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“EL CEREBRO CON SD”
CARACTERISTICAS NEUROLOGICAS DEL SD
EL CEREBRO EN EL SINDROME DE DOWNEL CEREBRO EN EL SINDROME DE DOWN
SD: Enfoque para profesionales de la salud
DOWN CASTILLA Y LEONValladolid. Mayo 2010
Salvador Martinez. Instituto de Neurociencias UMH-CSIC
Fundown Murcua
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el cerebroEs el órgano que nos permite entender, afrontar y aprovechar la vida. Y DISFRUTARLA.
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El cerebro humano: 100.000.000.000 neuronas
Cada neurona:10.000 contacoscon otras neuronas
En el cerebro:1.000.000.000.000.000(1.000 billones) de contactos entre neuronas
¿Es posible entender científicamente el cerebro?
ENTORNO
MEDIO INTERNOAVTIVIDAD
EL DESARROLLO NOS AYUDA A ENTENDERLO
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Los orígenes del cerebro
La detección de cambios en el medio ambiente y la motricidad son críticos para la adaptación y la supervivencia. El sistema nervioso surgiría de la necesidad de predecir la magnitud, dirección y consecuencias de los actos motores.
Ascidia
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5
FUNCION CEREBRAL
BUEN DESARROLLO DEL ORGANO:
NUMERO DE UNIDADES CELULARES: NEURONAS (...)
DISPOSICIÓN DE LAS NEURONAS
CONTACTOS FUNCIONLES ENTRE NEURONAS:
FORMACION DE SINAPSIS
BUENA FUNCION SINAPTICA
SELECCION SINAPTICA
GENES ESTIMULOS DELENTORNO
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Alteraciones anatómicas en el SDMUY VARIABLES ENTRE INDIVIDUOS
Cr 21q: 33.5 million B.231 genes44 EXONES
CEREBRO Y SOBRETODO CEREBELO MAS PEQUEÑOS REDUCCION DE LA CORTEZA PARIETAL SIGNOS DE EFERMEDAD DE ALZHEIMER¿QUÉ EXPLICA ESTAS ANOMALIAS? ALTERACION DE LA EXPRESION DE GENES DURANTE EL DESARROLLO EMBRIONARIO
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1- REGIONALIZACION
2- PROLIFERACION CELULAR
3- MIGRACION Y DIFERENCIACIONNEURONAL
4- SINAPTOGENESIS
desarrollo del cerebro
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8
CORTEX REGIONALIZATION
EL CEREBRO CON SD NO TIENE PROBLEMASDE REGIONALIZACION
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La prevencion de anomaliasdel desarrollo debe empezar ANTES
18
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21
25
Hy
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Rhomalar pbasal p
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1- REGIONALIZACION
2- PROLIFERACION CELULAR
3- MIGRACION Y DIFRENCIACIONNEURONAL
4- SINAPTOGENESIS
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28
Usp25
E14.5
Adult
USP25
GENES EN EL SD....DSCR
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“EL CEREBRO CON SD”
EL LA DSCR HAY GENES QUEPUEDEN ESTAR REGULANDO LA PROLIFERACIÓN
CELULAR
HIPODESARROLLO DE ALGUNAS REGIONES“MICROCEFALIA”
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1- REGIONALIZACION
2- PROLIFERACION CELULAR
3- MIGRACION Y DIFERENCIACION NEURONAL
4- SINAPTOGENESIS
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10 SEMANAS
MIGRACIÓN NEURONAL
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“EL CEREBRO CON SD”
EL LA DSCR HAY GENES QUEPUEDEN ESTAR REGULANDO LA MIGRACION Y
DIFERENCIACION CELULAR
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ITSN1
Itsn1
Dirk1a: un gen importante
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1- REGIONALIZACION
2- PROLIFERACION CELULAR
3- MIGRACION Y DIFERENCIACION NEURONAL
4- SINAPTOGENESIS
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La transmisión sináptica1-Almacenamiento vesicular
2-Liberación del neurotransmisor
3-Interacción con receptor
PLASTICIDAD….
Neurotransmisor Iones
1. El neurotransmisor se une al receptor
2. El canal se abre y fluyen los iones
Modificada de J. Lerma
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19
SINAPTOGENESIS
SOBREPRODUCCION
PODA SINAPTICA
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SINAPSIS: estructura del aprendizaje.
La sinaptigenesis es depemdiente e influenciable porla actividad “plastcidad
sinática”
EL AMBIENTE MOLDEA EL CEREBRO
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SD
EN LA CORTEZA CEREBRAL DE UNAPERSONA CON DISCAPACIDAD MENTAL:HAY MENOS NEURONASEXISTEN MENOS SINAPSIS(espinas sinápticas en n. Piramidales)LAS NEURONAS NO FUNCIONAN BIEN (?)
