| 2019年大鵬R&D紹介 | 2019/10/10 |1

大鵬薬品工業株式会社R&D紹介

2019年10月10日

Copyright © Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

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本日の発表内容

＜ R&D戦略（自社創薬・外部提携）＞

• 自社創薬について：がん領域のアプローチ– 経口代謝拮抗剤フトラフールからの展開

• FT → UFT → TS-1 → ロンサーフ →– 分子標的薬

• 創薬基盤の構築・強化・拡充

– システイノミクス

• 開発品紹介– 代表的３つのプロジェクトの紹介

• TAS-120• TAS3681• TAS-115

• 外部提携：革新的医薬品の獲得

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R&D戦略（自社創薬･外部提携）

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自社創薬について：がん領域のアプローチ

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1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030

時代の変化・技術革新 “細胞障害性薬剤→分子標的薬・免疫療法薬へ”

細胞障害性薬剤の開発 1940’s～

分子標的薬の開発 1990’s ～

ヒトゲノム解読

免疫チェックポイント

免疫療法薬の開発1970’s ～

モノクローナル抗体プロテインキナーゼ阻害剤・エピジェネティック阻害剤

非特異的免疫賦活剤 免疫チェックポイント阻害剤サイトカイン療法

アルキル化剤

“がん細胞と正常細胞の増殖速度の違いを利用した薬剤”

“がん細胞増殖のアクセルとなっている標的分子を狙った薬剤”

“生体の持つがんを排除する免疫機構を使った薬剤”

代謝拮抗剤抗腫瘍抗生物質

植物アルカロイド

合成抗腫瘍剤

プラチナ製剤タキサン製剤

トポ阻害剤

ルネサンス2010 ～

免疫の攻撃力を高める（アクセルを踏み込む）→ 免疫に対するブレーキを解除

創薬技術の進展

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大鵬薬品のがん治療医薬品開発

1974 フトラフールカプセル発売

1969 フトラフール導入

1984 ユーエフティ配合カプセル発売

1999 ティーエスワン配合カプセル発売

経口抗がん剤開発のチャレンジ： 配合剤化により，より高い効果を目指し，飽くなき改良を継続

2014 ロンサーフ配合錠発売

2010 アロキシ発売アブラキサン発売

1970 1980 1990 2000 2010 2020

がん治療の今を支える薬剤を日本へ導入患者さんのQOL向上のための薬剤：アロキシ（悪心・嘔吐）世界70カ国以上で承認されている抗がん剤：アブラキサン

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大鵬薬品の抗がん剤開発：経口代謝拮抗剤フトラフールからの展開

・経口抗がん剤・配合剤での展開

・経口剤化により外来治療を可能にした

・配合比率決定・証明の困難→ 他社が真似しなかった

テガフール(5-FU prodrug)高度経口吸収性

5-FUのポテンシャルを最大限に引き出す

TS-1

(1999~)

第一世代

フトラフール（1974～）

テガフール(5-FU prodrug)高度経口吸収性

テガフール(5-FU prodrug)高度経口吸収性

第二世代

ユーエフティ（1984～）

第三世代

ティーエスワン（1999～）

ウラシル(DPD 阻害物質）5-FU血中濃度持続

オテラシルカリウム(OPRT 阻害剤)消化管毒性軽減

ギメラシル(DPD阻害剤)

5-FU血中濃度持続

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代謝拮抗剤基盤：ロンサーフの開発

フトラフ－ル

1974発売

ユーエフティ

1984発売

ティーエスワン

1999発売

ロンサーフ

日本 2014発売

米国 2015発売

代謝拮抗剤基盤＋新しい創薬基盤の構築

新規抗がん剤

トリフルリジン

(FTD：チミジンアナログ)

細胞内でリン酸化されてDNAに取り込まれる

チピラシル塩酸塩(TP阻害剤）FTD血中濃度持続

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1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030

分子標的薬創薬基盤の構築

細胞障害性薬剤の開発 1940’s～

分子標的薬の開発 1990’s ～

ヒトゲノム解読

免疫チェックポイント

免疫療法薬の開発1970’s ～

モノクローナル抗体プロテインキナーゼ阻害剤・エピジェネティック阻害剤

非特異的免疫賦活剤 免疫チェックポイント阻害剤サイトカイン療法

“がん細胞と正常細胞の増殖速度の違いを利用した薬剤”

