開始した抗菌薬をどう変更・中⽌するか?

慈恵ICU勉強会 2020年7⽉28⽇東京慈恵会医科⼤学附属病院 薬剤部 影⼭ 明

抗菌薬ディエスカレーション(ADE)

ü 重症感染症に対して、経験的に広域スペクトラム抗菌薬を使⽤することは、初期治療での不⼗分な抗菌薬治療のリスクおよびそれに関連する死亡リスクを最⼩限に抑える．

Intensive Care Med 2017 43(3):304‒377.

ü しかし、広域スペクトラム抗菌薬の漫然な投与は、細菌の耐性化に関与するとされている．

J Antimicrob Chemother 2019 74:i6‒i15.Antimicrob Agents Chemother 2013 57(3):1488‒1495.

ü 経験的治療として広域スペクトラム抗菌薬の曝露を減少させることは、抗菌薬耐性(AMR)の出現を防ぐ可能性がある．

Am J Respir Crit Care Med 1997 156(1):196‒200.

Crit Care Med 2001 29(7):1473‒1475

抗菌薬ディエスカレーション(ADE)

ü ADEは重度敗⾎症または敗⾎症性ショックの患者に対して、効果的または安全であるかどうかを⽰す直接的な根拠はない．

Cochrane Database Syst Rev 2013(3):CD007934.

↓

ICUにおけるADEがどのような影響を与えるのかを検討したシステマティックレビューが⾏われた

【⽅法】MEDKINE(1966-2014)・EMBASE・コクランライブラリ

【検索語】・antibiotics / antimicrobials / antibacterials・de-escalation / deescalate / narrowing / step-down /stepdown / streamline・ICU / intensive care / critical care / septicshock / severe sepsis / sepsis

Clin Infect Dis 2016 62(8):1009‒1017.

【検索結果】

14個の研究が抽出された

【ADEの定義】ü 14個の研究において、ADEの定義を統⼀されていな

かった．

ü ADEの定義は「抗菌薬の数を減らす」・「抗菌スペクトラムを狭める」・「治療期間を短縮する」の3つに分類した．

<ADEの定義を採⽤した臨床試験数>「抗菌薬の数を減らす」 = 13/14 (93%)「抗菌スペクトラムを狭める」 = 14/14 (100%)「治療期間を短縮する」 = 5/14 (36%)

【抗菌薬の種類・ADEを実施したタイミング】ü 初期治療に使⽤された広域スペクトラム抗菌薬は臨

床試験によって様々であった．

ü 「イミペネム±アミノグリコシド系±グリコペプチド系」や「メロペネム」といった特定の抗菌薬を記載している研究がある⼀⽅で、特定の抗菌薬を記載していない研究もあった．

