EFEK AGENT ANESTESI TERHADAP SISTIM SARAF PUSAT

Obat anestesi memiliki kemampuan sbg vasomotor secara langsung baik yg menyebabkan vasodilatasi (agent inhalasi) atau vasokonstriksi (barbiturat, narkotik). Perpaduan antara metabolisme dan blood flow bisa terpelihara (barbiturat) atau terganggu (agent inhalasi berhalogen). Peningkatan ICP bisa disebabkan oleh intubasi, bucking, kekakuan dinding dada (setelah pemberian narkotik), atau depresi pernapasan (meyebabkan hiperkapne).

Cara kerja yang pasti dari agent anestesi pada CNS masih belum jelas. Efeknya bisa dose-dependen, atau oleh faktor lain seperti temperatur, PH, atau peny. Neurologi yg telah ada sebelumnya. Optimum anestetik care dicapai melalui penggunaan obat dengan tepat berdasar pada pengertian akan efek fisiologi obat terhadap dinamika intrakranial di gabungkan dengan manipulasi dari variabel lain.

Agent Anestetik untuk Neurosurgery Lebih dari 100 thn, tehnik anestesi yg mempertahankan fungsi cerebral

terbaik merupakan kontroversi. 1887, Sir Victor Horsley menggunakan tehnik “ balanced” kloroform dan morfin; Fedor Krause di Jerman, memilih Kloroform saja. Di United States, Dr.Harvey Cushing’s memilih infiltrasi cocain. Ether yang yg populer karena dapat mempertahankan napas spontan. Seperti electrocautery menjadi pelengkap pada neurosurgery, agent berhalogen yg tidak meledak dikembangkan. Methoxyflurane, sebagai “non-explosive ether” memberikan napas spontan, tapi karena kelarutan fat/darah yg tinggi menyebabkan kembalinya kesadaran lambat, nefrotoxicity, 50% metabolik in vivo rusak, dukungan mjd terbatas. Keamanan penggunaan N2O pd pasien dg kerusakan neurologi-seperti agent carrier atau bgn utuh dari tehnik balance- msh termasuk dalam pertimbangan kontroversi.

Halotan, di lain pihak, meskipun aksi kerja lebih pendek, meningkatkan CBF dan ICP, terutama bila komplains otak telah menurun,Studi beberapa tahun kemudian menyarankan bahwa enflurane berefek labih kecil pada dinamika intrakranial, terutama jika inisial ICP < 20 mmHg. Lebih daripada itu, terjadinya disritmia pd enflurane lebih sedikit dibandingkan dg halotan saat di injeksikan epinefrin. Namun observasi awal ttg enflurane menunjukkan adanya aktifitas motor involunter atau kejang tonik-klonik atau keduanya. Pemeriksaan pd pola EEG menunjukan peningkatan kedalaman anestesi di karakteristik dg high-voltages spikes dan berikutnya spike waves dan burst supresi. Hipokapne meningkatkan insiden kepekaan cerebral. Laporan kasus menyarankan kejang umum postoperatif yg tertunda mungkin karena enfluran. Isofluran, isomer enfluran, memberikan tawaran yg lebih menguntungkan pada neuroanestesi karena kurang mempengaruhi dinamika intrakranial dan tidak memiliki kecenderungan memicu aktifias kejang.

Beberapa agent telah digunakan secara intravena untuk memberi anestesi pada kasus2 neurologic. Beberapa msh bertahan.Generasi terakhir dari short-acting opioid sintetik-fentanil (100x lebih poten dari morfin), sufentanil (10x lebih poten dari fentanil), dan alfentanil- melengkapi dimensi baru pada anestesi intravena. Agent ini memiliki batas keamanan yg luas dan sedikit mendepresi jantung atau toksisitas pd organ lain. Karena pemakaian pada intubasi rutin dan kontrol ventilasi, penggunaan kontinyu dari opioid intravena dipercaya.Penentuan pilihan terbaik untuk neuroanestesi memerlukan evaluasi thd efek obat dalam keadaan yg berbeda.ISOFLURANE

Agent anestesi inhalasi berhalogen yg poten, isomer enflurane, memberikan beberapa keuntungan bagi pasien neurosurgical. Pengaruhnya thd CNS telah dipelajari secara luas.