“がん細胞増殖のアクセルとなっている標的分子を狙った薬剤”

“生体の持つがんを排除する免疫機構を使った薬剤”

ルネサンス2010 ～

免疫の攻撃力を高める（アクセルを踏み込む）→ 免疫に対するブレーキを解除

創薬技術の進展

フトラフール発売

ユーエフティ発売

ティーエスワン発売

ロンサーフ発売

代謝拮抗剤創薬基盤＋分子標的薬創薬基盤

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システイノミクス（Cysteinomix）創薬基盤

• システイノーム低～中分子結合ポケット近傍に反応性アミノ酸残基（主にシステイン）を有する創薬標的タンパク群

• 共有結合型薬剤標的タンパク中の反応性アミノ酸残基（主にシステイン）を特異的に認識して共有結合を形成する薬剤

共有結合型薬剤

標的タンパク（システイノーム）

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システイノミクス（Cysteinomix）創薬基盤

質量分析器を用いたスクリーニング

標的タンパク質+共有結合型化合物質量分析測定結果

標的タンパク質質量分析測定結果

標的タンパク質に共有結合した化合物の同定

• システイノミクス創薬基盤多様なシステイノームに対して，特異的に共有結合する薬剤を創製するための技術基盤

自社化合物ライブラリ

標的システイノーム

システイン

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Futibatinib(TAS-120)

Cancer Discov. 2019;9:1064–79

L. Goyal et al.

Futibatinib：世界初の共有結合型FGFR阻害剤

Futibatinib 濃度100nM

KinomeScan456 kinase

FGFR1,2,3,4のみを特異的に阻害

Futibatinibは，FGFR1,2,3,4のシステイン残基と共有結合を形成することで，特異的かつ強力に阻害することが確認された→早期承認を目指して臨床試験中

Figure 4B

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開発品紹介

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開発パイプライン（2019年6月末）

がん領域

その他の疾患領域

TAS-118Antimetabolite (TS-1/Leukovorin)

GastricJPN, Asia

TAS-115Multi tyrosine kinase inhibitor

ProstateJPN

TAS-114dUTPase inhibitorNSCLCJPN, US, EU

TAS-116

HSP90 inhibitorGISTJPN

TAS-120

FGFR inhibitorCholangiocarcinomaJPN, US, EU

Pro-NETUNK1RAChemotherapy-induced Nausea & Vomiting

JPN In-licensed from Helsinn

ET-743DNA minor groove binderOvarianJPNIn-licensed from PharmaMar

TAS-117Allosteric Akt inhibitorSolid TumorJPN

TAS4464NAE inhibitorSolid Tumor, Hematological Cancer

JPN, US, EU

TAS3681Novel AR antagonistProstateUS, EU

TAS0728

Her2 inhibitorSolid TumorUS, EU

TAS6417/CLN-081

EGFR inhibitorOut-licensed to Cullinan Pearl

AB928 (JPN)A2AR/A2BR AntagonistIn-licensed from Arcus Biosciences

TAS-119Aurora A inhibitorSolid TumorUS, EU

RET inhibitor

Co-developmentwith Helsinn

TAS0313Peptide VaccineUrothelialJPN

TAC-302Neuroprotective AgentDetrusor low activity withOveractive Bladder

JPNIn-licensed from Meiji

TAS-303Selective NA Reuptake inhibitor

Stress Urinary Incontinence

JPN

TAS-205Prostaglandin D2 synthase inhibitorDuchenne Muscular Dystrophy

JPN

TAS5315

BTK inhibitorRheumatoid ArthritisJPN

TAS-115Multi tyrosine kinase inhibitorIdiopathic pulmonary fibrosis

JPN

Phase 1Pre-clinical Phase 2 Phase 3

Molecular targeted

Others

Molecular targeted

Supportive care

Cytotoxic

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代表的３つのプロジェクトの紹介

TAS-120- 共有結合型FGFR阻害剤

- ベストインクラスを目指す

- 適応症（開発段階）：肝内胆管がん，乳がん，胃がん，他

TAS3681- アンドロゲン受容体ピュアアンタゴニスト＋ダウンレギュレーター

- ファーストインクラスを目指す

- 適応症（開発段階）：ホルモン抵抗性前立腺がん

TAS-115- マルチキナーゼ阻害剤

- ベストインクラスを目指す

- 適応症（開発段階）：前立腺がん，特発性肺線維症，他

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FUTIBATINIB（TAS-120）

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がん治療標的としてのFGFRの特徴がんにおけるFGFR 遺伝子異常 FGF過剰発現

