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editorC. Mel Wilcox

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Editor-in-chief de la edición en españolDr. J.M. Piqué

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Dr. Ángel Álvarez – Hospital Clínico de MadridDr. Xavier Calvet – Hospital Parc Taulí de SabadellDr. Antoni Castells – Hospital Clínic de BarcelonaDr. Juan Clofent – Hospital Meixoeiro de VigoDra. Carmen Cordero – Hospital Virgen del Rocío de SevillaDr. Enrique Domínguez – Hospital Clínico de Santiago de CompostelaDr. Javier P. Gisbert – Hospital Universitario La Princesa de Madrid Dr. Rodrigo Jover – Hospital General Universitario de AlicanteDr. Ángel Lanas – Hospital Clínico Universitario de ZaragozaDr. Carlos Martín de Argila – Hospital Ramón y Cajal de Madrid Dr. Fermín Mearin – Centro Médico Teknon de BarcelonaDr. Vicente Ortiz – Hospital La Fe de ValenciaDr. Enrique Quintero – Hospital Universitario de Canarias, La Laguna (Tenerife)Dr. Enrique Rey – Hospital Clínico de MadridDr. Manuel Rodríguez Téllez – Hospital Virgen de Macarena de Sevilla

AGA Clinical Gastroenterology and Hepatology. Volumen 3 Número 1. Edición en español 2010.

© Copyright, de la edición original, American Gastroenterological Association Institute© Copyright 2010, de la traducción al español, Continuing Medical Communication, S.L.

Editado por Continuing Medical Communication, S.L.Paseo Panorámico, 16-18, 3.ª planta08860 Castelldefels. Barcelona

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El American Gastroenterological Association Institute no ha participado en la traducción del inglés al español de esta obra, por lo que declina cualquier responsabilidad derivada de posibles errores, omisiones o faltas en la traducción.

Coordinación científica y revisión médica: Dr. J. M. Piqué, Hospital Clínic i Provincial de Barcelona, EspañaTraducción: Dra. Ángela JureEdición y coordinación editorial: Dr. Adolfo CassanPreimpresión: Continuing Medical Communication, S.L.Impresión y encuadernación: Tesys Industria Gráfica, S.L.U., SabadellDepósito legal: B. 3.909-2010Printed in Spain

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Edición en español Vol. 3 - Núm. 1 - 2010

Contents

review

5. Opciones de tratamiento para pacientes con hepatitis C crónica que no responden al tratamiento antiviral inicial Ira M. Jacobson

17. ¿Por qué están insatisfechos con su tratamiento los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico? Peter Bytzer

eDUCATiON PrACTiCe 25. Mujer de 24 años, embarazada y con enfermedad inflamatoria intestinal Jason K. Hou y Uma Mahadevan

30. Sangrado gastrointestinal recurrente después de endoscopia alta y colonoscopia negativas Lauren B. Gerson

OriGiNAL ArTiCLeS37. Epidemiología de la esofagitis eosinofílica durante las tres últimas décadas en el condado de Olmsted, Minnesota Ganapathy A. Prasad, Jeffery A. Alexander, Cathy D. Schleck, Alan R. Zinsmeister, Thomas C. Smyrk, Richard M. Elias,

G. Richard Locke III y Nicholas J. Talley

46. Efectos de la enfermedad por reflujo gastroesofágico sobre el sueño Reema Mody, Susan C. Bolge, Hema Kannan y Ronnie Fass

ABSTrACTS54. Epidemiología, características clínicas, factores de riesgo elevado y resultados de la isquemia aguda del intestino grueso

54. Estrategia diagnóstica para diferenciar pancreatitis autoinmune de cáncer pancreático

54. Comparación de marcadores no invasivos de fibrosis en pacientes con hepatopatía grasa no alcohólica

55. Estratificación del riesgo de enfermedad celíaca en una extensa población de riesgo de Estados Unidos por medio de alelos de HLA

55. Perfil de riesgo genético y predicción de la evolución en pacientes con enfermedad de Crohn

56. El uso de analgésicos de venta libre no se asocia con descompensación aguda en pacientes con cirrosis

56. Riesgo de linfoma asociado con terapia anti-factor de necrosis tumoral y terapia inmunomoduladora combinadas para el tratamiento de la enfermedad de Crohn: un metaanálisis

56. La coadministración de medicamentos que modulan los procesos de lesión y reparación hepática influyen sobre el resultado clínico de la lesión hepática asociada con paracetamol

57. Efecto de la infección crónica por el virus de la hepatitis C sobre la enfermedad ósea en mujeres posmenopáusicas

57. Desarrollo de carcinoma hepatocelular tras aclaramiento sérico del antígeno de superficie de la hepatitis B

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CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY

REVIEW

Opciones de tratamiento para pacientes con hepatitis C crónica que no responden al tratamiento antiviral inicial

IRA M. JACOBSON

Division of Gastroenterology and Hepatology, Center for the Study of Hepatitis C, Weill Cornell Medical College, Nueva York, Nueva York, Estados Unidos

El interferón alfa-2a o alfa-2b pegilado más ribavirina du-rante 24 o 48 semanas, dependiendo del genotipo, es el tra-tamiento estándar para pacientes con hepatitis C crónica. Sin embargo, hasta el 50 % de los pacientes no responden o presentan recurrencia después de terminar el tratamiento, lo cual indica la necesidad urgente de enfoques de retratamien-to efectivos para esta población. Las estrategias de retrata-miento que apuntan a la erradicación vírica han incluido la administración de dosis iguales o más elevadas del primer interferón alfa pegilado empleado junto con dosis iguales o más elevadas de ribavirina, cambio de un interferón alfa pegilado al otro, prolongación del tratamiento o utilización de otras formulaciones de interferón. Estudios recientes han demostrado que puede alcanzarse una respuesta virológica sostenida en el 10 al 20 % de los pacientes que reciben retra-tamiento con interferón alfa pegilado y ribavirina después de no haber respondido al tratamiento estándar con inter-ferón y ribavirina, y en el 6 al 8 % de los pacientes que no habían respondido al interferón pegilado y ribavirina con retratamiento durante 48 semanas. La prolongación del retratamiento a 72 semanas aumenta las tasas de res-puesta virológica sostenida. Los pacientes con recurrencia después de la terapia basada en interferón tienen tasas más altas de respuesta virológica sostenida con el retratamiento que aquellos sin respuesta previa. Tres extensos estudios multicéntricos que evaluaron la capacidad de la terapia de mantenimiento a largo plazo basada en interferón en dosis bajas para retrasar o detener la progresión de la enfermedad no hallaron impacto significativo sobre los resultados clí-nicos generales en los análisis por intención de tratar. Por último, las terapias antivirales con dianas específicas para la hepatitis C han tenido resultados prometedores en las fases preclínicas e iniciales de ensayos clínicos cuando se combi-naron con interferón alfa pegilado y ribavirina. Se requieren nuevos enfoques, con combinaciones de agentes antivirales directos, para lograr avances terapéuticos importantes para pacientes que no responden.