EN EL SD HAY MENOR NUMERO DE CONTACTOS SINAPTICOS ENTRE LAS
NEURONAS
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Modelos murinos de trisomía parcial del MMU16
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2N Ts65Dn
Alteraciones de la morfología y la geometría de las espinas del hipocampo del ratón Ts65Dn
Los elementos presinápticos y postsinápticos están significativamente alterados en el ratón Ts65Dn
La geometría de las espinas es un factor determinante en la inducción selectiva de la plasticidad sináptica (LTP) vinculado a la formación estable de la memoria
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EL HIPOCAMPO
problemasde aprendizajeyenfermedadde Alzheimer
SXF
SD
CRECIMIENTO CEREBRAL
D
D
H HF FNorma D
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25
Periodos críticos
MOTORSENSORIALCOGNITIVO
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26
Maduración cerebral
Maduración neurotransmisores
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- EN EL SD SE PRODUCE UN RETRASO ENLA DIVISION CELULAR (MENOS CELULAS EN EL SN)
- ALTERACION DE LA MIGRACION Y DIFERENCIACION DE LAS NEURONAS
-FALLO EN LA COMUNICACION NEURONAL
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APRENDIZAJE EN SD Menor habilidad para memorizar.
Mejor memoria para secuencias de información visual que auditiva. Tiene problemas para programar secuencias de conducta.
Ejecutan y planifican mejor tareas en respuesta a estímulos y ordenes visuales
LAS ALTERACIONES AFECTANDE FORMA DIFERENTE A LAS AREASFUNCIONALES DEL CEREBRO.Diferente grado de afectación regional:Capacidades funcionales diferentesPor ejemplo:
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Child and Adolescent Psychiatry: A Developmental Approach Autor Jeremy Turk, Philip Graham, Frank Verhulst
ATENCION TEMPRANA Y FUNCION CEREBRAL
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LA PLASTICIDADSINAPTICA ESEL FUNDAMENTONEUROBIOLOGICODE LA A.T.Las sinápsis de las áreas de la corteza cerebral seestablecen durante losdos primeros añosde la vida. Mayor durante lainfancia, pero perduratoda la vida.
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Pyramidal neurons of the frontal cortex of the Ts65Dn mouse (Down syndrome model)
- Enriched control- Enriched trisomic
-Non-enriched control-Non-enriched trisomic
Dierssen M, Benavides-Piccione R, Martinez-Cue C, Estivill X, Florez J, Elston GN, DeFelipe J
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Down syndrome model
Control
Cerebral Cortex 13: 758-764., 2003
TOTAL NUMBER OF SPINES
Num
ber o
f spi
nes
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
control
37% increase Non-enriched controlEnriched control
Enriched trisomicNon-enriched trisomic
trisomic
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33
GeneomaEpigenoma
AMBIENTEESTMULOS
PROTEOMA
CaracteresConductaResilenciaVulnerabilidad
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PLASTICIDADSINAPTICA
LA FUNCIONMODIFICA LA ESTRUCTURA
D.O. HebbPadre de la Psicología Cognitiva 1904-1985
Su hipotesis (1949)
Brain Damage and Repair.From molecular research to clinical therapy
Herdegen & Delagado Garcia Eds 2004
Childhood Experience and the Expression of Genetic Potential: What Childhood Neglect Tells Us About Nature and NurtureCopyright © Dr Bruce D Perry, The ChildTrauma Academy,
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35
exposiciónestímulos
exposiciónestímulos
exposiciónestímulos
exposiciónestímulos
exposiciónestímulos
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We start learning young and we never stop!
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EL CEREBRO CON SD TIENE PROBLEMAS ESTRUCTURALES Y FUNCIONALES
RESPONDE A ESTIMULOS...
ESTIMULOS POSITIVOS...RESPUESTA FUNCIONAL ADAPTATIVA (proyecto de vida autónoma)
ESTIMULOS NEGATIVOS...DETERIORO COGNITIVO
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Envejecimiento y SD
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Definition of Intellectual Disability
Intellectual disability is a disability characterized by significant limitations both in intellectual functioning and in adaptive behavior, which covers many everyday social and practical skills. This disability originates before the age of 18.
Asociaicón Americana sobre Retraso Mental (AAMR). Alianza Editorial. 2002.
- LA FALSA MEDIDA DEL HOMBRE.STEPHEN JAY GOULD. Crítica. 1997
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40
DS: disminución de la materia gris (Teipel and Hampel, Behav. Genetics. 2006)
DS: retención de la activodadde (18)fluoro-deoxi-glucosa(Lengyel et al., Pediatric neurology, 2006)
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GRAVE PROBLEMA AÑADIDO
41
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42
APRENDIZAJE
AtenciónMemoriaMotivaciónComunicación
Procesamiento de simbolos que suponen un lenguaje (externo/interno)
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MEMORIA OPERACIONAL
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45
MADURACION CORTICAL
MADURACION CORTICAL Y MIELINIZACIONlateralización
hemisférica
Adolescent Psychopathology and the Developing Brain: Integrating Brain and Prevention Scienceby Daniel Romer (Editor), Elaine F. Walker (Editor)
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ENFERMEDAD MENTAL EN PERSONAS CON DISCAPACIDAD MENTAL
PERSONAS JOVENES CON DM TIENEN 3X POSIBILIDADES DE EM
DESORDENES MENTALES DESCRITOS: ansiedad, depresión, trastorno bipolar, deficits de atención e hiperactividad y esquizofrenia.
