This work has been digitalized and published in 2013 by Verlag Zeitschrift für Naturforschung in cooperation with the Max Planck Society for the Advancement of Science under a Creative Commons Attribution4.0 International License.

Dieses Werk wurde im Jahr 2013 vom Verlag Zeitschrift für Naturforschungin Zusammenarbeit mit der Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung derWissenschaften e.V. digitalisiert und unter folgender Lizenz veröffentlicht:Creative Commons Namensnennung 4.0 Lizenz.

Eine einfache Darstellung von Khaplofolin, Dihydroflindersin und verwandten Alkaloiden [1] Synthesis of Khaplofoline, Dihydroflindersine and Related Alkaloids [1]

J. Reisch*, M. Müller+ und I. Mester Institut für Pharmazeutische Chemie der Westfälischen Wilhelms-Universität Münster, Hittorfstraße 58-62, D-4400 Münster

Herrn Prof. H. Oelschläger in Verbundenheit zum 60. Geburtstag gewidmet

Z. Naturforsch. 36b, 1176-1179 (1981); eingegangen am 30. April 1981

Alkaloids, Quinolone Derivatives, Phase Transfer Catalysis

A simple synthesis of khaplofoline (lb) and dihydroflindersine (4) has been reported. PTC-prenylation of 4-hydroxy-2-quinolone (8 a) gave a mixture of C-, O- and C/O-prenylated compounds (2a, 8b, 8c, 3d, 3e and 8f), 2a being the major product. N-prenyla-tion of 8h gave 3i which yielded 8k after following treatment with aqueous HCl. Acid catalysed cyclisation of 2 a gave a mixture of 4 and 1 b in a ratio of 3 :1 .

Linear bzw. angulär annelierte Pyranochinolon-alkaloide kommen in zahlreichen Gattungen der Rutaceen-Familie vor; ihr Auftreten ist nicht auf bestimmte Unterfamilien beschränkt. Da für einige Vertreter dieser Stoffklasse wie z.B. für N-Methyl-khaplofolin (la) pharmakologische Wirkungen be-kannt sind [2], ist eine einfache Darstellung von Interesse.

Die übliche Darstellung dieser Pyranochinolone erfolgt durch säurekatalysierte Cyclisierung ent-sprechend substituierter 3-(3'.3'-Dimethylallyl)-4-hydroxy-2-chinolone [3]. Da die Herstellung dieser Ausgangsverbindungen recht aufwendig ist, war zu untersuchen, ob solche Cyclisierungen auch aus-gehend von leicht und in hoher Ausbeute zugäng-lichen 3.3-disubstituierten Tetrahydrochinolin-2.4-dionen [4, 5] möglich sind. Für diese Annahme spricht z.B. die glatt verlaufende hydrogenolytische Abspaltung von Toluol aus 3.3-bis-Benzyl-1.2.3.4-tetrahydrochinolin-2.4-dion [6].

Zur Darstellung des 3.3-bis-(3'.3'-Dimethylallyl)-1.2.3.4-tetrahydrochinolin-2.4-dion (2a) wurde 4-Hydroxy-2-chinolon (3 a) unter Bedingungen der Phasen-Transfer-Katalyse (PTC) mit 3.3-Dimethyl-allylchlorid umgesetzt. Neben dem erwarteten Hauptprodukt 2 a, dessen N-Methylderivat 2 b kürzlich aus Esenbeckia flava isoliert wurde [7], ent-

+ Teil der Dissertation M. Müller, 1981.

standen noch weitere C- und 0 - bzw. C/O-alkylierte Verbindungen (3b, 3c, 3d, 3e und 3f), deren Bildung sich z.T. (3b, 3e) durch Claisen-Umlagerung erklä-ren läßt. Von diesen Produkten ist nicht nur 3 c als Synthesevorstufe des aus Fagara xanthoxyloides [8] und Afraegle paniculata [9] isolierten Alkaloids Atanin von Interesse, das durch Umsetzung mit Diazomethan leicht zugänglich ist, sondern auch bei 3d handelt es sich um ein natürlich vorkommendes Alkaloid, das aus Haplophyllum tuberculatum ge-wonnen werden konnte [10].