ü ADEを実施したタイミングは、特定の⽇または経験的抗菌薬治療開始から培養結果までの3-5⽇間であった．

【ADEの実施に関連する要因】ü ⾎液培養陽性とVAPにおける侵襲的サンプリングの

使⽤および初期の抗菌薬治療は、ADEの実施と関連していた ．

ü 初期の経験的広域スペクトラム治療、好中球減少症患者への抗緑膿菌β-ラクタム薬の使⽤、併⽤薬の使⽤はADEの実施と関連していた．

ü SOFAスコア、CPISおよびAPACHEⅡスコアが低い患者ではADEの実施が多く⾏われていた．

ü 敗⾎症を罹患した好中球減少症患者の場合、好中球数の回復はADEの実施に関連していた．

ü 薬剤耐性菌の感染症は、ADEの実施を著しく妨げた．

ü 複合感染および腹腔内感染症などの培養結果が出ていないリスクが⾼い感染症は、ADEの実施を妨げ、抗菌薬エスカレーションの実施が有意に多かった．

ADEは臨床経過が改善傾向にある患者に実施される傾向があり、ADEの実施を妨げる因⼦も存在する

【ADEを実施した結果 : 死亡率】

死亡率の低下とADEの実施に関連があった (RR : 0.68, 95%CI : 0.52‒0.88)．

ü 好中球減少症を伴う敗⾎症患者を対象としたコホート研究では、ADEは30⽇および1年死亡率に影響を与えなかった．

ü 重症度に関して、傾向スコアによる調整を⾏った臨床試験では、ADEは90⽇死亡率の予防因⼦として報告していた．

【抗菌薬の治療期間に対するADEの影響】ü ADEは抗菌薬の治療期間を短縮せず、治療期間が延⻑したと報告していた．

【AMRに対するADEの影響】ü AMR獲得とADEの関連を調査した研究はなかった．

【考察】ü 今回のシステマティックレビューでは、ADEが抗菌

薬による治療期間やAMRにどのような影響を与えるかを検討した研究が不⾜していることが判明した．

ü ADEの定義が研究ごとに異なり、それぞれの研究を⽐較する際にはバイアスが⽣じる可能性がある．

ü ADEは死亡率の低下と関連があるとしているが、研究デザインが不均⼀であることや重症度スコアの違いが⼤きなバイアスとして考えられる．

【結論】ü ADEは抗菌薬の治療期間を短縮せず、薬剤耐性に対

するADEの影響は⼗分に調査されていない．

ü ADEは死亡を予防する因⼦として報告されたが、この結果を有益なエビデンスとして活⽤するには、バイアスが多い．

ü ⼤規模なクラスター無作為化試験によって、細菌の⽣態系、薬剤耐性の保有率および患者の転帰を評価する必要がある．

ADEに関する研究は研究ごとに定義が様々であり、統⼀されていない．ADEと臨床改善に関する結果にはバイアスがあるため、エビデンスの質は低い．

Intensive Care Med (2020) 46:245‒265

なぜガイダンスが必要なのか?ü 集中治療領域において、ADEに関する⾼いエビデン

スレベルの研究がなく、観察研究では臨床的アウトカムを改善させたと報告されている．

ü ADEは「重症度が低く、臨床症状が改善傾向にある患者」に実⾏されやすいため、選択バイアスが⼤きく、決定的な根拠とはなりにくい．

ü ⽂献上の結果と批判的評価に差があるため、臨床的ガイドラインの作成が出来ない．

そこで、重症患者におけるADEをいつ・どのように⾏うべきかを判断するためにガイダンスが必要である

関与している組織・専⾨チーム<組織>1) 欧州集中治療医学学会 (ESICM)2) 欧州臨床微⽣物学および感染症学会 (ESCMID)→重症患者における感染症グループ (ESGCIP)

<専⾨チーム>1) ICUにおけるADEをトピックとしたレビューを発表した著者2) ESICMの感染部⾨およびESCMIDのESGCIPから選定されたメンバー

⽅法

ü システマティックレビューで使⽤されたドキュメントを更新して再利⽤した．

ü グレード分類はレビューで使⽤した14のドキュメントを使⽤し、追加のドキュメントは専⾨家チームの信頼度に応じるものとした．

(※GRADE法は使⽤していない．)

以前に報告されたシステマティックレビュー

ü 以前に報告されたシステマティックレビューにて、ADEを実施した患者の死亡率が改善したと⽰されている．

ü ICU患者におけるADEの結果を肯定するが、⽂献のバイアスによる影響が⼤きい．

ü 専⾨チームはこれらの⽂献を選択することが重⼤なlimitationとなると認識している．

質問のデザインü 質問の内容は、Delphi法を⽤いてICU患者における

ADEの影響を定義することを⽬的としている．

ü 質問の⽬的は、臨床診療で重要な質問事項について実⽤的なステートメントを提供することである．

Delphi法専⾨家の直観的意⾒や経験的判断を反復式アンケートを使い、組織的に集約する⼿法第1ステップ : アンケートの項⽬設定第2ステップ : アンケート配布1回⽬(点数化)第3ステップ : アンケート配布2回⽬(1回⽬の結果を開⽰し、再度点数化)コンセンサスがなければ、第3ステップを繰り返す

東⼥医⼤誌 第88巻 臨時増刊1号 ⾴ E35〜E37 平成30年1⽉

検索⽅法【⽅法】MEDLINE(1966-2018)・EMBASE(すべて)・Cochrane

【検索語】1) antibiotics / antimicrobials / antibacterials2) de-escalation / de-escalate / narrowing / step-down / stepdown / streamline3) icu / intensive care / critical care / septic shock /severe sepsis / sepsis

批判的レビュー・コンセンサス⽅法論

ü ステートメントは「定義」・「ADEの影響に関するステートメント」・「実践に関する推奨事項」の3つとした．

ü 評価の強さは「強・中・弱」に分類される．

ü ガイダンス内の13の質問について、Delphi法を使⽤した．Delphi法は最⼤3ラウンドまでとした．

1) 70%以上の同様の回答が得られた場合に合意とした．2) Delphi法を3ラウンド⾏い、合意に達しなかった場合には、「推奨しない」と定義するように指定した．

Question1重症感染症患者に対して経験的抗菌薬治療が⾏われている場合、ADEの定義は何か?

【定義】1. 広域スペクトラム抗菌薬を狭域スペクトラム抗菌薬に変更する.

2. 抗菌薬を2剤併⽤している場合2a 特定の病原体を重複してカバーしている場合、併⽤投与を中⽌する.2b 最終培養結果で分離されない病原体をカバーする抗菌薬を中⽌する.

3. 感染が否定された場合に、すべての抗菌薬の早期中⽌は、ADEとはみなさない.