Aproximadamente entre tres y cuatro millones de personas en Estados Unidos y 170 millones en todo el mundo están

infectadas por el virus de la hepatitis C (VHC)1, y cerca del 80 % de

las infecciones nuevas progresan a infección crónica, que es una de las principales causas de hepatopatía crónica2,3. El carcinoma hepatocelular (CHC) se desarrolla en el 1 al 5 % de las personas con infección crónica de 10 a 20 años de duración y tiene una in-cidencia anual del 1 al 4 % una vez que la cirrosis está presente2,3. Las proyecciones indican que la morbilidad y la mortalidad aso-ciadas con hepatitis C crónica aumentarán de manera drástica entre los años 2010 y 2019, lo que causará 165.900 fallecimien-tos debido a hepatopatía crónica, 27.200 fallecimientos debido a CHC y 107.000 millones de dólares en gastos médicos directos1.

Los enfoques terapéuticos para la hepatitis C crónica han avanzado sustancialmente en la última década. El tratamiento estándar para pacientes con hepatitis C crónica es el interferón pegilado (PEG-IFN) alfa-2a en dosis de 180 µg/semana más ri-bavirina (RBV) en dosis 1.000-1.200 mg/día o bien PEG-IFN alfa-2b, en dosis de 1,5 µg/kg/semana más RBV según el peso (800-1.400 mg/ día) durante 24 o 48 semanas, dependiendo de factores tales como el genotipo del VHC y la carga viral basal4. A pesar de los progresos sustanciales habidos en la terapia an-tiviral, la tasa de respuesta virológica sostenida (RVS) general después del tratamiento con PEG-IFN alfa más RBV es de sólo el 50 al 55 %. Los factores asociados con la falta de respuesta com-prenden infección por el genotipo 1 (G1), origen étnico afroame-ricano, carga viral basal elevada y cirrosis5-7. Los pacientes que no alcanzan la RVS son no respondedores (nunca alcanzan niveles indetectables de ácido ribonucleico [ARN] del VHC durante el tratamiento) o tienen recurrencia (alcanzan niveles no detecta-bles de ARN del VHC al final del tratamiento, pero vuelven a ser detectables después del tratamiento). La recurrencia se produce en el 20 al 30 % de los pacientes con infección por G16,8,9 y en una menor proporción de pacientes con infección por el genotipo 2

Abreviaturas empleadas en este artículo: Alb-IFN: albinterferón; CHC: carcinoma hepatocelular; CIFN: interferón de consenso; COPILOT: Colchicine versus PegIntron Long-term; DIRECT: Daily-Dose Consensus Interferon and RBV: Efficacy of Combined Therapy; EPIC3: Evaluation of Peg-Intron in Control of Hepatitis C Cirrhosis; FDA: Food and Drug Administration; G1: genotipo 1; G2: genotipo 2; G3: genotipo 3; HALT-C: Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment Against Cirrhosis; IFN: inter-ferón; PEG-IFN: interferón pegilado; RBV: ribavirina; RVS: respuesta vi-rológica sostenida; STAT-C: terapias antivirales con dianas específicas para la hepatitis C; VHC: virus de la hepatitis C.

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CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 1 - 2010JACOBSON6

con IFN alcanzan la RVS tras el retratamiento con IFN con-vencional más RBV11-13. Aunque dos análisis11,12 se realizaron exclusivamente en no respondedores, un tercero incluyó estu-dios de pacientes no respondedores y pacientes con recurren-cia13 e informaron que el retratamiento con IFN alfa más RBV era significativamente más efectivo que repetir una tanda de monoterapia con IFN alfa. Las tasas de respuesta combinadas (no respondedores y con recurrencia) fueron del 14 % con IFN alfa más RBV y del 2 % con monoterapia con IFN alfa. La di-ferencia global de riesgo favoreció a la terapia combinada frente a la monoterapia en un 7 % (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 2-13 %; p = 0,01).

La introducción de la terapia combinada de PEG-IFN alfa más RBV logró mejoras adicionales en los resultados del retrata-miento (tabla 1)14-20. Como se esperaba, las tasas de RVS variaron de acuerdo con la inclusión en la población del estudio de pacien-tes no respondedores, con recurrencia o ambos a la monoterapia con IFN alfa. Las tasas de RVS fueron las más bajas (21-28 %) en los no respondedores a la monoterapia14,16,19 y las más altas (52,2 %) en los que tuvieron recurrencias16. Las tasas de RVS en poblaciones mixtas de pacientes no respondedores y con recurrencias alcan-zaron valores intermedios del 28 al 35 %14-16.

Un extenso cuerpo de datos sobre respuesta a PEG-IFN alfa más RBV en no respondedores a la monoterapia previa con IFN deriva del ensayo Hepatitis C Antiviral Long-Term Treatment against Cirrhosis (HALT-C), un ensayo aleatori-

(G2) o el genotipo 3 (G3). Una pequeña proporción de pacientes tiene recaída vírica, definida por la reaparición de ARN del VHC (ARN-VHC) durante el tratamiento después de que éste se volvie-ra indetectable.