Für die Cyclisierbarkeit von 2 a sprach das Ver-halten dieser Substanz im Massenspektrometer; hier fiel neben einem schwach ausgeprägten Molpeak (M+, 3%) vor allem der überaus leichte Verlust eines Prenyl- (M-69, 100%) sowie eines C5H8-Restes (M-68, 40%) auf. Daher wurde zuerst versucht 2 a thermisch zu cyclisieren; beim Erhitzen in Paraffin erwies sich 2 a als recht stabil, so daß fast das ge-samte Ausgangsmaterial zurückgewonnen werden konnte. Beim Erhitzen in ethanolischer HCl jedoch lieferte 2 a in annähernd quantitativer Ausbeute ein Stoffgemisch, dessen Trennung Khaplofolin (lb) und Dihydroflindersin (4) im Verhältnis von rund 1:3 ergab (vgl. [7]).

Ausgehend von 1 b und 4 sind durch einfache Um-setzungen noch eine Reihe weiterer Chinolonalka-loide zugänglich. Die N-Prenylierung von l b führt zu dem aus Haplophyllum bucharicum isolierten [11] Haplobucharin ( lc) . Da für diese Alkylierung eine recht mäßige Ausbeute beschrieben ist [12], soll versucht werden, diese durch PTC-Reaktion zu verbessern.

Die als Vorversuch durchgeführte PTC-Prenylie-rung von 3 h lieferte in guter Ausbeute 3i, das sich in Ethanol/HCl zum Alkohol 3 k umsetzen ließ. Mit den oben angefühlten Reaktionen stehen sehr ein-fache und schnell durchführbare Synthesewege zu einigen interessanten Chinolonderivaten offen. Die Darstellung weiterer hemiterpenoider Chinolon-alkaloide ist Thema gegenwärtiger Untersuchungen.

Experimenteller Teil Schmelzpunkte: Kofier Micro-Heiztisch (unkorri-

giert); UV: Zeiss DMR 21; IR: Perkin-Elmer 457; iH-NMR: Varian T 60, Bruker W H 90; 1 3C-NMR: Bruker WH 90 (FT, 22,63 MHz); MS: Hitachi-Perkin-Elmer RMU-6 D, Varian MAT 44 S in Ver-bindung mit EDV Varian MAT 188, Direkteinlaß, Ionisierungsenergie 80 eV; DC: Merck Kieselgel 60F254; SC: Kieselgel Merck 35-70 mesh ASTM.

Umsetzung von 4-Hydroxy-2-chinolon (3 a) mit 3.3-Dimethylallylbromid unter PTC-Bedingungen

Zu einer (Mischung von 16,1 g (0,1 mol) 4-Hydroxy-2-chinolon (3 a), 3 g Tetrabutylammonium-chlorid (TEBA) (0,0125 mol), 600 ml NaOH (2%) und 250 ml Toluol wurde eine Lösung von 50 g (0,3 mol) 3.3-Dimethylallylbromid (hergestellt nach der Vorschrift von Staudinger, Kreis und Schildt [13]) in 50 ml Toluol zugetropft und der gesamte Ansatz bei einer Temperatur von 50 °C 4 h lang kräftig gerührt. Die organische Phase wurde abge-trennt, über Na2S04 getrocknet und i.Vak. einge-engt. Durch Ansäuern der wäßrigen Phase konnten 3,3 g (20,5%) der Ausgangsmenge an 3a zurück-gewonnen werden. Der Rückstand der organischen Phase (21,9 g) wurde aus Methanol fraktioniert kristallisiert und ergab zuerst 9,2 g an 2 a. Der ver-

bliebene Rest wurde an 500 g Kieselgel säulen-chromatographisch getrennt. Toluol/Ethylacetat (1:1) eluierte nacheinander 5,75 g 2 a (Gesamtaus-beute 50,3%), 1,56 g (5,3%) 3b, 0,82 g (3,6%) 3c, 1,13 g (3,8%) 3d, 1,42 g (6,2%) 3e und 2,02 g (8,8%) 3f.

3.3-bis- (3',3'-Dimethylcdlyl)-1.2.3.4-tetrahydro-chinolin-2,4-dion (2 a)

Kristallnadeln aus Methanol, Schmp. 128 °C (Lit. [14] 126-127 °C).

13C-NMR: <5= 17,86 (C-4'), 25,65 (C-5'), 37,38 (C-l'), 61,93 (C-3), 116,25 (C-8), 117,78 (C-2'), 119,95 (C-4a), 123,14 (C-6), 126,98 (C-5), 135,78 (C-3'), 137,70 (C-7), 141,21 (C-8a), 175,62 (C-2), 197,63 (C-4).

4-(3'.3'-Dimethylallyloxy)-3-(1".1"-dimethylallyl)-2-chinolon (3 b)

Farblose Kristallnadeln mit einem Schmp. von 145-146 °C.

