eficacia y seguridad del tratamiento con anacetrapib en el tratamiento de pacientes con alto riesgo...

Eficacia y seguridad del tratamiento con anacetrapib en el tratamiento de pacientes con alto riesgo de cardiopatía isquémica

Cannon CP, Shah S, Dansky HM, Davidson M, Brinton EA, Gotto AM Jr. et al. Safety of Anacetrapib in Patients with or at High Risk for Coronary Heart Disease. N Engl J Med 2010; 363: 2406-2415.

AP al día [ http://www.apaldia.com/resumenes/resumen.php?idresumen=651 ]


Antecedentes

• El tratamiento de la hipercolesterolemia con estatinas reduce el riesgo de padecer una cardiopatía isquémica, pero no lo elimina del todo.

• Los niveles bajos de colesterol HDL se asocian a un mayor riesgo de desarrollar esta enfermedad, por lo que se cree que los tratamientos capaces de aumentarlos podrían conseguir reducciones adicionales del riesgo.

• Los inhibidores de la proteína transferidora de ésteres de colesterol (cholesteryl ester transfer protein - CETP) aumentan los niveles de HDL y algunos disminuyen también los de LDL.

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Objetivos

• Estudiar la seguridad y los efectos sobre las lipoproteínas del tratamiento con anacetrapib en pacientes con antecedentes de cardiopatía isquémica o alto riesgo de desarrollarla.



Diseño (1)• Ensayo clínico (estudio DEFINE - Details of the

Determining the Efficacy and Tolerability of CETP Inhibition with Anacetrapib)

• Criterios de inclusión:– 18-80 años – antecedentes de cardiopatía isquémica conocida o

con alto riesgo de desarrollarla (riesgo estimado mediante las tablas de Framingham >20% a los 10 años),

– en tratamiento con estatinas con o sin otros tratamientos hipolipemiantes, y

– niveles de colesterol LDL de 50-100, colesterol HDL <60 y triglicéridos ≤400 mg/dL.



Diseño (2)

• Criterios de exclusión:– insuficiencia cardíaca, – episodio agudo de cardiopatía isquémica o de

AVC en los últimos 3 meses, – afectos de hepatopatías o nefropatías crónicas o – en tratamiento con anticoagulantes orales.

• Los participantes fueron distribuidos aleatoriamente y a doble ciego a tomar con la comida:

– 100 mg/d de anacetrapib o – placebo.



Diseño (3)• Se decidió retirar del estudio a los pacientes que

presentasen niveles de colesterol LDL <25 mg/dL en dos determinaciones consecutivas.

• Variables de resultado principales: – porcentaje en la reducción del colesterol LDL a las 24

semanas de tratamiento y – efectos adversos (PA, hepáticos, musculares,

electrolitos, eventos cardiovasculares y muertes por cualquier causa).

• Variables secundarias: – niveles del colesterol LDL a las 76 semanas y – colesterol HDL, no HDL y las apolipoproteínas B y A-I

a las 24 y 76 semanas.



Resultados (1)

Excluidos1 .134

Anacetrapib8 11

Placebo8 12

Incluidos1 .623

Invitados2 .757

• Características iniciales de los dos grupos parecidas.

• Edad media: 62 años• Varones: 77% • Antecedentes de CI:

55%. • Col. LDL: 82 mg/dL .• Col. HDL: 40,5 mg/dL.



Resultados (2)

• Se excluyeron 142 (17,6%) del grupo de tratamiento activo y 1 (0,1%) del grupo placebo por presentar niveles de colesterol LDL <25 mg/dL.

• Aproximadamente un 15% de los asignados al tratamiento activo y un 17% de los asignados al placebo interrumpieron el tratamiento por otros motivos.

• Al final del estudio se dispuso de los datos de más del 99% de los participantes.



Resultados (3)

Colesterol LDL

0

20

40

60

80

100

120

0 6 12 18 24 30 46 62 76Semanas

mg/dL

Placebo

Anacetrapib

Colesterol HDL

0

20

40

60

80

100

120

0 6 12 18 24 30 46 62 76Semanas

mg/dL

Placebo

Anacetrapib



Resultados (4)

Cambio respecto a los valores iniciales a las 24 semanas

-50

-25

0

25

50

75

100

125

150

175

Colesterol total Colesterol LDL Colesterol HDL Triglicéridos PCR

%

Placebo

Anacetrapib

P<0,001P<0,05

P<0,001

P<0,05

P<0,05



Resultados (5)

• No se apreciaron diferencias estadísticamente significativas en:– proporción de pacientes que tuvieron que interrumpir el

tratamiento por efectos indeseables, – porcentaje de pacientes que presentaron síntomas

musculares, – en la mayor parte de los parámetros analíticos monitorizados,

con dos excepciones: • menos pacientes en el grupo intervención que en el grupo

placebo experimentaron elevaciones importantes de las transaminasas y

• niveles de sodio disminuyeron algo más en los pacientes asignados al grupo placebo que en el grupo intervención.



Resultados (6)

Anacetrapib Placebo

Eventos cardiovasculares mayores 2,6 2,0

Muertes de causa cardiovascular 0,5 0,1

IAM no mortal 0,7 1,1

Ingreso por angina inestable 0,1 0,7

AVC no mortal 0,6 0,6

Muertes totales 1,4 1,0

Eventos cardiovasculares y mortalidad en los dos grupos (en %) (diferencias sin significación estadística).



Conclusiones

• Los autores concluyen que el tratamiento con anacetrapib tiene efectos muy potentes sobre el colesterol HDL y LDL, con un perfil de afectos adversos aceptable y sin los efectos adversos cardiovasculares que se observaron con el torcetrapib.



Comentario (1)• Hasta ahora, el tratamiento sobre el perfil

lipídico se ha basado en intentar disminuir el nivel de colesterol LDL mediante las estatinas.

• Este enfoque ha demostrado su eficacia en la prevención cardiovascular primaria y secundaria.

• Sin embargo, un porcentaje elevado de pacientes en tratamiento hipolipemiante presentan nuevos eventos (lo que se incluye en el concepto de "riesgo cardiovascular residual").



Comentario (2)

• Para intentar reducir este riesgo se han propuesto nuevos abordajes, como los tratamientos para elevar el colesterol HDL.

• Entre los fármacos capaces de conseguirlo se encuentran los inhibidores de la proteína transferidora de ésteres de colesterol.

• Se ha descartado la utilización del primer fármaco de este grupo que se probó en humanos, el torcetrapib, dado que en un ensayo clínico de 12 meses se detectó un incremento en la mortalidad por todas las causas y en el número de eventos cardiovasculares, al parecer ligado al hiperaldosteronismo detectado en el que en el grupo de tratamiento activo.



Comentario (3)• En estudios preclínicos, el anacetrapib había

demostrado aumentar de forma importante los niveles de colesterol HDL y disminuir de forma significativa los del LDL sin que se detectasen efectos apreciables sobre la PA.

• En esta publicación, se detallan los resultados observados en un ensayo clínico a medio plazo.

• Los efectos sobre el colesterol HDL y el LDL son similares a la de los estudios previos, el fármaco se toleró razonablemente bien y no se detectaron indicios de hiperaldosteronismo.



Comentario (4)

• Sin embargo, a pesar de que no era el objetivo del estudio, se apreció una tendencia no significativa estadísticamente a una mayor mortalidad cardiovascular y total, por lo que es necesario disponer de estudios más amplios antes de poder decidir su utilidad en la clínica.


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