【評価】エビデンスレベル : 低

ü 早期の適切な抗菌薬治療は、敗⾎症性ショック患者の死亡率を低下させる．

Crit Care Med. 2006 34(6):1589-96.ü 原因となる病原体が不明である場合には複数の抗菌薬を併⽤す

る．

↓<複数の抗菌薬を併⽤する理由>1) 異なるスペクトラムの抗菌薬を併⽤することは、抗菌薬治療の

幅を広くし、潜在的な病原体に感受性を⽰す可能性が⾼い．

2) 相乗効果を利⽤して、抗菌作⽤を増強させる．

3) 耐性の発⽣を防⽌または遅延させる．

初期治療に複数の抗菌薬を併⽤する理由は?

ADEを実施する場⾯は?ü ADEは広域スペクトラム抗菌薬の曝露を最⼩限に抑

えるプラクティスとして提案されている．

ü ADEは培養結果により病原体の感受性が判明した際に実施されることが多い．

↓対象とする病原体に対する活性を保ちながら、環境への影響を最⼩限にとどめ、別の抗菌薬への変更または併⽤投与の中⽌を⾏う．

ADEは耐性発現に影響するのか?ü ADEの実施は、広域スペクトラム抗菌薬の曝露期間

を短縮させ、その治療による薬剤耐性の発現を低減する可能性がある．

ü 広域スペクトラム抗菌薬は狭域スペクトラム抗菌薬と⽐較して、耐性出現が起こりやすい．

ü しかし、広域スペクトラムと耐性の出現は複雑であり、⼀部の狭域スペクトラム抗菌薬(セファマイシン系・テモシリン)は広域スペクトラム抗菌薬よりも薬剤耐性の発現が起きやすいとされている．

Int J Antimicrob Agents. 2018 52(6):762-770

早期中⽌とADEの違いü 「早期中⽌」と「ADE」は異なる概念として扱うた

め、「すべての抗菌薬治療の早期中⽌」はADEの定義に該当しない．

ü 抗菌薬治療の必要がない場合は「早期中⽌」とし、対象となる病原体に対して狭域スペクトラム抗菌薬に変更する場合は「ADE」とした．

ü 様々な研究で、ADEがどのように定義されるかに⼀貫性がない．

Question2⽣態的影響を測定するためのスコアはあるか?そのスコアはADEの基準となりえるか?【推奨事項】⽣態的影響を測定し、ADEの基準となる多次元的スコ

アを作成するための研究を実施することを推奨する．

【評価】推奨度:中エビデンスレベル:低

ADEにおける抗菌薬のランク付け

ü ADEを⽬的に使⽤できる分類を抗菌薬ごとにランク付けした研究が2つある．

Infect Control Hosp Epidemiol 2014 35(9):1103‒1113.

Clin Microbiol Infect 2015 21(7):649.e1‒649.e10.

ü しかし、その2つの研究では同じ薬剤でもランクが異なっており、統⼀されたスコアを提⽰することの複雑さを強調している．

ü スペクトラムスコアは専⾨家の意⾒より、臨床診療におけるスコアとしては疑わしい．

抗菌スチュワードシップ(AMS)ü AMSは不適切な抗菌薬使⽤を防ぎ、耐性菌の発⽣を予防するためのシステムであり、施設ごとに適⽤される多次元スコアを作成することを推奨する．

<ADEに関する項⽬>1) 抗菌薬のスペクトル : 作⽤機序・細菌の感受性および耐性2) 細菌選択のリスク : 感染源・嫌気性菌・感染抵抗性3) 抗菌薬の影響 : 施設ごとの違い・細菌の耐性獲得・抗菌薬使⽤量の制限

Question3ADEは死亡率やICU滞在期間に影響を及ぼすか?

【ステートメント】ADEは安全なプラクティスとして推奨する．

【評価】エビデンスレベル:中

【⽬的】重症敗⾎症患者にADEを実施した場合、ICU滞在期間

や死亡率はどのような影響を受けるのか?