Los pacientes no respondedores pueden clasificarse como los que inicialmente no responden a: 1) monoterapia conven-cional con interferón (IFN) alfa, 2) tratamiento convencional con IFN alfa más RBV, y 3) tratamiento con PEG-IFN alfa más RBV. Las opciones de retratamiento ante el fracaso del trata-miento inicial con PEG-IFN alfa más RBV siguen siendo limi-tadas. En fecha reciente se han informado los resultados de nu-merosos ensayos importantes en esta población de pacientes, y se ha extendido la indicación para usar PEG-IFN alfa-2b en pacientes con fracaso terapéutico previo, tanto en la Unión Eu-ropea como en Estados Unidos10. En esta revisión, se sigue la evolución del enfoque terapéutico para no respondedores y se destacan las lecciones aprendidas aplicables a esta población. Los datos de algunos estudios provienen de materiales de con-ferencias, abstracts, pósters o presentaciones de diapositivas y deberían considerarse con la debida cautela.

Falta de respuesta a la monoterapia convencional con interferón alfa Los metaanálisis indican que el 13 al 16 % de los pa-

cientes que no respondieron a la monoterapia convencional

Tabla 1. Ensayos clínicos de retratamiento en pacientes con hepatitis C crónica sin respuesta a la monoterapia convencional con IFN

Estudio Régimen de tratamiento n Diseño del estudioDuración

(semanas)RVS (%)

Bocher y cols.17

Cornberg y cols.18

Jacobson y cols.19

Krawitt y cols.15 Sherman y cols.16

Shiffman y cols.14,a

Heathcote y cols.20

CIFN 27 µg/día durante 2 sem., después 18 µg/día durante 10 sem., después 9 µg/día durante 12 sem., después 9 µg 3×/sem. durante 24 sem. + RBV 800 mg/día desde la sem. 3 a la 48

CIFN 18 µg 3×/sem. durante 24 sem., después 9 µg 3×/sem. durante 24 sem. + RBV 800 mg/día durante las 48 sem.

CIFN 18 µg/día durante 8 sem., después 9 µg/día durante 40 sem. + RBV 1.000-1.200 mg/día, o CIFN 9 µg/día durante 48 sem. + RBV

PEG-IFN alfa-2b (1,5 µg/kg/sem.) + RBV (800 mg/día) o PEG-IFN alfa-2b (1 µg/kg/sem.) + RBV (1.000- 1.200 mg/día)

PEG-IFN alfa-2b (100-150 µg/sem.) + RBV (1.000 mg/día) PEG-IFN alfa-2a (180 µg/sem.) + RBV (800 mg/día)

PEG-IFN alfa-2a (180 µg/sem.) + RBV (1.000-1.200 mg/día)

CIFN 15 µg 3×/sem.

CIFN 15 µg 3×/sem.

18

10

36

47

22 45

219

46

35

Prospectivo, aleatorizado

Abierto, aleatorizado


Prospectivo abierto Abierto, no controlado,

multicéntricoProspectivo, aleatorizado,

controladoAbierto, aleatorizado,

multicéntrico

48

48

48

48

48 24 o 48

48

24

48

17

40

39

21

2727

28

7

14

a Análisis preliminar de los datos del ensayo HALT-C, incluyendo a los primeros 604 pacientes reclutados, 219 de los cuales habían recibido previa-mente monoterapia con IFN.CIFN: interferón de consenso; IFN: interferón; PEG-IFN: interferón pegilado; RBV: ribavirina; RVS: respuesta virológica sostenida; STAT-C: terapias antivirales con dianas específicas para la hepatitis C.

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REVIEW OPCIONES DE TRATAmIENTO PARA PACIENTES CON HEPATITIS C CRóNICA quE NO RESPONDEN AL TRATAmIENTO ANTIVIRAL INICIAL

7

noterapia convencional con IFN alfa, las tasas de RVS variaron del 13 al 40 %17,18,20. Heathcote y colaboradores20 informaron una tasa de RVS del 13 % en pacientes que no respondieron al IFN alfa-2b en dosis de 3 millones de unidades (MU) o a CIFN en dosis de 9 µg tres veces por semana que recibieron retratamiento con CIFN en dosis de 15 µg tres veces por semana durante 48 se-manas. Sobre la base de estos hallazgos, el CIFN fue el primer agen-te en recibir la aprobación de la Food and Drug Administration (FDA) para el retratamiento de pacientes que no respondían en 1997, antes de la introducción del PEG-IFN alfa. Estudios más recientes han evaluado una combinación de CIFN más RBV en pacientes no respondedores. En un estudio piloto aleatorizado abierto, Cornberg y colaboradores18 investigaron los efectos de la terapia de inducción con CIFN más RBV en pacientes que no habían respondido a la monoterapia convencional con IFN alfa (tabla 2)14-19,21-27. En este estudio, 14 de 36 pacientes (39 %) al-canzaron una RVS. La dosificación de la inducción produjo una tasa más elevada de reducción del ARN-VHC en la primera fase; sin embargo, esta mejoría no se tradujo en mejores tasas de RVS, posiblemente porque más pacientes de este grupo tuvieron mo-dificaciones de la dosis.

zado, controlado, multicéntrico diseñado para determinar si el tratamiento a largo plazo con PEG-IFN alfa previene la progresión de la hepatopatía, el CHC, o ambos, o reduce la necesidad de trasplante hepático21. Un total de 1.145 pa-cientes que no respondieron a un tratamiento de al menos 12 semanas de terapia convencional con IFN alfa (con o sin RBV) se reclutaron en la fase de introducción y recibieron retratamiento con PEG-IFN alfa-2a (180 µg/semana) más RBV (1.000-1.200 mg/día) durante 20 semanas21. Los pacien-tes con nivel indetectable (< 50 UI/ml) de ARN-VHC después de 20 semanas de tratamiento continuaron el tratamiento hasta un período máximo de 48 semanas. Los pacientes con ARN-VHC detectable en la semana 20 ingresaron a la fase de mantenimiento del ensayo. Un análisis inicial de este estu-dio, que incluyó sólo a los primeros 604 pacientes recluta-dos, informó las tasas de RVS de los pacientes que no habían respondido a la monoterapia con IFN previa (n = 219)14. En esta cohorte de pacientes, el 44 % alcanzaron la respuesta al final de tratamiento y el 28 %, RVS14.