UV: Amax (löge) = 338 (3,47), 325 (3,60), 278,5 (3,40), 268,2 (3,51), 226,6 nm (4,22). - IR : 3420, 1645, 1600, 1380, 770 cm"1. - MS: m/e = 297 (M+, 0,8%), 228 (9), 214 (11), 200 (15), 186 (13), 174 (9), 146 (4), 69 (68), 41 (100). - XH-NMR: <5 = 1,69 (9H, s, 3 X CH3), 1,82 (3H, s, CH3), 4,35 (2H, d, J = 8Hz, OCH2), 4,88 (1H, dd, «/eis = 10 Hz, Jgem = 1 Hz, eis-vinyl CH2), 5,00 (1H, J trans = 18 Hz, Jge m = 1 Hz, fron«-vinyl CH2), 5,58 (1H, t, J = 8 Hz, CH), 6,59 (1H, dd, J = 18 und 10 Hz, vinyl CH), 7,09-7,47 (3H, m, 6-, 7-, 8-H), 7,75 (1H, d, J = 7,9 Hz, 5-H), 12,09 (1H, s, NH). - 13C-NMR: <5 = 18,25 (C-4'), 25,82 (C-5'), 27,02 (C-4", C-5"), 41,28 (C-l"), 71,97 (C-l'), 106,31 (C-3, C-3"), 115,28 (C-8), 118,06 (C-4a), 119,64 (C-2'), 121,86 (C-6), 123,53 (C-5), 130,00 (C-7), 137,79 (C-3'), 137,89 (C-8a), 149,20 (C-2"), 161,32 (C-2), 165,74 (C-4).

C 1 9 H 2 3 N O 2 (297,11) Ber. C 76,73 H 7,80 N4,70, Gef. C 76,65 H 7,64 N 4,59.

3- (3'.3'-Dimethylallyl)-4-hydroxy-2-chinolon (3 c) Schwach beige Kristalle mit einem Schmp. von

169-171 °C (Lit. [2], 168-177 °C). 13C-NMR: <5 = 17,94 (C-4'), 22,29 (C-l'), 25,57

(C-5'), 109,57 (C-3), 113,38 (C-8), 114,13 (C-4a), 119,17 (C-2'), 120,92 (C-6), 121,09 (C-5), 129,36 (C-7), 130,76 (C-3'), 137,42 (C-8a), 155,50 (C-4), 162,29 (C-2).

4- ( 3' .3'-Dimethylallyloxy )-3-(3".3"-dimethylallyl)-2-chinobn (3d)

Schwach gelbe Kristalle mit einem Schmp. von 110 °C (Lit. [9], 114-115 °C).

1 3C-NMR: <5 = 18,13 (C-4'), 23,43 (C-4"), 23,91 (C-l"), 25,77 (C-5'), 29,77 (C-5"), 71,33 (C-l'), 113,16 (C-3), 115,94 (C-8), 119,61 (C-4a), 119,90 (C-2'), 121,86 (C-2"), 122,21 (C-6), 123,19 (C-5), 129,94 (C-7), 135,50 (C-3"), 138,85 (C-3'), 142,91 (C-8a), 161,39 (C-2), 165,92 (C-4).

3- (1'.1'-Dimethylallyl)-4-hydroxy-2-chinolon (3 e) Schwach beige Kristalle mit einem Schmp. von

144-146 °C. UV: A max (log e) = 331 (3,82), 318 (3,92), 280,5

(3,88), 271 (3,92), 229 (4,79), 223,6 nm (4,77). - I R : 1655, 1400, 1230, 760 cm-i. - MS: m/e = 229 (M+, 22%), 214 (28), 200 (23), 186 (26), 161 (100). -iH-NMR: 6 = 1,72 (6H, s, 2 x CH3), 5,54 (1H, dd, J c i s = 10 Hz, «7 gem = 1 Hz, ci-s-vinyl CH2) ,5,69 (1H, dd, «/trans = 17 Hz, Jgem — 1 Hz, vinyl CH2), 6,58 (1H, dd, J = 10 und 17 Hz, vinyl CH), 7,07-7,4 (3H, m, 6-, 7-, 8-H), 7,87 (dd, J = 8 und 1 Hz, 5-H), 7,98 (1 H, s, OH) 12,07 (1H, s, NH). - 1 3C-NMR: ö = 25,82 (C-4', C-5'), 40,30 (C-l'), 66,63 (C-3), 113,33 (C-4a), 114,11 (C-3'*), 114,79 (C-8*), 121,65 (C-6), 123,24 (C-5), 130,45 (C-7), 137,21 (C-8a), 149,59 (C-2'), 158,73 (C-4), 165,16 (C-2).