増幅活性化点変異

転座

遺伝子変異の多様性；点変異，融合，増幅や過剰発現など他の遺伝子変異と比較して多様である

がん腫の多様性；肝内胆管がん，乳，肺，胃，など様々ながん腫で種々の遺伝子変異がみられる

微小環境への影響；腫瘍細胞のみならず繊維芽細胞を介して腫瘍の微小環境を形成し特に腫瘍免疫の観点から

注目されている

耐性機序：種々の化学療法剤，免疫療法薬の耐性機序となっている（併用療法への期待）

FGF

FGF

FGF

FGF

FGF

FGF

FGF

FGF

FGF

ストローマ細胞（線維芽細胞を含む）

がん細胞増殖

FGFR融合タンパク質

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Futibatinibの特徴；他剤と比較して

FGFR融合遺伝子

増殖因子

がん細胞増殖

がん細胞増殖

がん細胞

４種類のFGFR1-4を阻害可能，他剤とは異なるがん腫に対して効果が期待される

臨床で唯一の共有結合型FGFR阻害剤（コバレントバインダー）

阻害様式の違い，他剤に対して耐性変異を獲得した症例にも効果が期待

高活性，高選択性；副作用が少なく高い抗腫瘍効果が期待される

Futibatinib

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FGFR2融合遺伝子をもつ肝内胆管がん患者に対する高い抗腫瘍効果が期待される

現在，早期承認を目指して第二相試験をグローバルで実施中

ESMO World Congress on Gastrointestinal Cancer 2018, Abstract O-001 F. Meric-Bernstam et al.

奏功率：25％，病勢コントロール率78.6%無増悪生存期間: 7.4ヶ月

Prior FGFR inhibitor

*

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他のFGFR阻害剤耐性になった患者で有効性が認められている

AACR Annual Meeting 2019, Abstract CT239, L. Goyal et al.

FGFR阻害剤BGJ398が奏効後1年後に再発

その後TAS-120が奏効し1年以上継続した

再発の際に血中に耐性変異の出現が伴っていたがTAS-120治療によりそのクローンが消失

同様に他社FGFR阻害剤再発後のTAS-120奏効例が多数認められている

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単剤として他がん腫への展開

ESMO 2017 Congress, Abstract 372 PD, Y. Kuboki et al.

第一相試験において肝内胆管がん以外でも胃がんを含め複数の腫瘍縮小効果が認められている．

現在，複数の第二相試験を計画中

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Futibatinib（FGFR阻害剤）開発のコンセプト（併用） 最近の研究により，FGFRは微小環境，薬剤抵抗性，耐性など，様々な作用を持つこと

が分かってきており，これら知見を生かして併用での臨床効果を狙う．

微小環境

FGFR阻害剤は繊維芽細胞を介して腫瘍免疫抑制細胞（MDSC）数を減少させ腫瘍の免疫抵抗性を減弱させる

抗がん剤の耐性

フルベストラント

阻害作用

HR陽性乳がん K-Ras変異肺がん

MEK阻害剤

ERK阻害剤

FGFR

阻害作用

Futibatinib抵抗性，耐性の解除

抵抗性，耐性

抵抗性，耐性

腫瘍免疫薬との併用を計画中 種々の抗がん剤との併用を計画・実施中

Cell Physiol Biochem. 2014;33:633-45 L. Liu et al.

ER応答配列

ERα ERαE2 E2

PI3K

AKT

RAS

RAF

MEK

ERK

T細胞CAF* 腫瘍

腫瘍免疫薬PD-1抗体など

T細胞活性化

CAFを阻害

MDSC

免疫抑制細胞を活性化

Futibatinib

がん細胞では免疫から逃れる環境が整っている！！

攻撃

*CAF:がん間質線維芽細胞

Futibatinibにより免疫抑制環境を解消.