En los ensayos que usaron IFN de consenso (CIFN) para re-tratar a pacientes que no respondieron al tratamiento con mo-

Tabla 2. Ensayos clínicos de retratamiento en pacientes con hepatitis C crónica sin respuesta a la terapia combinada convencional de IFN más RBV

Estudio Régimen de tratamiento n Diseño del estudioDuración

(semanas)RVS (%)

Bocher y cols.17

Cornberg y cols.18

Gonçales y cols.24

Jacobson y cols.19

Krawitt y cols.15 Moucari y cols.22

Parise y cols.25

Sherman y cols.16

Shiffman y cols.14,a

Taliani y cols.26 Gross y cols.27

CIFN 27 µg/día durante 2 sem., después 18 µg/día durante 10 sem., después 9 µg/día durante 12 sem., después 9 µg 3×/sem. durante 24 sem. + RBV 800 mg/día desde la sem. 3 a la 48

18 µg 3×/sem. durante 24 sem., después 9 µg 3×/sem. durante 24 sem. + RBV 800 mg/día durante las 48 sem.

CIFN 18 µg/día durante 8 sem., después 9 µg/día durante 40 sem. + RBV 1.000-1.200 mg/día, o CIFN 9 µg/día durante 48 sem. + RBV

PEG-IFN alfa-2b (1,5 µg/kg/sem.) + RBV (800-1.200 mg/día)

PEG-IFN alfa-2b (1,5 µg/kg/sem.) + RBV (800 mg/día) o PEG-IFN alfa-2b (1 µg/kg/sem.) + RBV (1.000-1.200 mg/día)

PEG-IFN alfa-2b (100-150 µg/sem.) + RBV (1.000 mg/día) PEG-IFN alfa-2b (1,5 µg/kg/sem.) + RBV (1.000-

1.200 mg/día)

PEG-IFN alfa-2a (180 µg/sem.) + RBV (800 mg/día)

PEG-IFN alfa-2a (180 µg/sem.) + RBV (800 mg/día)

PEG-IFN alfa-2a (180 µg/sem.) + RBV (1.000-1.200 mg/día)

PEG-IFN alfa-2b (1,5 µg/kg/sem.) + RBV (1.000-1.200 mg/día) PEG-IFN alfa-2b (1,5 µg/kg/sem.) + RBV (800-1.400 mg/día) PEG-IFN alfa-2b (3 µg/kg/sem.) + RBV (800-1.400 mg/día)

20

21

41

40

219

94 101

97

167

385

140 352 352


Abierto, aleatorizado

Abierto, prospectivo, multicéntrico


Prospectivo, abiertoPacientes

consecutivos no seleccionados

Abierto, no aleatorizado

Abierto, no controlado, multicéntrico

Prospectivo, aleatorizado, controlado

Multicéntrico Multicéntrico Multicéntrico

48

48

48

48

48

48 48

48

24 o 48

48

48 48 48

35

19

22

38

8

1813

26

22

12

201217

a Análisis preliminar de los datos del ensayo HALT-C, incluyendo a los primeros 604 pacientes reclutados, 385 de los cuales habían recibido previa-mente IFN + RBV.CIFN: interferón de consenso; IFN: interferón; PEG-IFN: interferón pegilado; RBV: ribavirina; RVS: respuesta virológica sostenida; STAT-C: terapias antivirales con dianas específicas para la hepatitis C.

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indetectable en la semana 12 recibieron retratamiento con PEG-IFN alfa-2b (1,5 µg/kg/semana) más RBV según peso (800-1.400 mg/día, según el peso corporal) durante un período máximo de 48 semanas. En general, el 22 % de los pacientes alcanzaron la RVS, con tasas más altas en los que tuvieron recurrencia que en los no respondedores (38 frente al 14 %). De los pacientes que no habían alcanzado la RVS después de recibir IFN estándar y RBV, el 25 % lograron la RVS con el retratamiento (el 18 % de los no respondedores previos y el 43 % de los que tuvieron recurrencias previamente). En los pacientes con ARN-VHC indetectable en la semana 12 (n = 821), la tasa de RVS fue del 56 %, pero ningún paciente con niveles de ARN-VHC superiores a 750 IU/ml en la semana 12 alcanzó la RVS28. Estos datos implican una exigencia más estricta que la reducción de 2 log10 en la semana 12 requerida en pacientes naïve al tratamiento para continuar la te-rapia con dosis completas en no respondedores a un tratamiento previo. El genotipo, el grado de fibrosis, la carga viral basal, el trata-miento previo y la respuesta previa fueron los predictores importan-tes del resultado del tratamiento (tabla 3)28.

Falta de respuesta a la terapia convencional con IFN alfa más RBV

En la tabla 2 se resumen los ensayos clínicos de PEG-IFN alfa más RBV en pacientes que no respondieron a la terapia pre-via con IFN alfa más RBV14-19,21-27. Las tasas de RVS variaron del 8 al 35 % y generalmente fueron más bajas que las alcanzadas en pacientes que no respondieron a la monoterapia con IFN alfa. Por ejemplo, en un estudio de Jacobson y colaboradores19, 17 de 219 pacientes (8 %) que no respondieron al IFN alfa más RBV alcanzaron la RVS tras el retratamiento con PEG-IFN alfa-2b (1 o 1,5 µg/kg/semana) más RBV (1.000-1.200 u 800 mg/día). La probabilidad de RVS fue más de cuatro veces superior en los pa-cientes con niveles de ARN-VHC inferiores a 100.000 copias/ml que en aquellos que tenían niveles más altos al final de una tanda previa de IFN alfa más RBV (21 frente al 5 %; p = 0,002).