C 1 4 H 1 5 N O 2 - Molekülmasse Ber. 229,1103, Gef. 229,1102 (MS).

4- (3' .3'-Dimethylallyloxy)-2-chinolon (3 f) Feine Kristallnadeln mit einem Schmp. von

159 °C. UV: Amax (log e) = 324 (3,05), 314,5 (3,17), 275

(3,54), 266 (3,54), 226,2 nm (4,30). - I R : 3420, 2970, 2940, 1660, 1390, 770 cm-*. - MS: m/e = 229 (M+, 3,4%), 161 (32), 133 (7), 119 (6), 69 (58), 41 (100). -!H-NMR: ö = 1,79 (3H, s, CH3), 1,84 (3H, s, CH3), 4,68 (2H, d, J = 6,5 Hz, OCH2), 5,62 (1H, t, J = 6,5 Hz, CH), 6,03 (1H, s, 3-H), 7,11-7,49 (3H, m, 6-, 7-, 8-H), 7,93 (1H, d, J = 8,2 Hz, 5-H), 12,36 (1H, s, NH). - 1 3C-NMR: <5 = 18,28 (C-4'), 25,70 (C-5'), 65,66 (C-l'), 96,53 (C-3), 115,77 (C-4a), 116,12 (C-8), 118,32 (C-2'), 121,97 (C-6), 122,89 (C-5),

131,01 (C-7), 138,51 (C-3'*), 139,33 (C-8a*), 164,09 (C-2), 166,39 (C-4).

C 1 4 H 1 5 N O 2 - Molekülmasse Ber. 229,1103, Gef. 229,1106 (MS).

Cyclisierung des 3.3-bis-( 3'.3'-Dimethylallyl)-1.2.3.4-tetrahydrochinolin-2.4-dion (2 a)

In 1 ml Ethanol wurden unter Zusatz von 6 ml HCl (konz.) 400 mg (0,135 mmol) 2a gelöst und der Ansatz 2,5 h lang am Rückfluß gekocht. Danach wurde die Lösung mit Na2C03 neutralisiert und mit CHC13 ausgeschüttelt. Das Lösungsmittel wurde i.Vak. entfernt und der dabei gewonnene Rückstand an 30 g Kieselgel säulenchromatographisch getrennt. Aceton eluierte nacheinander 182 mg (61,5%) 4 und 113 mg (38,5%) lb.

3.4.5.6-Tetrahydro-2.2-dimethyl-5-oxo-2H-pyrano[3.2-cjchinolin (Dihydroflindersin) (4)

Farblose Kristalle aus Ether mit einem Schmp. von 231 °C (Lit. [2], 233-234 °C).

1 3C-NMR: <5 = 17,71 (C-3), 26,69 (2 x CH3), 32,12 (C-4), 76,61 (C-2), 105,23 (C-4a), 115,41 (C-lOa), 115,64 (C-7), 121,68 (C-9), 122,04 (C-10), 129,87 (C-8), 137,21 (C-6a), 164,99 (C-5, C- l l ) .

3.4.5.10-Tetrahydro-2.2-dimethyl-5-oxo-2H-pyrano [2.3-b Jchinolin (Khaplofolin) (lb)

Farblose Kristalle aus Ether mit einem Schmp. von 272 °C (Lit. [2], 271-274 °C).

1 3C-NMR: ö = 16,26 (C-3), 26,33 (2 x CH3), 31,64 (C-4), 79,85 (C-2), 97,66 (C-4a), 115,51 (C-5a), 117,29 (C-9), 122,82 (C-7), 124,73 (C-6), 131 62 (C-8), 137,44 (C-9a), 156,32 (C-lOa), 174,78 (C-5).

4-Methoxy-l-(3'.3'-dimethylallyl)-2-chinolon (3i) Es wurden 3,5 g (0,02 mol) 4-Methoxy-2-chinolon

(3 g) zu einer Mischung von 200 ml Toluol, 50 ml 1 N NaOH und 1,15 g (0,0044 mol) TEBA gegeben. Unter leichtem Erwärmen wurden 2,1 g (0,02 mol) 3.3-Dimethylallylchlorid zugesetzt und der Ansatz 10 h lang bei einer Temperatur von 40 °C gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel i.Vak. entfernt. Der Rückstand wurde säulenchromato-graphisch getrennt und lieferte 2.95 g (60,7%) 3i mit einem Schmp. von 94-95 °C (Hexan).

