. El mismo se incrementa mu-cho en mujeres jóvenes fumadoras que reci-ben anticonceptivos orales (RR de 8,8), com-parado con mujeres no fumadoras que no to-man anticonceptivos. El riesgo de este grupode mujeres es mayor que el de las que padecentrombofilia (19).

El tabaco parece aumentar el riesgo de en-fermedad tromboembólica venosa en el análi-sis del registro nacional danés, que compren-dió 27.178 hombres y 29.875 mujeres entre 50y 64 años de edad, con un seguimiento a diezaños. Hubo 617 eventos tromboembólicos, delos cuales 58% eran trombosis venosas pro-fundas y 42% embolia pulmonar (20). Luego deajustar el riesgo por otras variables, comoconsumo de alcohol, índice de masa corporal,

sedentarismo y terapia de reemplazo hormo-nal, las mujeres fumadoras tuvieron 52% másde eventos que las no fumadoras y los hom-bres fumadores tuvieron 32% más de riesgo.Los ex fumadores tenían el mismo riesgo quelos no fumadores, lo que sugiere que laexposición al humo del cigarro promuevetrombosis.

En el estudio de las nurses norteamerica-nas, las fumadoras de más de 35 cigarri-llos/día tuvieron doble riesgo de hipertensiónpulmonar que las mujeres no fumadoras (21).El estudio de los hombres nacidos en 1913,mostró que el riesgo de enfermedad trom-boembólica venosa se triplicó en fumadoresde más de 15 cigarrillos/día, algo que no se ve-rificó en el estudio Framingham analizandolas autopsias (22).

3. EXPOSICIÓN AL HUMO AMBIENTAL Y TROMBOSIS

En lo que respecta a los fumadores de segundamano, los niveles de fibrinógeno y factor VII dela coagulación de hijos de padres fumadoresfueron mayores que en hijos de padres no fuma-dores (23), lo que evidencia un estado protrombó-tico. También se demostraron niveles de PAI-1

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FIGURA 1

menores en hijos de fumadores, lo que sugieredisminución de la fibrinólisis.

Los niveles de trombomodulina (factor deefecto antitrombótico producida por el endo-telio vascular) es menor en hijos de fumado-res, lo que evidencia actividad protrombótica.No hubo diferencias en los niveles de factor devon Willebrand. Además, los metabolitos detromboxano urinario aumentan en hijos defumadores, alcanzando niveles similares alde los fumadores luego de una exposición deseis horas. Por lo tanto, muchos efectos del ta-baquismo activo también se ven en los indivi-duos expuestos involuntariamente al humodel cigarrillo.

En la figura1 se resumen los efectos del ta-baco sobre la trombosis.

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