Esta observación destaca la importancia de considerar el gra-do de respuesta a la terapia previa en la planificación del retrata-miento con regímenes basados en IFN alfa. El análisis inicial del ensayo HALT-C (que incluyó sólo a los primeros 604 pacientes reclutados) reveló que en los 385 no respondedores a IFN más ribavirina, la tasa de respuesta al final del tratamiento era del 25 % y la tasa de RVS, del 12 %14. En este análisis, los factores asocia-dos con RVS incluyen infección por VHC G2 o G3, nivel basal de ARN-VHC inferior a 1,5 × 106 UI/ml, y ausencia de cirrosis. Un informe posterior del ensayo HALT-C describió el impacto de las reducciones de la dosis en la terapia con PEG-IFN alfa más ribavirina sobre la RVS21. En los pacientes que recibieron la dosis asignada completa de ribavirina durante las primeras 20 sema-nas, la RVS fue del 17 % en los que también recibieron la dosis asignada completa de PEG-IFN alfa, pero fue sólo del 7 % en los que recibieron el 60 % o menos de su dosis asignada de PEG-IFN alfa. En cambio, en los pacientes que recibieron la dosis completa de PEG-IFN alfa, las reducciones en la dosificación de ribavirina du-rante las primeras 20 semanas de tratamiento, incluso hasta dosis acumuladas del 60 % o menores, tuvieron poco efecto sobre el resul-tado del tratamiento. Sin embargo, la interrupción de la ribavirina durante las primeras 20 semanas condujo a tasas de RVS del 6 % o inferiores, incluso en los pacientes que recibieron su dosis asigna-da completa de PEG-IFN alfa (tasa de RVS, 4 %)21.

El ensayo clínico Evaluation of PegIntron in Control of Hepa-titis C Cirrhosis (EPIC3) es el estudio más amplio de evaluación del retratamiento en pacientes con hepatitis C crónica y fibrosis o cirrosis significativa que no respondieron a un período mínimo de 12 semanas de tratamiento con cualquiera de las terapias combina-das de IFN alfa más RBV, compuestas por IFN alfa convencional y PEG-IFN alfa28. Al igual que el ensayo HALT-C, el EPIC3 fue di-señado predominantemente como un ensayo de mantenimiento a largo plazo. Sin embargo, en la primera parte de este programa de tres partes, los pacientes que no habían respondido a un régimen previo basado en IFN alfa fueron retratados con PEG-IFN alfa-2b y RBV. De los 2.312 pacientes evaluables, el 61 % no respondieron al tratamiento (no respondedores), el 28 % tuvieron recurrencia de la infección (con recurrencia) y el 11 % habían tenido fracaso del tratamiento (pacientes con documentación virológica insuficiente para clasificarlos con precisión como no respondedores o con re-currencia) a la terapia combinada previa con interferón estándar o interferón pegilado más ribavirina28. Los pacientes con ARN-VHC

Tabla 3. Tasas de respuesta virológica sostenida del ensayo EPIC3

Terapia previa

IFN-alfa más RBV, % (n/N)

PEG-IFN alfa más RBV, % (n/N)

RVS de acuerdo con la respuesta previaCon recurrencia

G1G2/3

No respondedorG1G2/3

Fracaso del tratamiento

G1G2/3

RVS de acuerdo con la puntuación METAVIRF2

G1G2/3

F3G1G2/3

F4G1G2/3

RVS de acuerdo con la carga viral basal> 600.000 UI/ml≤ 600.000 UI/ml

32 (67/208)67 (54/81)

13 (98/761)49 (53/109)

16 (27/166)64 (32/50)

24 (79/328)73 (53/73)

19 (63/339)54 (39/72)

11 (50/466)50 (47/95)

20 (170/864)32 (178/557)

23 (56/243)57 (52/92)

4 (19/431)36 (10/28)

10 (3/30)29 (2/7)

16 (31/196)55 (16/29)

10 (19/188)55 (22/40)

9 (28/320)45 (26/58)

12 (69/573)27 (78/288)

NOTA. Todos los pacientes eran no respondedores o con recurrencias previas que recibieron PEG-IFN alfa-2b (1,5 µg/kg/sem.) más RBV se-gún peso (800-1.400 mg/día)28.IFN: interferón; PEG-IFN: interferón pegilado; RBV: ribavirina; RVS: res-puesta virológica sostenida.

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9

Ensayos de erradicación vírica

Retratamiento con PEG-IFN alfa

El PEG-IFN alfa-2a y el PEG-IFN alfa-2b tienen diferen-tes perfiles farmacocinéticos y farmacodinámicos. Una hipótesis es que los pacientes que no responden a uno de estos agentes podrían responder al otro.

Un estudio de retratamiento de pacientes que no respon-dieron al PEG-IFN alfa-2b (REPEAT) examinó el uso de un régimen ampliado basado en PEG-IFN alfa-2a (una dosis de inducción de PEG-IFN alfa-2a [360 µg/semana durante las primeras 12 semanas] y/o prolongación del tratamiento [72 se-manas]; tabla 4) en no respondedores a la terapia con PEG-IFN alfa-2b más RBV31,32. No se incluyó un grupo de control con PEG-IFN alfa-2b. Más del 90 % de los pacientes de este estudio estaban infectados por VHC G1; la edad mediana era aproxi-madamente de 48 a 49 años, el 88 al 90 % de los pacientes eran de raza blanca y el 25 al 30 % tenían fibrosis en puente o cirrosis. Las tasas generales de RVS fueron significativamente más altas en el grupo A (terapia de inducción y duración total de 72 semanas) que en el grupo D (terapia estándar durante 48 semanas) (16 frente al 9 %; p = 0,006; figura 1). Cuando los dos grupos de inducción se combinaron y compararon con los grupos que no recibieron terapia de inducción, las tasas de RVS fueron del 13 y del 10 % (p = 0,92), mientras que una comparación entre los grupos que recibieron tratamiento durante 72 semanas y durante 48 semanas mostró tasas de RVS del 16 y el 8 % (p < 0,001), respectivamente. Por lo tanto, la ampliación del tratamiento mejoró significativamente los resultados, mientras que la terapia de inducción sola no tuvo ningún efecto. De manera compatible con estudios previos en no respondedores en quienes las tasas de recurrencia ge-neralmente fueron más altas que las informadas en pacientes naïve al tratamiento, las tasas de recurrencia en los cuatro grupos de tratamiento del ensayo REPEAT fueron del 49 al 78 % (figura 1). El principio de que la prolongación del tra-tamiento reduce las tasas de recurrencia en pacientes no respondedores es importante y podría ser pertinente en el desarrollo de ensayos para evaluar nuevos antivirales para esta importante población. Análisis adicionales de los datos del ensayo REPEAT han revelado que un nivel indetectable de ARN-VHC en la semana 12 de tratamiento es un predic-tor sólido de RVS, independientemente de las características basales, y también que la respuesta al tratamiento inicial con PEG-IFN alfa-2b predice con exactitud la respuesta al retratamiento con PEG-IFN alfa-2a38,39.