Dinamika IntrakranialDalam keadaan normotensi, normokapne pada org coba, 1 MAC halotan atau

1 MAC enflurane meningkatkan CBF di mana pada kadar yg sama hal tsb tdk terjadi pada isoflurane. Keamanan isoflurane dalam memelihara autoregulasi pada konsentrasi end-tidal 1,4% tedapat pada gb 5.1. Autoregulasi hilang dg isofluran 2,8%- konsentrasinya jauh lebih tinggi daripada yg secara normal diberikan dalam neuroanestesi.Bagaimanapun,CBF secara regional sama atau secara temporal bersifat homogen. Halotan dan isoflurane memiliki efek regional yg spesifik. Sebagai contoh, CBF di kortikal yg lebih tinggi dg halotan dibanding dg isoflurane. Sama seperti halotan yg dipertimbangkan lebih poten vasodilatornya dibanding isoflurane, penemuan ini memperkirakan bahwa ketidaksesuaian antara berbagai studi mungkin berhubungan dengan tempat sampling. CBF menurun seiring dengan waktu selama anestesi inhalasi. Meski CPP konstan, PaCO2 dan O2 arterial konstan pada 1 dan 2 MAC isoflurane, CBF menunjukkan penurunan sekitar 40% di atas periode 6 jam. Kerusakan pada aliran lebih memanjang pada konsentrasi yg lebih tinggi. Penurunan aliran sama pada semua area kecuali white matter, tidak ada perubahan. Seperti kecepatan metabolik yg tidak berubah, data menyarankan pada kecenderungan intrinsik obat.

Vasodilatasi dg isoflurane dapat diimbangi dg hiperventilasi. Secara klinis, hiperventilasi biasanya dilakukan setelah pemberian sodium tiopental dan relaksasi otot yg adekuat telah tercapai.

Bagaimanapun, hipokapne sebelum pemberian isoflurane tidak diperlukan.Hiperventilasi yg diberikan secara simultan dan pemberian isoflurane, mungkin cukup untuk menghasilkan tekanan intrakranial yg stabil. Kombinasi ini memberikan hasil yg baik pada anak kecil yg tidak selalu dimungkinkan untuk dilakukan induksi secara intravena.

Menurunkan PaCO2 secara cepat dan sangat nyata hasilnya dalam mengatasi hipertensi intrakranial. Beberapa faktor, termasuk anestesi umum, bisa menurunkan reaktifitas vaskulatur cerebral terhadap perubahan karbondioksida. Bagaimanapun, bahkan setelah beberapa jam pemberian isoflurane 1-1,5 %, tekanan intrakranial masih berespon segera terhadap variasi PaCO2.Isoflurane 2,8% , vasokonstriksi terhadap hipokapne masih berlangsung tapi vasodilatasi terhadap hiperkapne berakhir. Data pada hewan menyarankan bahwa 2,8% isoflurane dan normokapne menghasilkan vasodilatasi maximum.

Mungkin saja faktor terpenting dalam memprediksi efek isoflurane adalah patologi yg mendasari. Mengikuti bedah beku pada hewan, ICP meningkat bermakna dalam beberapa jam setelah penggunaan anestesi inhalasi

Bagaimanapun, percobaan untuk mencocokkan penemuan ini pada model kelinci dg cryogenic injury yg diberi halotan, isoflurane dan pentobarbital tidak terlihat perubahan pada ICP dalam 10 jam setelah lesi.Studi ini menunjukkan adanya agent-related eksaserbasi dari formasi edema cerebral. Hewan yg di beri halotan memiliki edema yg lebih kecil. Sampai saat ini tidak ada penjelasan tentang besarnya perbedaan dari studi ini. Bagaimanapun, penggunaan phenylephine pd studi terdahulu mungkin mempengaruhi hasil. Pasien dg tumor otak yg secara neurologi intak atau memiliki efek yg kecil pd CBF. Bagaimanapun, pasien dg

glioblastoma dan midline shift dg perbedaan abnormalitas intrakranial yg besar, isofluran bisa menyebabkan peningkatan yg bermakana pada ICP.