【研究デザイン】多施設⾮盲検ランダム化⾮劣性試験

【期間・場所】2012年2⽉ ‒ 2013年4⽉までにフランスにおけるICU

(9か所) で実施された．

【対象となる患者群】ADEが実施された患者群 (ADE群) : n = 59抗菌薬治療が継続された患者群 (⾮ADE群) : n = 57

【主要評価項⽬ / 副次評価項⽬】ICU滞在期間 / 90⽇死亡率

Electronic Supplemental Material Table 2: Arbitrary order for de-escalation

Ranking Pivotal antibiotics

1 Doripenem, Imipenem, Meropenem

2 Piperacillins plus tazobactam Ceftazidime or Cefepime Ertapenem

3 Ticarcillins

4 Ceftriaxone or Cefotaxime

5 Aminopenicillin plus clavulanate

6 Aminopenicillin Methicillin

【ADEの定義】1) 原因菌が判明した後に、初期導⼊の抗菌薬よりも狭域スペクトラムの抗菌薬

へ切り替えた場合(Table 2(Supplemental)は抗菌薬スペクトラムをランク付けしたものである)．

2) MRSAが培養結果で確認されなかった場合には、抗MRSA薬は中⽌とした．3) 併⽤薬(アミノグリコシド・キノロン系・マクロライド)は3⽇⽬に中⽌とした．

【結果】 患者背景では年齢・SAPSⅡに有意差が認められた

1) ICU滞在期間の中央値(IQR)ADE群 : 9 (5 ‒ 22)⽇

⾮ADE群 : 8 (4 ‒ 15) ⽇→⾮劣性を⽰せなかった(P = 0.71)．

2) 90⽇死亡率ADE群 : 18名/59名 (31%)

⾮ADE群 : 13名/57名 (23%)→両群間に有意な差はなかった(P = 0.35)．

HR = 1.3195 %CI 0.64‒2.67P = 0.49

RCTの結果を通じてü 主要評価項⽬に関して、ICU滞在期間のADEによる⾮劣性を⽰されていない．

ü ADE群と⾮ADE群では死亡率に有意差がない．

ü ADE群は⾮ADE群と⽐較して、重症度または予後が良好な因⼦が改善した患者で実施されていた．

ADEは患者の転帰に悪影響はないとしているが、ADEを実施できる患者は重症度が低い可能性があり、特に死亡率に関しては⼤きなバイアスになる可能性がある．

Question4ADEを⾏った場合、抗菌薬の治療期間はどうなるのか?【ステートメント】

ADEは抗菌薬の治療期間を延⻑させるリスクがある．ADEと抗菌薬の治療期間は個別の評価が必要であり、AMSの⼀環として推奨される．

【評価】エビデンスレベル : 低

ADEは抗菌薬治療期間を延⻑させるのか?

ü ADEにおけるRCTでは、抗菌薬治療期間を延⻑させた可能性を⽰唆している．

ADE群 14.1±13.4⽇vs ⾮ADE群 9.9±6.6⽇(p=0.04)Intensive Care Med 2014 40(10):1399‒1408.

ü 期間延⻑の理由は、重複感染数の増加が関連したとしている．

ü ADEを受けたと評価された患者に「すべての抗菌薬が早期に中⽌された患者」が含まれる場合、ADEと治療期間に相関が⽣じ、抗菌薬の期間を短縮する可能性がある．

RCTの結果を重視し、ADEは抗菌薬治療期間を延⻑させる可能性があると結論付けている

Question5ADEは細菌の耐性化に影響を与えるか?

【ステートメント】明⾔できない

ADEと多剤耐性菌 (MDR) の出現

ü ADEとMDRの出現に有意な関連は認められなかった．

ü ICU患者に対する抗緑膿菌βラクタムのADEの影響を調査すると、14⽇⽬のMDRの出現に有意差はなかった．

Intensive Care Med 2016 42(6):1029‒1039.

ü VAPのあるICU患者に対するβラクタムのADEの影響を調査すると、ESBLの取得は有意ではないが減少傾向であった．21⽇⽬のMDRの出現に有意差はなかった．

Intensive Care Med 2016 42(12):2098‒2100.

ü ICUにおける敗⾎症患者のADEに関するRCTでは、MDRに関する評価はされていない．

Intensive Care Med 2014 40(10):1399‒1408.

ü CTRX耐性グラム陰性菌の菌⾎症患者に対して、TAZ/PIPCとMEPMの投与群に振り分け、カルバペネム耐性菌の出現率を確認すると、有意差は認められなかった(TAZ/PIPC : 3.2% MEPM : 2.1%)．

Trials. 2015; 16-24.

ADEは概念としてMDRの出現を抑制する作⽤があるとされているが、現時点ではADEがMDRの出現を抑制したという報告はされていない．

Question6ADEはいつ実施するべきか?

【推奨事項】培養結果と感受性を確認してから24時間以内にADEを

実施することが推奨される．

【評価】推奨度 : 強エビデンスレベル : 低

ADEを実施するタイミングは?ü ADEを実施するタイミングは、経験的治療を開始し

てから培養が得られるまでの3-5⽇間としているが、報告は様々である．

ü ADEはできる限り早期に⾏い、スペクトルを最⼩にする必要がある．

具体的な調査は⾏われていないが、ADEを実施するには最終的な培養結果が必要であり、24時間以内に評価・⾏動することが重要である．

Question7特定の病原体におけるADEの推奨度は異なるか?