El análisis de eficacia del ensayo EPIC3 se realizó sobre 2.293 pa-cientes que no respondieron a la terapia combinada, de los cuales 375 no habían respondido al tratamiento con PEG-IFN alfa-2a más RBV y 488 no habían respondido al tratamiento con PEG-IFN alfa-2b más RBV. Entre los no respondedores previos, los pacientes que fueron tratados con IFN alfa más RBV tuvieron una tasa de RVS del 18 frente al 6 % de los previamente tratados con PEG-IFN alfa más RBV. Las tasas de RVS en pacientes con recurrencia previos fueron del 43 y el 33 %, respectivamente (tabla 3)28. Las tasas de RVS fueron similares en receptores previos de PEG-IFN alfa-2a y PEG-IFN alfa-2b. Los predictores de respuesta fueron infección

En los ensayos que investigaron el retratamiento de pacien-tes que no habían respondido a la terapia combinada de IFN alfa más RBV, la administración diaria de CIFN más RBV pro-dujo tasas de RVS del 22 y el 35 %17,18. Bocher y colaboradores17, usando un régimen de inducción con CIFN combinado con ribavirina, informaron una tasa de RVS del 35 % (tabla 2). A pesar de las tasas favorables de RVS, la incidencia de problemas de seguridad fue elevada: el 27 % de los pacientes requirieron modificación de la dosis (principalmente debido a citopenias) en comparación con el 5 % de los que recibieron el tratamiento estándar sin inducción17. Del mismo modo, Cornberg y colabo-radores18 informaron que un régimen de inducción con CIFN diferente (tabla 2) también se asociaba con un perfil de tolera-bilidad desfavorable durante el estadio inicial del tratamiento. En total, el 49 % de los pacientes que recibieron el régimen con inducción en este estudio requirieron reducción de la dosis de CIFN, principalmente debido a citopenias. En general, hasta ahora los regímenes de inducción que usaron CIFN han teni-do éxito limitado debido a las dificultades para establecer un balance apropiado entre una RVS óptima y un perfil de tolera-bilidad aceptable.

Recurrencia después de la monoterapia convencional con IFN alfa o de la terapia combinada con IFN más ribavirina

En general, las tasas de RVS después del retratamiento son más elevadas en pacientes con recurrencia que en no respondedores. Davis y colaboradores29 informaron tasas de RVS del 49 y el 5 %, respec-tivamente, después del retratamiento con IFN más RBV o repetición de una tanda de monoterapia con IFN en pacientes con recurrencia tras la monoterapia con IFN (p < 0,001). Saracco y colaboradores30 infor-maron tasas de RVS ligeramente inferiores (33-39 %) del retrata-miento con IFN alfa más RBV en pacientes que habían tenido recurrencias tras la monoterapia con IFN.

Otros estudios examinaron el uso de PEG-IFN alfa más RBV para tratar a pacientes con recurrencia tras la terapia basada en IFN alfa. Las tasas más altas de RVS correspondieron al retrata-miento con PEG-IFN alfa más RBV (G1: 47 %; G2/3: 63 %)16 de pacientes con recurrencia tras la monoterapia con IFN. En cam-bio, las tasas de RVS para el retratamiento con PEG-IFN alfa más RBV variaron entre el 38 y el 45 % en pacientes con recurrencia tras recibir IFN alfa más RBV16,19,23.

Falta de respuesta o recurrencia en la terapia en base a PEG-IFN alfaLa tabla 4 presenta los datos clínicos disponibles sobre

regímenes terapéuticos alternativos31–37. La mayoría de los en-foques de los ensayos clínicos –retratamiento con el mismo PEG-IFN alfa con una dosis igual o más elevada de PEG-IFN alfa y/o RBV, cambio de un PEG-IFN alfa al otro y uso de tera-pia basada en CIFN– apuntan a la erradicación vírica, mientras que otros, como la terapia de mantenimiento basada en IFN alfa en dosis bajas, apuntan a retrasar o detener la progresión de la enfermedad.

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riguroso de reducir una carga viral muy alta o, mejor aún, de lograr la depuración del ARN-VHC en la semana 12 para que la RVS sea una meta realista.

Retratamiento con CIFN o albúmina-IFN

Los ensayos clínicos de retratamiento con CIFN en pa-cientes no respondedores a PEG-IFN alfa más RBV han tenido resultados prometedores34,35,37. En un estudio reciente, la admi-nistración diaria de CIFN (15 µg/día) más RBV (1.000-1.200 mg/día) durante 12 semanas, seguida por CIFN (15 µg tres veces por semana) más RBV (1.000-1.200 mg/día) durante 36 semanas, produjo RVS en el 37 % de 137 pacientes que no habían tenido reduccio-