免疫治療が効きやすいに変化する可能性！？

併用コンセプト（仮説）

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TAS3681（アンドロゲン受容体を減少させる作用をもつアンドロゲン受容体作動薬）

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ホルモン抵抗性前立腺がんにおけるアンドロゲン作動薬の位置づけ

カバジタキセルドセタキセル

去勢治療死亡

局所治療 追加ﾎﾙﾓﾝ療法

LH-RH ｱｺﾞﾆｽﾄ・ｱﾝﾀｺﾞﾆｽﾄ

ビカルタミド

化学療法

第二世代抗アンドロゲン

腫瘍体積

時間

転移有り

症候性

去勢治療耐性前立腺がん(CRPC)

転移なし

無症候性

Alpharadin

前立腺がんによる死亡

EAU 2012, P. Mulders et al. を改変

去勢治療奏功 CRPCの5年生存率15%未満

デノスマブ，ゾレドロン酸

エンザルタミドアビラテロン

エンザルタミドアパルタミドダロルタミドアビラテロン

mHSPC

M0 CRPC

CRPC: 去勢抵抗性前立腺がん

mHSPC: 転移性ホルモン感受性前立腺がん

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ホルモン抵抗性前立腺がん治療における課題

アビラテロンとエンザルタミドが強い交差耐性を示すこと

現状のほとんどの開発品はこれら2剤と作用機序が同じで同様に交差耐性を示すこと

アンドロゲン受容体のアンドロゲン結合部位が欠損した変異体（ex. AR-V7)の出現が主な耐性機序の１つである．

有効

← P

SA →

無効

AR-V7の発現のない患者に対するレスポンス

AR-V7の発現のある患者に対するレスポンス

アビラテロンの治療成績 エンザルタミドの治療成績

アンドロゲンやアンドロゲン作動薬の結合する部分が欠落しているため両薬剤が作用しない

N Engl J Med 2014;371:1028-38, E. S. Antonarakis et al.

PSA response rateAR-V7–positive patients 0% (95% CI, 0 to 26; 0 of 12 men)AR-V7–negative patients 53% (95% CI, 29 to 76; 10 of 19 men; P = 0.004)

PSA response rate

AR-V7–positive patients 0% (95% CI, 0 to 46; 0 of 6 men)AR-V7–negative patients 68% (95% CI, 46 to 85; 17 of 25 men; P = 0.004)

有効

← P

SA →

無効

野生型アンドロゲン受容体の構造

（FL-AR）

AR-V7の構造

NTD DBD LBD

NTD DBD

アンドロゲン結合部位

DNA結合部位

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TAS3681の特徴エンザルタミドと同等以上のアンドロゲン作動薬としての活性をもち

加えて野生型のみならずスプライシングバリアントのアンドロゲン受容体の合成阻害作用をもつことにより

エンザルタミドに耐性のAR-V7陽性前立腺がんモデルに著効を示す

Results are expressed as the mean ± SD (n = 3).

26th AACR-NCI-EORTC International Conference 2014, Abstract 315, K. Minamiguchi et al.ASCO Gastrointestinal Cancers Symposium 2017, Abstract 197, D. Kajiwara et al.

Cell growth

NTD DBD LBD

NTD DBD

野生型の AR (FL-AR)

AR-v7

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TAS3681

• 2016年より第一相試験を開始・実施中

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TAS-115（マルチキナーゼ阻害剤）

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特発性肺線維症（IPF）

IPFの年間発病率と有病率

【日本】

約14,000人

年間発病数 2.23/10万人， 有病率10.0/10万人

【欧米】

年間発病数 4.6-8.8/10万人, 有病率14.0-27.9/10万人

特発性肺線維症 国の指定難病である特発性間質性肺炎の1つ

高度の線維化が進行して不可逆の蜂巣肺形成をきたす予後不良で原因不明の肺疾患． 特発性間質性肺炎のなかで，呼吸困難と呼吸機能が進行性に悪化するのが特徴．

肺が呼吸で動く範囲もIPF患者さんでは減少

健康な人の肺 IPF患者さんの肺

空咳：呼吸困難

線維化（Fibrosis）

IPFの治療法は限られており、国際ガイドラインによって承認・推奨されているのは「ニンテダニブ」のみ

IPF患者の生存期間中央値は，診断されてから約3年と報告されている

Eur Respir Rev. 2012; 21: 141-6. RM. du Bois

Am J Respir Crit Care Med 2014; 190: 773-9 M. Natsuizuka et al.