【推奨事項】死亡リスクが⾼く、治療困難な病原体を除いて、すべ

て同様に⾏うべきである．

【評価】推奨度 : 中エビデンスレベル : 低

⻩⾊ブドウ球菌ü 気管⽀鏡検査または気管内吸引培養に無作為化され

たVAPを疑う患者740名を対象とした⼤規模RCTの⼆次解析が報告されている．

J Crit Care 2008 23(1):82‒90.

ü 痰培養結果から⻩⾊ブドウ球菌が検出された患者において、78%の患者にADEが実⾏された．その内訳はスペクトラムの縮⼩が87%、抗菌薬の中⽌が13%であった．

ü ADEが実施された患者はAPACHE2スコアと28⽇死亡率が低かった．

グラム陰性菌 (GNB)・MDRü 複合感染および腹腔内感染・MDR、緑膿菌およびGNBの検出では、ADEの実施を低下させる．

ü ICUにおける院内腹腔内感染(HAIAI)患者311⼈を対象にした前向き試験では、ADEを実施した患者が110⼈であった．

Crit Care. 2016 (2):78-83.

ü MDRと⾮発酵GNBの検出はADEの実施率を低下させた．

1) MDR : OR 0.21 (95%CI:0.09 - 0.89)2) ⾮発酵GNB : OR 0.28 (95%CI:0.09 - 0.52)

ü カルバペネマーゼを産⽣する腸内細菌 (CPE) による敗⾎症患者を対象とした多国籍コホート研究では、死亡リスクが⾼い患者のグループにおける併⽤療法の有効性について報告されている．

Lancet Infect Dis 2017 17(7):726‒734

ü 治療が困難なGNB感染症の重症度の⾼い患者では併⽤療法を推奨している．

腹腔内感染・複合感染やMDR・緑膿菌・GNB・CPEによる細菌感染が認められる患者に対するADEは慎重に対応する必要がある

Question8侵襲性カンジダ症に対して、抗真菌薬のディエスカレーションは推奨されるか?【推奨事項】

アゾール系抗真菌薬の影響を受けやすい場合には、抗真菌薬のディエスカレーションを推奨する．

【評価】推奨度 : 強エビデンスレベル : 低

アゾール系とカンジダ属の関係ü 侵襲性カンジダ症における重症患者では、フルコナゾールと⽐較してエキノキャンディン系が薬物間相互作⽤や殺菌活性の観点から第⼀選択とされている．

Clin Microbiol Infect 2012 18:19‒37

ü C.kruseiはフルコナゾールに耐性があり、C.glabrataおよびC.kruseiはアゾール系に耐性がある．

Journal of Clinical Microbiology 2012 50(4):1199‒1203

ü 2008-2014年にエキノキャンディン系⾮感受性のC.glabrataは増加傾向を⽰した．エキノキャンディン系に曝露されていない⾮感受性のC.glabrataの発⽣により、耐性菌の交差感染が⽰唆された．

Open Forum Infectious Diseases 2(4):1-7

ADEは安全なのか?ü 侵襲性カンジダ⾎症が疑われる⾮好中球減少症患者

において、培養結果後5⽇以内のADEは28⽇死亡率の増加に関連がない．

Intensive Care Med. 2015 ; 41(11):1931-1940.

ü カンジダ⾎症の重症患者では、経験的なエキノキャンディン系からフルコナゾールへのADEは死亡率や⻑期合併の発⽣に関連しないと報告している．

Critical Care Medicine 2018 46(3):384-393.

抗真菌薬のADEは可能かつ安全であり、エキノキャンディ系からアゾール系への移⾏は耐性獲得を阻⽌できる可能性がある

Question9⾎液培養が陰性の場合にADEを実施するべきか?

【推奨事項】⾎液培養が陰性の場合、抗菌薬のすべての中⽌または

⼀部の中⽌を推奨する．

【評価】推奨度 : 中エビデンスレベル : 低

⾎液培養陰性とADEの関係ü 肺炎患者では、⾎液培養陽性の29.4%と⾎液培養陰性の42.9%がそれぞれADEを受けていた．しかし、重症度によるバイアスがあったとしている．

Crit Care 2011 15(2):R79

ü フランスにおける単施設研究では229名のうち、感染源は肺：55%、尿路：9.6%、腹部：9.6%であった．⾎液培養陰性患者の44%でADEが実⾏され、死亡率に影響を与えないとしている．

Critical Care 2013 17(4):R140

ü ⾎液培養陰性の院内肺炎患者279名を対象とした後⽅視的研究では、他の抗菌薬を継続またはデエスカレーションしながら、抗MRSA薬を中⽌することの安全性が⽰された．

Chest 2019 155(1):53‒59.