Kecepatan produksi dan absorbsi CSF merupakan faktor yg akan menentukan terjaganya stabilitas dinamik. Enflurane meningkatkan produksi CSF (Vf) untuk beberapa jam; mungkin ada hubungannya dg peningkatan metabolisme glukosa di plexus choroid. Absorbsi CBF (Va) juga menurun bermakna selama dan setelah pemberian enflurane. Pada model anjing, yg menggunakan metode perfusi ventriculocisternal terbuka, isofluran tidak menyebabkan perubahan yg bermakna pada Vf atau Va. Tidak terjadi peningkatan volume CSF selama penggunaan anestesi isofluran yg lama.

Efek pada Metabolisme CerebralBeberapa efek dari isoflurane pada metabolisme cerebral menguntungkan

bagi pasien yg berisiko kerusakan neurologi. Dose-related menurun pada Cerebral oxygen consumption (CMRO2) sampai fungsi neuronal berhenti yg tercermin oleh isoelectric electroencephalographic pada konsentrasi 3% dimana tidak menyebabkan gangguan pada hemodinamik sistemik. Walaupun halotan merupakan vasodilator yg lebih poten, daerah kritis CBF ( kadar aliran rendah dimana terjadi tanda iskemia cerebral) lebih rendah selama anestesi dg isofluran, menunjukkan efek protektif yg lebih ketika fungsi neuronal berisiko dari iskemia. Tidak ada bukti iskemia pada EEG ketika daerah CBF menurun sampai 8-10 ml/100g jaringan/menit selama anestesia. Halotan, bagaimanapun dihubungkan dg tanda iskemia dari EEG pada 18-20ml/100g/menit. Penemuan ini dipertimbangkan sebagai kemungkinan bahwa isoflurane memiliki efek proteksi terhadap cerebrum. Studi pada anjing, konsentrasi isoflurane yg tinggi pada isoelectric electroencephalogram tidak terjadi penurunan yg lebih lanjut pada cerebral oxygen consumption. Bahkan pada konsentrasi isoflurane yg tinggi (6%), pada biopsi menunjukkan ATP dg konsentrasi normal, ADP, AMP, Phosphocreatine noomal, beban energi normal. Perubahan yg di observasi hanya ringan, dose-related cerebral lactic asidosis yg menyertai asidosis sistemik yg ringan. Pada model hewan yg hipoxia (tikus), kadar isoflurane di bawah 2,8% meningkatkan survival time sampai mendekati 100%. Pada model iskemik (anjing), isoflurane 2 MAC menunjukkan proteksi yg setara dg thiopental.

Bagaimanapun, pada studi lain, tidak terdapat efek proteksi pada babboon dg oklusi arteri cerebral media selama 6 jam. Enam dari tujuh hewan yg diberi isoflurane mengalami hemiplegi dan ketujuhnya terbukti terjadi infark pada pemeriksaan histologi 7 hari kemudian. Hasil yg di dapatkan pada 6 yg mendapat N2O/fentanyl adalah intermediate.Studi diulangi, dg meminimalisasi variabel dan dan tidak ada perbedaan hasil di antara kedua grup.

Pecobaan pada 2200 pasien yg datang dg carotid endarterectomy di Mayo clinic dari tahun 1972-1985 menunjukkan CBF yg kritis selama pemberian isoflurane 10 ml/100 g/ menit; jumlah yg sama pada enflurane 15 ml/100 g/menit dan halotan 20 ml/100 g/ menit. Insidens terjadinya iskemik pada EEG secara bermakna lebih rendah pada isoflurane (18%) dibandingkan dg enflurane (26%) atau halotan (25%). Tidak ada perbedaan pada pemeriksaan neurologi yg ditemukan pada ketiganya. Bagaimanapun, ketika iskemik terlihat pada EEG berarti telah terdapat bypass shunt. Pada studi klinis clipping aneurysma selama terjadi hipotensi karena isoflurane, CMRO2 menurun bermakna dari kadar prehipotensi ( 2.32 + 0.16 -1.73 – 0.16 ml / 100 g/ menit ) tapi untuk CBF tidak berubah. Setelah clipping aneurysma, saat konsentrasi isoflurane diturunkan, CMRO2 kembali pada kadar prehipotensi ,

namun CBF meningkat sampai diatas jumlah yg ditentukan sebelum terjadi hipotensi. Penurunan CMRO2 tanpa perubahan pada CBF selama hipotensi menunjukkan bahwa perubahan ini bisa memberikan proteksi pada jaringan otak selama periode hipotensi.