Chest 2010; 137: 129-37 ER. Fernández Pérez et al.Thorax 2006; 61: 980-5 J. Gribbin et al. Am J Respir Crit Care Med 2006; 174: 810-6 G. Raghu et al.

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基礎試験：ニンテダニブとの比較

TAS-115の作用機序 肺線維化モデル：ニンテダニブとの比較

TAS-115

ニンテダニブ

線維

化ス

コア

Am J Respir Cell Mol Biol. 2019; 60: 478-487, K. Koyama et al.

VEGF PDGF

血管内皮増殖因子受容体

VEGFR血小板由来増殖因子受容体

PDGFR

繊維芽細胞の増殖

ニンテダニブ ニンテダニブ

増殖シグナルを阻害

増殖シグナル

TAS-115 TAS-115

血管内皮細胞の増殖

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（有効性）第二相試験において顕著な肺活量低下抑制作用TAS-115治療前

著効例

FVC；71.6%

FVC；75.1%

努力

性肺

活量

（FV

C,

%)

TAS-115治療期間

（週）

-15

-10

-5

0

5

10

15

20

25

-30 -24 -18 -12 -6 0 6 12 18 24 30

N Cohort

P Cohort

U Cohort

ニンテダニブ 前治療ピルフェニドン 前治療前治療なし

ERS International Congress 2019, Abstract PA1296, T. Ogura et al.

Data cut-off date is Jul 2, 2019

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（安全性）第二相試験で5%以上発現した副作用

0.0%

10.0%

20.0%

30.0%

40.0%

50.0%

60.0%

70.0%Severe (Grade 3 or more）

Moderate(Grade 2)

Mild (Grade 1)

As of Jun 30, 2019

Four treatment-related SAEs (pyrexia, interstitial lung disease, idiopathic pulmonary fibrosis and rash) were observed in four patients.The most commonly observed AE was skin rash, which was controllable following interruption or dose modification of TAS-115.

ニンテダニブで一般的に観察される下痢および悪心の消化器症状は，この研究では頻繁に発現しなかった.

ERS International Congress 2019, Abstract PA1296, T. Ogura et al.

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TAS-115：今後の予定

• IPFに対する第三相試験を計画中

• がん領域における検証試験を計画中

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外部提携：革新的医薬品の獲得

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1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000 2010 2020 2030

自社創薬基盤

さらなる革新的医薬品創出への取り組み

細胞障害性薬剤の開発 1940’s ～

分子標的薬の開発 1990’s ～

ヒトゲノム解読

免疫チェックポイント

免疫療法薬の開発1970’s ～

モノクローナル抗体プロテインキナーゼ阻害剤・エピジェネティック阻害剤

非特異的免疫賦活剤 免疫チェックポイント阻害剤サイトカイン療法

“がん細胞と正常細胞の増殖速度の違いを利用した薬剤”

“がん細胞増殖のアクセルとなっている標的分子を狙った薬剤”

“生体の持つがんを排除する免疫機構を使った薬剤”

ルネサンス2010 ～

免疫の攻撃力を高める（アクセルを踏み込む）→ 免疫に対するブレーキを解除

創薬技術の進展

フトラフール発売

ユーエフティ発売

ティーエスワン発売

ロンサーフ発売

社外のイノベーション

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“革新性”の高い薬剤の獲得：多面的アプローチでの挑戦

ベンチャー投資を介して，革新的医薬品の創出・獲得に繋げる

後期開発

早期開発

REMIGESVENTURES

TAIHOVENTURES

広範囲の疾患領域

つくば研究所

がん中心

がん・免疫/アレルギー・泌尿器

大鵬にない技術の獲得大鵬にない開発コンセプトを獲得

例）薬の性質 低分子 中分子 抗体 ワクチン 細胞

例）領域 がん 免疫/アレルギー 泌尿器 がん(画期的な治療法)

希少疾病など

開発ステージ

事業開発部

がん・免疫/アレルギー・泌尿器

TAIHO INNOVATIONS国内のみ

ヘルスケアも

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Taiho Venturesの投資先

http://www.taihoventures.com/portfolio.html

Taiho Ventures, LLCホームページをご参照下さい

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Taiho Ventures投資先Arcus Biosciencesとの契約

https://www.taiho.co.jp/release/2018/20180713.html

https://www.taiho.co.jp/release/2017/20170920.html