ü 28⽇死亡率と臨床経過の悪化に違いはないが、抗MRSA薬のADEを受けた患者はAKIの発⽣率が低かった．

⾎液培養陰性の場合には、ADEではなくすべての抗菌薬を早期に中⽌することを推奨するが、すべての抗菌薬が中⽌不可の場合には、併⽤療法の中⽌を検討する．

Question10重度の好中球減少症患者の場合、ADEは推奨されるか?【推奨事項】

ADEは重度の好中球減少症患者に対して推奨される．

【評価】推奨度 : 弱エビデンスレベル : 低

重度の好中球減少症患者に対するADEは安全か?

ü 現時点では重度の好中球減少症患者に対するADEを評価した研究は1つのみであり、ADEの実施と30⽇および1年死亡率との間に関連がなかった．

Intensive Care Med 2014 40(1):41‒49

ü 好中球減少症患者 (213名) に対するADEの実⾏率は44-57%としており、ADEの実⾏と患者の予後に関連がなかった．

J Infect Public Health. 2016 9(4):443-51.J Oncol Pharm, Pract 2016 22(5):696-701.

重度の好中球減少症患者に対するADEの安全性は認められている

Question11感染源に応じて、ADEに関する推奨は異なるか?

【推奨事項】ADEはすべての感染源で適⽤可能である．

【評価】推奨度 : 弱エビデンスレベル : 低

感染源別のエビデンス(肺炎)ü 肺炎患者におけるRCTの事後サブグループ解析では、ADEの有無に関わらず、ICU滞在期間もしくは複合感染に有意な差は認められなかった．

Intensive Care Med 2014 40(10):1399‒1408.

ü コホート研究では治療成功率について報告しているが、有意な差は認められなかった．

Chest 2019 155(1):53‒59.

ü ADEを実施される患者は、疾患スコアの重症度が低い傾向にある．

Clin Infect Dis 2016 62(8):1009‒1017.

ü 肺炎におけるHAP・HCAP・VAPの区別を⾏った研究はなかった．

感染源別のエビデンス(腹腔内感染)

ü 術後腹膜炎のICU患者を対象とした後ろ向きコホート研究では、ADEの有無に関わらず、7⽇⽬の罹患率または28⽇死亡率に差はなかった．

Crit Care. 2016 20:83 .

ü しかしながら、腹腔内感染症は病原体の培養収率が低いため、検出されていない嫌気系病原体のリスクがある．そのため、ADEを⾏う際には抗嫌気性菌カバーの維持が重要となる．

感染源別のエビデンス(敗⾎症)ü 敗⾎症とADEを直接調査した研究はなされていない．

ü 間接的な報告として、腸内細菌による敗⾎症患者を対象としたコホート研究では、ADEの有無に関わらず、死亡率や臨床経過の悪化、滞在期間に差はなかった．

Clin Infect Dis 2019 69:956‒962.

ü 腹腔内感染症とは異なり、単⼀の病原体であることが多いため、ADEは実⾏しやすい．

腹腔内感染を疑う場合にはADEの実施は慎重に⾏うべき

Question12ADEを検討する際にはバイオマーカーの使⽤が推奨されるか?【推奨事項】推奨できない

プロカルシトニン(PCT)ü PCTはICU患者の抗菌薬を中⽌する判断材料として広範囲に調査されている．

ü PCTの有効性・安全性を調査したシステマティックレビューでは、PCTによる抗菌薬決定は抗菌薬の投与期間を短縮させるが、死亡率やICU滞在期間に影響を与えなかった．

Crit Care Med 2018 46(5):691‒698.

ü PCTによる抗菌薬決定は抗菌薬スペクトラムを段階的に縮⼩するように評価していたが、培養結果が得られた場合にはPCTよりも培養結果が優先される．

Crit Care Med 2011 39(9):2048-58.

ü PCTによる抗菌薬決定とADEとの関係は報告されていない．

PCTによる抗菌薬決定はADEに該当せず、エビデンスもない

Question13ADEが実施された患者に対して、TDMは推奨されるか?【推奨事項】推奨できない

ADEとTDMの関係ü ADEとTDMの関連する研究は報告されていない．

ü 薬物動態におけるシミュレーション研究では、広域スペクトル抗菌薬よりも狭域スペクトラム抗菌薬でのPK/PD⽬標達成率が低くなる危険性を⽰唆している．

Antimicrob Agents Chemother 2015 59(8):4689‒4694.