Electrophysiologic effectsKejang terjadi pada kira-kira 14% pasien neurosurgical yg tidak pernah terjadi

serangan sebelumnya, dalam 24 jam pertama setelah operasi. Jika kejang telah ada sebelumnya, kejang bisa terjadi lagi pada 35% pasien. Sebagaimana peningkatan aktifitas cerebral dan hipoksi yg merusak otak, adalah penting mencegah faktor lain yg bisa menambah terjadinya kejang.

Electroencephalographic, abnormalitas mirip kejang yg terjadi pada manusia telah dilaporkan selama dan setelah anestesi dg enflurane, terutama hubungannya dg peningkatan kedalaman anestesia dan alkalosis respiratorik. Meskipun isoflurane, isomer enflurane, memberikan berbagai keuntungan, efeknya pada EEG adalah secara dose-related menurun dalam hal aktifitas.

Pada konsentrasi MAC yg rendah, frekuensi electroencephalographic isoflurane meningkat dari 8-12 Hz hingga lebih dari 15 Hz. Tegangan meningkat seiring dg meningkatnya konsentrasi anestesi, terdapat penurunan frekuensi dan tegangan yg progresif sampai terjadi supresi yg besar. Tidak terdapat aktifitas kejang yg terlihat secara klinis selama atau setelah anestesi dg isoflurane. Tidak ada pola epileptik atau spiking, juga tidak menimbulkan hipokapne, dg meningkatkan kedalaman anestesi, atau dg stimulus auditori / visual. Laporan terbaru memberi kesan bahwa aktifitas mioklonik dan mirip kejang bisa terjadi selama anestesi umum dg isoflurane. Meskipun, pasien juga mendapat dua injeksi fentanyl, 100 mg, sbg bagian dari anestesi. Tidak terdapat pembacaan EEG yg dilaporkan. Di pihak lain, keefektifan penggunaan isoflurane sebaliknya dapat menyebabkan refrakter status epilepticus.

Studi tentang efek halotan, enflurane dan isoflurane pada somatosensory evoked potentials (SEPs) menunjukkan bahwa enflurane dan isoflurane menghasilkan sedikit perubahan pada SEPs dibandingkan dg halotan. Penggunaan bersama dg N2O 60%, sampai 0.75 dari konsentrasi maximum (MAC) dari halotan yg diperkenankan dan 1 MAC isoflurane dan enflurane adalah sesuai dg naiknya gelombang yg adekuat untuk evaluasi. Walaupun semua agent inhalasi menyebabkan penurunan amplitudo yg dose –related dan peningkatan latency, halotan memberikan efek yg jauh lebih besar. Halotan pada 0.75 MAC meningkatkan peak dari kompleks negatif primer (N1) lebih dari enflurane dan isoflurane, dan enflurane pada 1 MAC meningkatkan N1 latency lebih dari isoflurane. Sampai hari ini tidak ada penjelasan tentang perbedaan ini. Jika memungkinkan, konsentrasi end-tidal dari volatil agent harus tetap konstan selama pengawasan periode kritis. Bagaimanapun, bila hal ini tidak tercapai, perubahan pada latency dan amplitudo harus diantisipasi dan dipertimbangkan dalam menginterpretasi data, dimana lebih mudah berbicara daripada melakukan jika peningkatan kedalaman anestesi disebabkan oleh critical surgery dissection. Bagaimanapun, penemuan ini sama dg studi terdahulu yg menunjukkan bahwa konsentrasi end-tidal 1 MAC halotan dan 0.5 MAC enflurane atau isoflurane masing-masing dalam 60% N2O sesuai dg monitoring SEP yg efektif. Studi terakhir menunjukkan bahwa konsentrasi anestesi volatil yg konsisten dg beberapa data yg terpercaya dapat meningkat dg mengeliminasi N2O. Analisis dari power spectrum data dan asal mula rasio dari power L dan B terhadap power S dapat digunakan untuk menentukan waktu yg

mengancam kesadaran dibawah anestesi dg isoflurane. Konsentrasi end-tidal rata-rata pada isoflurane yg disontinyu adalah 0.46 + 0.09 vol % dan 0.4 + 0.01 vol % saat pasien membuka mata. Waktu antara membuka mata dan delta shift poin kira-kira 3.2 menit dan keseluruhan waktu untuk bangun adalah 8.3 menit.