G2 y G3, estadios de fibrosis menos avanzados y carga viral ba-sal baja (< 600.000 UI/ml). En conjunto, el 56 % de los pacientes con niveles indetectables de ARN-VHC en la semana 12 tuvieron RVS. En los pacientes con niveles indetectables de ARN-VHC en la semana 12, la terapia previa (IFN frente a PEG-IFN) y la res-puesta previa (recurrencia frente a falta de respuesta) dejaron de ser predictores significativos de la respuesta. De 188 pacientes con reducción del nivel de ARN-VHC mayor o igual a 2 log pero con viremia residual en la semana 12 que continuaron la terapia com-binada completa, sólo el 12 % alcanzaron la RVS28. Además, ningún paciente con nivel de ARN-VHC superior a 750 UI/ml en la sema-na 12 alcanzó la RVS. Por lo tanto, en los pacientes con fracaso del tratamiento previo y que están en retratamiento, hay un requisito

Tabla 4. Ensayos clínicos de repetición del tratamiento antiviral en pacientes con infección por VHC sin respuesta a terapia combinada de PEG-IFN alfa más RBV

Estudio Régimen de tratamientoDuración

(semanas) Diseño del estudio Respuesta

virológica (%)

Bacon y cols.37 n = 487

Kaiser y cols.34 n = 60a

Kaiser y cols.36 n = 81a,c

Leevy y cols.35 n = 137

Jensen y cols.31,32 n = 942a

Rustgi y cols.33 n = 57a

Nelson y cols.40,41 n = 115

CIFN (9 µg/día) + RBV (1.000-1.200 mg/día) CIFN (15 µg/día) + RBV (1.000-1.200 mg/día)CIFN 27 µg/día durante 4 sem., después 18 µg/día

durante 12 sem., después 9 µg/d + RBV según peso

CIFN 9 µg/día solo durante 16 sem., después combinado con RBV según peso

CIFN 9 µg/d + RBV según pesod PEG-IFN alfa-2a 180 µg/sem. + RBV según pesod

CIFN (15 µg/día) + RBV (1.000-1.200 mg/día) durante 12 sem., después CIFN (15 µg 3x/sem.) + RBV (1.000-1.200 mg/día) durante 36 sem.

PEG-IFN alfa-2a 360 µg/sem. × 12 sem., después 180 µg/sem. × 60 sem. + RBV (1.000-1.200 mg/día)

PEG-IFN alfa-2a 360 µg/sem. × 12 sem., después 180 µg/sem. × 36 sem. + RBV (1.000-1.200 mg/día)

PEG-IFN alfa-2a 180 µg/sem. × 72 sem. + RBV (1.000-1.200 mg/día)

PEG-IFN alfa-2a 180 µg/sem. × 48 sem. + RBV (1.000-1.200 mg/día)

PEG-IFN alfa-2a + RBV (ninguna dosis administrada)

Alb-IFN (900 µg 2×/sem.) + RBV (1.000-1.200 mg/día)

Alb-IFN (1.200 µg 2×/sem.) + RBV (1.000-1.200 mg/día)

Alb-IFN (1.200 µg 4x/sem.) + RBV (1.000-1.200 mg/día)

Alb-IFN (1.500 µg 2x/sem.) + RBV (1.000-1.200 mg/día)

Alb-IFN (1.800 µg 2×/sem.) + RBV (1.000-1.200 mg/día)

4848

48-72b

48-72b

72

48

72

48

72

48

12

48

48

48

48

48

Abierto, multicéntrico

No establecido

No establecido

Retrospectivo

Internacional, multicéntrico, aleatorizado

Abierto, multicéntrico

Abierto, multicéntrico, de determinación de dosis

FT, 15: RVS, 7FT, 19; RVS, 11FT, 50; RVS, 27

FT, 43; RVS, 23

RVS, 69RVS, 44RVS, 37

RVS, 16e

RVS, 7

RVS, 14

RVS, 9

RVS, 56 (pacientes sin tolerancia previa); 3 (NR previos)

30

13

25

9

9

a No todos los datos fueron publicados, y algunos se obtuvieron de abstracts, pósters o presentaciones de diapositivas.b El tratamiento continuó para asegurar un período mínimo de 48 semanas en tratamiento de ARN-VHC indetectable.c Todos los pacientes habían tenido recurrencias previas después de 48 semanas de tratamiento con PEG-IFN alfa más RBV.d Dosis de RBV no especificada.e p = 0,006 frente a PEG-IFN alfa-2a 180 µg/semana durante 48 semanas.Alb-IFN: albinterferón; CIFN: interferón de consenso; FT: fin del tratamiento; NR: no respondedor; PEG-IFN: interferón pegilado; RBV: ribavirina; RVS: respuesta virológica sostenida; VHC: virus de la hepatitis C.

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11

una selección de no respondedores a la terapia con PEG-IFN alfa y RBV. En conjunto, las tasas de RVS fueron más bajas en el ensayo DIRECT que en ensayos anteriores, realizados en un solo centro, y las tasas más bajas de RVS correspondieron a pacientes con cirrosis, los que necesitan retratamiento con mayor urgencia.

Kaiser y colaboradores36 hallaron tasas de RVS mucho más altas en pacientes con recurrencia después del tratamiento con PEG-IFN alfa más RBV y que recibieron retratamiento durante 72 semanas. En este estudio, la tasa de RVS fue del 69 % en los pacientes que recibieron CIFN (9 µg/día) en comparación con el 44 % en los que recibieron retratamiento con PEG-IFN alfa-2a más ribavirina durante el mismo período. El albinterferón (Alb-IFN) es una molécula de fusión con albumininas acopla-das a una molécula de interferón alfa-2b, lo que determina una semivida prolongada de seis días. Con esta molécula se reali-zaron ensayos de dosificación a intervalos de dos a cuatro se-manas40. En un estudio de fase II reciente, los pacientes que no respondieron a un tratamiento previo fueron asignados alea-toriamente a uno de cinco grupos de tratamiento con Alb-IFN (tabla 4)41. La mayoría de los pacientes de este estudio tenían infección por VHC G1 (93%) y no habían respondido a PEG-IFN alfa más RBV (69,6 %): entre el 48 y el 73 % habían recibido dos o más regímenes previos con IFN alfa. Ninguno de ellos había alcanzado niveles indetectables de ARN-VHC41. Se obser-vó RVS en el 30, el 13 y el 9 %, y en el 9 % de los pacientes que recibieron Alb-IFN en dosis de 900, 1.200, 1.500 o 1.800 µg cada dos semanas, respectivamente y en el 25 % de los que recibieron Alb-IFN en dosis de 1.200 µg cada cuatro semanas41,42. En total, el 68 % de los pacientes con niveles indetectables de ARN-VHC en la semana 12 alcanzaron la RVS. En pacientes que no habían respondido a PEG-IFN alfa más ribavirina, seis de 12 pacientes que recibieron 1.800 µg de Alb-IFN cada dos semanas alcanza-ron reducciones de 2 log10 o superiores en el nivel de ARN-VHC hacia la semana 12 (reducción media de 4,1 log10 UI/ml). En todos los grupos de tratamiento, la tasa de RVS fue del 11 % en no respondedores con infección G1 a PEG-IFN alfa más RBV41.