EL TRASTORNO MAS FRECUENTE ES LA ANSIEDAD. EL 23.2% DE PERSONAS CON DM PRESENTAN ANSIEDAD. EN PERSONAS NORMALES LA ANSIEDAD SE PRESENTA EN EL 10.1%).
Atención especial a la adolescencia:El adolescente con DM es mas susceptible de sufrir stress psicosocial y experiencias ambientales que afecten el desarrollo de su personalidad, comportamiento emocional y de relación interpersonal. - Elevado stress puede producir una regresión en su desarrollo cognitivo, RESULTANDO UN COMPROTAMIENTO EXTRAÑO DE TIPO PSEUDO-PSICOTICO que puede ser malinterpretatdo como esquizofrenia. - La deprivación ambiental, falta de estimulación y de oportunidades de actividad y socialización, agravan la discapacidad mental e impiden que el niño desarrolle su personalidad y su potencialidad, aumentando la aparición de problemas emocinales y de comportamiento
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36-year-old DS patient
TUNEL staining Aβ42
immunoreactivity
Aβ42 (red) and TUNEL (brown)
ADDS
Sindrome de Down y Enfermedad de AlzheimerMitochondrial dysfunction in DS may lead to intracellular deposition of Abeta42, reduced levels of AbetaPPs, and a chronic state of increased neuronal vulnerability.
Busciglio J, Pelsman A, Wong C, Pigino G, Yuan M, Mori H, Yankner BANeuron. 2002 Feb 28;33(5):677-88
10-25% had AD when aged 40-49 years,
20-50% had AD when aged 50-59 years
60-75% had AD when older than 60 years.
DIAGNOSTICO DIFERENCIAL
• depression • hypothyroidism • infection folate or B12 deficiency • hearing impairment • visual impairment • malignancy such as leukemia • joint problems of the neck, knee or hip • Alzheimer disease • (?) sleep apnea
Dementia
is a syndrome of memory loss plus:
a) an impairment in judgement;
b) a personality change;
c) a loss of higher cortical functions
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¿QUE HACER....MAS?
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ESTUDIAR PARA COMPRENDERY AYUDAR MEJOR...
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CONSTRUCCION DEL CEREBRO
semanas
Diagnóstico prenatalDiagnóstico perinatal
Diagnóstico postnatal
GRAN MALFORMACIONABORTO
MICROCEFALIADISPLASIAS
LEUCODISTROFIAHEMORRAGIAALT. FUNCIONALES
ATENCIONTEMPRANA
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ABORTO
GRAVEMALFORMACIONESTRUCTURAL
Esquis/Lisenc/Epilep
discapacidadintelectual
enfermedadmental
E E/A BP“NORMAL”
?
CONTINUO NOSOLOGICO EN NEURODESARROLLO
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el conocimiento
El genomaGenética funcionalDOSIS GENICA
Epigenética
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Miller DiekerVariabilidad fenotípica
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39
Dosis génicaDesequilibrio génico
duplicación 17p13.3
delección
lisencefalia
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INTERACCIONAMBIENTEGENOMA
Sindrome de Rett
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EPIGENETIC MECHANISMSare affected by these factors and processes:
Development (in utero, childhood)Environmental chemicalsDrugs/PharmaceuticalsAgingDiet
CHROMOSOME
CHROMATIN
DNA
HISTONE TAIL
HISTONE TAIL
DNA accessible, gene active
DNA inaccessible, gene inactiveHistones are proteins around which DNA can wind for compaction and gene regulation.
HISTONE
GENE
EPIGENETICFACTOR
METHYL GROUP
DNA methylationMethyl group (an epigenetic factor found in some dietary sources) can tag DNA and activate or repress genes.
Histone modificationThe binding of epigenetic factors to histone “tails” alters the extent to which DNA is wrapped around histones and the availability of genes in the DNA to be activated.
HEALTH ENDPOINTSCancerAutoimmune diseaseMental disordersDiabetes
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Each nucleosome comprises an octamer of histone molecules, which consists of an H32–H42 tetramer and two H2A–H2B dimers
The first 30 amino acids in the N terminus of the human histone H3 are illustrated. Many sites in the N terminus can be targets for epigenetic tagging by, for example, acetylation, phosphorylation and methylation
GENOME
EPIG. FACTORSPHENOTYPE
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Nuevas neuronas en el cerebro adulto
Peter S. Eriksson et al. 1998
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Modulación externade la actividad cerebral
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La evolución del cerebro de vertebrados
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DURANTE LA VIDA POSTNATAL PODEMOS ACTUAR MEJORANDO LA CAPACIDAD FUNCIONAL
DEL CEREBRO (PLASTICIDAD CEREBRAL)
Give me a chance to see the world my own way!
La deprivación ambiental, falta de estimulación y de oportunidades de actividad y socialización, agravan la discapacidad mental e impiden que el individuo desarrolle su personalidad y su potencialidad, aumentando la aparición de problemas emocinales y de comportamiento
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Lo importante, que no hay nada importante,Es buscar una solución HERMOSA a la VIDA........Miguel Hernandez
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