Metabolisme IsofluranePada manusia, metabolisme isoflurane adalah 1/10 sampai 1/100 dari

anestesi berhalogen lain yg tersedia. Kira-kira 0.17% dari isoflurane yg diambil dapat menjadi metabolit. Kadar yg rendah ini terpelihara pada hewan bahkan setelah pretreatment dg obat seperti fenobarbital dan fenitoin yg secara rutin digunakan dalam neurosurgical dan memicu kemampuan respon enzim hati terhadap metabolisme isoflurane. Minimal biodegradasi isofluran merupakan modal yg bermakna sejak toksisitas organ bisa disebabkan oleh hasil metabolisme. Lebih daripada itu, farmakokinetik dan metabolisme isoflurane tidak dipengaruhi oleh durasi pemberian anestesi.

NARKOTIKUntuk beberapa prosedur neurosurgical opioid short acting ( fentanyl,

sulfentanil, dan alfentanil ) telah dianjurkan baik sendiri atau kombinasi dg N2O sebagai alternatif yg aman untuk isoflurane. Bagaimanapun, beberapa studi memberi hasil yg bertentangan; dimana agent ini dipertimbangkan untuk digunakan sama, efek cerebral ringan, yg kenyataanya bukan sebagai kasus.

Dinamika IntrakranialSecara umum, PaCO2 dan temperatur yg konstan, dosis premed dari narkotik

short acting mempunyai efek yg kecil terhadap CBF atau CMRO2. Fentanyl intravena menunjukkan hasil penurunan dose-related pada CBF dan CMRO2 tikus. Depresi maksimal terjadi pada 100mg/kg, dimana CMRO2 dan CBF menurun hingga 35% dan 50% berturut-turut. Fentanyl dg dosis yg lebih kecil ( 5mg/kg atau kurang) mungkin tidak berefek pada CMRO2. Pada anjing yg dianestesi dg pentobarbital ( 30 mg/kg), fentanyl ( 25 mg/kg) secara signifikan tidak merubah CBF atau CMRO2 atau merubah respon cerebrovaskular terhadap hipoksia atau hiperkapne atau merubah batas autoregulasi. Sufentanil dosis tinggi juga menurunkan CBF dan CMRO2, dg penurunan maksimum 53% dan 40%, berturut-turut, terjadi pada dosis 80 mg/kg. Dosis yg lebih tinggi tidak memberi perubahan lebih lanjut. Bagaimanapun, studi canine terbaru menunjukkan bahwa sufentanil menghasilkan peningkatan CBF yg sangat besar tanpa peningkatan sedikitpun pada CMRO2. Studi klinis membandingkan infus dari fentanyl, sufentanil, atau alfentanil dg N2O 60% dalam O2 pada pasien dg supratentorial tumor. Tidak ada perubahan pada tekanan CSF lumbar. CPP menurun 14%. Perubahan terjadi sangat dramatis setelah pemberian sufentanil ( tekanan CSF meningkat 89%; CPP menurun 25%) dan alfentanil ( tekanan CSF meningkat 22%; CPP menurun 37%). Peningkatan tekanan dapat dicegah dg hiperventilasi. Bagaimanapun, pasien dg perkembangan lesi massa intrakranial yg cepat memberi dampak yg kurang baik oleh sufentanil.

Pasien dg edema jaringan otak dihubungkan dg tumor, respon cerebrovaskuler terhadap CO2 muncul untuk menjaga dg lebih baik selama anestesi dg fentanyl-suplemented N2O-O2 dibandingkan dg selama anestesi dg isoflurane.