専⾨チームはPK/PD⽬標達成が重要視され、重症患者ではTDMを実施することを推奨している．しかし、ADEとTDMに関連するエビデンスはない．

今後の⽅針ü 今回のガイダンスはエビデンスレベルが低い⽂献に基づいている．

ü さらに、診療における地域差や特定の病原体の有病率および感受性のパターンに関する⽂献は対処できない．

ü NCT 02920463では、ICUにおける抗菌薬使⽤およびADEの決定因⼦に関する多施設コホート研究が世界中で実施されている．

NCT 02920463 (DIANA study)【研究デザイン】

前向き多施設コホート研究・観察研究

【患者数 / 実施期間】1495名 / 2016年1⽉〜2018年6⽉

【主要評価項⽬】1) ADEが実施された経験的抗菌治療中の患者数2) ADE実施群およびADE⾮実施群の7⽇⽬における感染症状の臨床的改善があった患者の割合

結論ü ADEが抗菌薬に対する耐性の出現を防ぐことを⽬的

とし、広く使⽤されているプラクティスとして臨床医のガイダンスを提⽰した．

ü しかし、ADEは臨床経過の複雑さや抗菌薬耐性に対する影響に関して、強い根拠がないため、論争の的になっている．

ü 今後、ADEにおける診療を導くために質の⾼いエビデンスを提供するように努める．

開始した抗菌薬をどう変更・中⽌するか?

<いつ?>1) 培養結果・感受性が報告された場合には24時間以内

に変更・中⽌を検討する．<どのように変更するか?>1) 広域スペクトル抗菌薬から狭域スペクトル抗菌薬へ変更する．

2) 併⽤療法の場合はスペクトルの重複や検出菌を確認し、単剤療法に移⾏する．

3) 感染が否定または⾎液培養陰性の場合には、抗菌薬の中⽌を検討する．

開始した抗菌薬をどう変更・中⽌するか?

<注意してADEを実施する場⾯は?>1) MDR・緑膿菌・GNB・CPEによる細菌感染2) 腹腔内感染3) 複合感染

ADEはすべての場⾯で⾏うのではなく、重症度や予想される感染源・細菌によって、臨床的判断に基づき、実施されていくプラクティスである．

最近の知⾒①

JAMA. 2020 323(21):2160-2169.【⽬的】抗菌薬治療期間を「CRPガイド下」・「7⽇間」・「14⽇間」の条件で分けた場合、30⽇の治療失敗率はどうなるのか?【研究デザイン・実施期間】多施設ポイントオブケア無作為化⽐較試験・2017/4〜2019/8

【対象患者】<包含基準>1) 1回の⾎液培養陽性(グラム陰性菌による)2) 抗菌薬治療の実施

<除外基準>1) 24時間(募集)前に発熱または循環動態不安定2) 重度の免疫抑制3) ⾮発酵菌・グラム陽性菌による敗⾎症4) 多菌による敗⾎症5) 再発菌⾎症 (過去60⽇間の初発敗⾎症)6) 複合感染 (膿瘍・⼼内膜炎)

【介⼊】ü 1⽇⽬は感受性に基づいて、抗菌薬治療が開始され

た最初の⽇とした．

ü 5⽇⽬(±1⽇)に、CRPガイド下の治療期間・7⽇⽬・14⽇⽬に無作為に決定された．

ü CRPガイド下の場合、5⽇⽬からCRPのピークから75%減少し、解熱後48時間を経過したら、抗菌薬治療を中⽌とした．

ü CRPは発症からのピーク・下降を確認するまで1-2⽇ごとに測定された．

【主要評価項⽬】30⽇の治療失敗

ü 以下の条件を少なくとも1つ存在する．1) 30⽇⽬までの敗⾎症の再発2) 治療開始時の菌種による局所化膿性合併症3) 治療開始時のグラム陰性菌に対する抗菌薬治療の再開4) 30⽇⽬までの死亡

【統計解析】ü サンプルサイズの計算は、広域スペクトラム抗菌

薬への変更と耐性発⽣を設定し、失敗率10-30%に基づく⾮劣性仮説が使⽤された．

Crit Care Med. 2013 41(10):2336-2343.Clin Microbiol Infect. 2016 22(3):244-251.

Eur J ClinMicrobiol Infect Dis. 1993 12(11):813-819.J Antimicrob Chemother. 2004 54(2):515-523.

ü ⾮劣性マージン 10%は、アメリカ感染症学会のガイダンスより採択された．

Clin Infect Dis. 2012 55(8):1031-1046.