UV: Amax (log e) = 325 (3,58), 313 (3,69), 273,5 (3,72), 265 (3,74), 238,6 (4,21), 226,8 nm (4,66). -I R : 2860, 1660, 1395, 1235, 750 cm-i. - MS: m/e = 243 (M+, 28%), 200 (30), 175 (100), 132 (12). -iH -NMR: <5 = 1,71 (3H, s, CH3), 1,88 (3H, s, CH3), 3,94 (3H, s, OCH3), 4,89 (2H, d, J = 7 Hz, NCH2), 5,10 (1H, t, J = 7 Hz, CH), 6,04 (1H, s, 3-H), 6,98-7,70 (3H, m, 6-, 7-, 8-H), 7,98 (1H, dd, J = 8 und 2 Hz, 5-H). - 1 3C-NMR: & = 18,22 (C-4'), 25,50 (C-5'), 40,31 (C-l'), 55,72 (OCH3), 96,50 (C-3), 114,47

(C-8), 116,68 (C-4a), 119,83 (C-2'), 121,39 (C-6), 123,34 (C-5), 130,97 (C-7), 135,52 (C-3'), 139,13 (C-8a), 162,59 (C-2), 163,43 (C-4). C15H17NO2 (243,13)

Ber. C 74,05 H 7,04 N 5,76, Gef. C 73,38 H 6,95 N 5,60.

1- (3'-Hydroxy-3'-methylbutyl)-4-methoxy-2-chinolon (3 k)

500 mg 3i wurden in 1 ml Ethanol gelöst und unter Zusatz von 25 ml 6 N HCl 6 h lang am Rück-fluß gekocht, dann mit Na2C03 neutralisiert, mit CHCI3 extrahiert und das Lösungsmittel i.Vak. entfernt. Umkristallisation aus Petrolether (30 bis 40 °C) lieferte 435 mg (86%) an 3 k mit einem Schmp. von 134-135 °C.

UV: Amax (löge) = 331 (3,17), 315 (3,54), 305 (3,44), 277 (3,29), 268 (3,25), 228 nm (4,47). - I R : 3340, 2860, 1650, 1260, 1140, 770 cm-i. - MS: m/e - 2 6 1 (M+, 9%), 243 (17), 202 (48), 175 (100), 158 (36), 117 (16). - iH-NMR: d = 1,31 (6H, s, 2 x CH3), 1,90 (2H, t, J = 7,6 Hz, CH2), 2,96 (1H, s, OH), 3,94 (3H, s, OCH3), 4,43 (2H, t, J = 7,6 Hz, NCHa), 6,02 (1H, s, 3-H), 7,13-7,57 (3H, m, 6-, 7-, 8-H), 7,97 (1H, d, J = 7,9 Hz, 5-H). - 13C-NMR: ö = 29,62 (C-4', C-5'), 38,16 (C-2'), 40,67 (C-l'), 55,81 (OCH3), 69,69 (C-3'), 96,33 (C-3), 114,01 (C-4a),

114,21 (C-8), 121,68 (C-6), 123,55 (C-5), 131,27 (C-7), 138,39 (C-8a), 162,16 (C-2), 163,53 (C-4). C15Hi9N03 (261,31)

Ber. C 68,94 H 7,33 N5,36, Gef. C 68,92 H 7,41 N5,34.

4-Methoxy-3-(3'.3'-dimethylallyl )-2-chinolon (Atanin) (3 g)

70 mg (0,3 mmol) (3 c) wurden in 3 ml Methanol mit etherischer Diazomethanlösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungs-mittel wurde i.Vak. entfernt und der Rückstand durch PSC (Fließmittel Toluol/Ethylacetat 1:1) ge-reinigt. Ausb. 58 mg (78%) an 3 g, Schmp. 130 bis 132 °C (Lit. [8], 133 °C).

Die UV-, IR-, 1H-NMR- und Massenspektren stimmen mit denen des aus A. paniculata isolierten Musters [9] überein.

1 3C-NMR: <5 = 17,99 (C-4'), 23,48 (C-l'), 25,72 (C-5'), 61,69 (OCH3), 116,12 (C-8), 117,16 (C-3), 121,61 (C-2')*, 122,14 (C-6)*, 122,41 (C-4a), 122,69 (C-5), 129,87 (C-7), 132,37 (C-3'), 137,67 (C-8a), 162,10 (C-2), 166,00 (C-4).

Wir danken der Deutschen Forschungsgemein-schaft für finanzielle Unterstützung.

* Signalzuordnung nicht eindeutig.

[1] 84. Mitteilung: Studien auf dem Gebiet der Natur-stoffchemie, 83. Mitteilung: s. [9].

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