Efek pada Metabolisme Cerebral

Telah dijelaskan sebelumnya, fentanyl digunakan untuk mejaga gabungan dan menyebabkan reduksi dose-dependen dari CBF dan CMRO2. Model tikus hipoksia, Fentanyl diberikan sebelumnya pada insult tidak mempertahankan adenosin cortical, trifosfat, atau fosfokreatin atau mencegah perkembangan laktat asidosis. Lebih dari itu, fentanyl tidak memiliki efek pada metabolit energi cerebral.

Efek ElectrophysiologicSejumlah laporan anekdot menganjurkan bahwa induksi anestesi dg fentanyl

atau sufentanil dapat menyebabkan aktifitas kejang. Penilaian EEG dari 20 pasien yg diberi fentanyl, 20 dg sufentanil dan 87 dg alfentanil tidak menunjukan bukti adanya aktifitas kejang yg sesungguhnya. Juga tidak terdapat bukti dari postictal state pada pasien manapun, seperti yg timbul setelah kejang yg dipicu oleh anestesi inhalasi atau lokal. Bagaimanapun, rigiditas dinding dada sangat umum dihubungkan dg pemberian opiat baru (khususnya alfentanil) adalah berhubungan dg peningkatan ICP yg lebih besar, mungkin karena obstruksi dari cerebral venous return.

Tidak ada perubahan secara statistik pada SEPs nervus tibial posterior yg ditemukan setelah sufentanil 0.5 mg/kg/jam atau alfentanil 0.5 mg/kg/jam. Kegunaan fentanyl dosis tinggi ( 10 mg/kg ) dalam menjaga visual evoked respon yg adekuat pada 12 pasien yg akan menjalani coronary artery bypass telah diterima.

Metabolisme NarkotikMetabolit opioid secara esensial tidak aktif dan tidak menyebabkan kerusakan

organ. Degradasi hepar adalah penting. Pertimbangan interaksi obat antara tranquilizers, antidepresan, dan narkotik- faktor yg mungkin penting pada pasien dg penyakit cerebrovaskuler dan multiorgan failure yg menerima banyak obat. Narkotik yg baru memiliki margin safety yg sangat tinggi. Bagaimanapun, terdapat peningkatan yg nyata dalam pemberian narkotik selama perawatan pasien pada terapi antikonvulsan jangka panjang, khususnya jika antikonvulsan yg digunakan lebih dari satu. Efek ini mungkin disebabkan peningkatan metabolisme narkotik karena induksi enzim mikrosomal.

BarbituratTiopental merupakan agent pilihan untuk induksi pada hampir semua center.

Penyediaan dosis telah dimodifikasi, khususnya pasien dg hipovolemik setelah kehilangan darah atau infus manitol, induksinya cepat dg cardiovaskular yg stabil dan adekuat CPP yg terjaga.

Dinamika IntrakranialMeski CBF dan metabolisme terpelihara, keduanya menurunkan dose-

related selama terapi dg barbiturat, terjadi efek anestesi yg memanjang dan tidak menguntungkan bagi dinamik intrakranial.

Meskipun kontrol memuaskan di lain pihak hipertensi intrakranial yg refrakter bisa tercapai pada 25% pasien dg severe head injury, hasilnya tidak terbukti. Terdapat pertimbangan variabilitas pasien pada klirens pentobarbital, terutama setelah brain injury. Studi pada 6 pasien yg diberi 25-34 mg/kg loading dose intravena diikuti 1-3 mg/kg per jam selama 61-190 jam dg volume distribusi 1.03 kg dan terminal waktu paruh 19.1 jam. Klirens meningkat setelah paparan yg kontinyu, megharuskan untuk monitoring kadar barbiturat setiap hari.

Efek pada Metabolisme Cerebral

Sebagai catatan, CMRO2 menurun oleh barbiturat. Penggunaan barbiturat dalam proteksi dan resusitasi otak telah dipelajari luas. Penggunaan sekarang adalah tidak memakai barbiturat pada global brain damage. Beberapa janji masih dipegang untuk efek yg menguntungkan setelah regional defek.

Efek ElectrophysiologicPenurunan dose-dependen pada EEG terlihat hingga electrophysiologic

menghilang.Setelah pemberian pentobarbital dosis tinggi (19 mg/kg lebih dari 33 menit), pada pasien yg akan di lakukan eksisi dari malformasi arteriovenous, menghasilkan supresi yg besar pada isoelectricity EEG.