ü αエラーが0.025、最⼤12%の治療切り替えを考慮し、サンプルサイズは各群167名が必要である．

結果【対象患者】

2345⼈のうち、504⼈が登録および無作為化された．

【患者群の割り付け】1) 治療期間をCRPガイドに準じた患者 : 170⼈2) 治療期間7⽇間の患者 : 169⼈3) 治療期間14⽇間の患者 : 165⼈

【患者背景】

全患者504名<性別>

⼥性：61%男性：39%

<年齢>79歳(68-86)

【感染源】尿 : 348⼈ (69%) / 腹部 : 87⼈ (17%) / 肺 : 36⼈ (7%)

【菌種】⼤腸菌 : 373⼈ (74%) / クレブシエラ属 : 88⼈ (17%)プロテウス属 : 20⼈ (4%)

【qSOFA】3群間に関して、中央値 1 (0 - 2)であった．

【CRPガイド下の治療期間】治療期間中央値は7⽇ (IQR 6-10⽇・最⼤-最⼩ 5-28⽇)であった．

【主要評価項⽬の⽐較(⽚側)】① CRPガイド群 vs 14⽇間群：p < 0.001 / ② 7⽇間群 vs 14⽇間群：p < 0.001【主要評価項⽬】① CRPガイド群：4名/164名 (2.4%) / ② 7⽇間群：11名/166名 (6.6%)③ 14⽇間群：9名/163名 (5.5%)【30⽇死亡率】① CRPガイド群：2名/4名 (50%) / ② 7⽇間群：6名/11名 (55%)③ 14⽇間群：4名/9名 (44%)

結論

合併症のないグラム陰性菌による敗⾎症患者の場合、CRPガイド下の治療期間群と7⽇間群における30⽇の治療失敗は、14⽇間群よりも劣っていない．

しかし、イベント発⽣率が事前に設定した⾮劣性マージンよりも低く、治療期間の順守も⽐較的低かったことを留意する必要がある．

最近の知⾒②

Crit Care Med 2020 48(5):757‒764【⽬的】

抗菌薬による治療期間を最⼩化する⽅法が重症患者の死亡率と感染性合併症にどのような影響を与えるのか?【研究デザイン】

メタ解析・試験逐次解析

⽅法【データソース】PubMed・Emvas・clinicaltrials.gov・Cochrane Central Register of Controlled Trials

【研究の選択】集中治療における感染症または敗⾎症患者の抗菌薬治療期間を最⼩化するためのプラクティスを⽐較するランダム化⽐較試験

① PCTガイド下: 14件②抗菌薬治療期間固定 : 6件③臨床アルゴリスム : 2件全患者数：6046名

Trial Sequential Analysis (TSA)ü メタ解析を更新する際、同じ統計解析を繰り

返すことで、間違った結果をもたらす可能性がある．

ü TSAは試験逐次解析であり、年代の古い研究からメタ解析・検定を⾏うことで、メタ解析の過⼤評価を制御することができる．

http://www.ctu.dk/tsa/learn_more.html

結果

3) 抗菌薬治療期間固定 治療群：2ー8⽇ 対照群：7ー15⽇※6件のRCTのうち、実⽇数が記載されていたのは1件のみであった．

1) 臨床アルゴリスム‒7.41d [‒18.18 to 3.37d]

p = 0.182) PCTガイド下‒1.23d [‒1.61 to ‒0.85d]p < 0.001

PCTガイド下の抗菌薬治療は抗菌薬治療期間を短縮させた．

①抗菌薬治療期間

1) 臨床アルゴリスム0.67 [0.30‒1.54] p = 0.35

2) 抗菌薬治療期間固定1.21 [0.90‒1.63] p = 0.203) PCTガイド下0.91 [0.82‒1.01] p = 0.09

死亡率に有意な差はなかった．しかし、PCTガイド下では低い傾向がある．

②死亡率

③TSAによる死亡率(PCTガイド下のみ対象)

PCTガイド下の患者数は4744名であり、必要情報量の47%であった(必要情報量は10079名：コントロール群の死亡率22.5%・相対リスク減少10%・αエラー5%・検出⼒80%・多様性0%から算出)．TSAのZ曲線が「従来の領域」には接触しているが「試⾏線」には接触していない．→偽陽性の可能性があり、過⼤評価の傾向にある．

従来の領域試⾏線

4744名

10079名

患者数

コントロール群

累積Z値

PCT群

Z曲線

結論

PCTに基づく抗菌薬治療法と治療期間が固定された治療法は治療期間の短縮に有効だが、メタ解析やTSAの結果から死亡率に有益かは結論が出ていない

まとめ<具体的に実施できること>1) 培養結果・感受性が報告された場合には24時間以内に変更・中⽌を検討する．

2) 広域スペクトル抗菌薬から狭域スペクトル抗菌薬へ変更する．

3) 併⽤療法の場合はスペクトルの重複や検出菌を確認し、単剤療法に移⾏する．

4) 感染が否定または⾎液培養陰性の場合には、抗菌薬の中⽌を検討する．

5) MDR・緑膿菌・GNB・CPEによる細菌感染、腹腔内感染および複合感染を疑う場合には積極的なADEの実施は控える．

「最新の知⾒」のように抗菌薬治療に関する研究は盛んであり、今後エビデンスレベルの⾼い研究が蓄積され、ADEに関するガイドラインの作成が期待される．