nes de 2 log10 o mayores en el nivel de ARN-VHC con respecto a los valores basales después de una serie previa de 12 semanas de tratamiento con PEG-IFN alfa-2b (1,5 µg/kg/semana) más RBV (1.000-1.200 mg/día)35. Kaiser y colaboradores informa-ron tasas de RVS del 27 y el 23 % en pacientes que recibieron regímenes con inducción y estándar de CIFN más ribavirina (tabla 4)34.

En la línea de estos hallazgos tempranos motivadores, los resultados del ensayo Daily-Dose Consensus Interferon and RBV: Efficacy of Combined Therapy (DIRECT) se esperaban con gran interés37. Este estudio estadounidense abierto mul-ticéntrico de fase III evaluó dos dosis de CIFN (9 y 15 µg/día) más RBV en 343 pacientes no respondedores a PEG-IFN alfa más RBV. Hubo un intervalo de al menos 90 días entre el final de la terapia con PEG-IFN alfa más RBV y el inicio de la terapia con CIFN. No se permitía recibir factores de crecimiento. Los pacientes asignados a CIFN en dosis de 9 µg/día y 15 µg/día tenían una edad mediana de 51 y 50 años, respectivamente; el 21 y el 17 %, respectivamente, eran afroamericanos, y el 58 y el 62 %, respectivamente, tenían signos de fibrosis en puentes o de cirrosis. Las tasas de RVS fueron del 7 y el 11 % para los grupos de 9 y 15 µg/día, respectivamente37. Además, dos de 53 (3,8 %) y tres de 67 (4,5 %) pacientes con cirrosis que recibieron CIFN en dosis de 9 µg/día y de 15 µg/día alcanzaron la RVS, respectivamente. En cambio, de los pacientes sin cirrosis, 15 de 192 (7,8 %) y 23 de 175 (13,1 %) de cada grupo alcanzaron la RVS, respectivamente. Cuando los resultados de ambos gru-pos de tratamiento se combinaron, las tasas de RVS fueron del 4,2 % en los pacientes afroamericanos y del 11 % en los caucásicos. El grado de reducción de la carga viral alcanzado durante la terapia previa también predijo la respuesta al tra-tamiento: el 13,3 % de los pacientes con hepatopatía leve o au-sente que recibieron CIFN en dosis de 9 µg/día y el 30 % de los que recibieron CIFN en dosis 15 µg/día y habían tenido una reducción de la carga viral superior a 2 log10 con el tratamien-to previo alcanzaron la RVS, dejando abierta la opción del uso selectivo de CIFN y RBV como opción fuera de indicación en

Figura 1. Retratamiento de pacientes no respondedores a PEG-IFN alfa-2b con PEG-IFN alfa-2a en el estudio REPEAT30. Todos los pacientes recibieron también RBV (1.000-1.200 mg/día).PEG-IFN: interferón pegilado; RBV: ribavirina.

80

60

40

20

0

31 33 31 28

16

714

9

49

78

59

67

A: PEG-IFN alfa-2a (360 µg/sem. × 12 sem., después 180 µg/sem. × 60 sem.)

B: PEG-IFN alfa-2a (360 µg/sem. × 12 sem., después 180 µg/sem. × 36 sem.)

C: PEG-IFN alfa-2a (180 µg/sem. × 72 sem.)

D: PEG-IFN alfa-2a (180 µg/sem. × 48 sem.)

Pac

ient

es, %

Respuesta al final del tratamiento.

Respuesta virológica sostenida

Recurrencia

p = 0,006

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rio principal de valoración (2,3 frente al 2,8 %) (figura 2). El 30,4 % de los pacientes tratados se retiraron del tratamiento durante tres años y medio, por lo general debido a neutropenia, trombocito-penia y depresión43.

EPIC3

Los pacientes del ensayo EPIC3 que no respondieron al retratamiento podían reclutarse en la fase de mantenimiento del programa, que consistía en monoterapia con PEG-IFN alfa-2b (0,5 µg/kg/semana) o no recibir tratamiento durante tres (F2-3) o cinco (F4) años. Los pacientes con cirrosis que no respondieron a ninguna de las terapias con IFN alfa más RBV podían reclutar-se directamente en el protocolo de mantenimiento del estudio. Datos comunicados en fecha reciente indican que la terapia de mantenimiento con PEG-IFN alfa-2b no fue superior al control para prevenir episodios clínicos, pero produjo una reducción sig-nificativa de los episodios clínicos de descompensación hepática en el análisis secundario definido en el protocolo y en sujetos con várices esofágicas preexistentes44.

COPILOT

El estudio COPILOT fue un ensayo aleatorizado, con-trolado, multicéntrico realizado en Estados Unidos que evaluó la posibilidad de retrasar, y posiblemente prevenir, la progresión de la hepatopatía asociada con hepatitis C en 555 pacientes que

Ensayos de terapia de mantenimiento

Tres ensayos clínicos (HALT-C, EPIC3, Colchicine versus PegIntron Long-Term [COPILOT]) han investigado si el PEG-IFN alfa más RBV, en ausencia de erradicación vírica (es decir, en pacientes no respondedores), puede retrasar o detener la progre-sión de la enfermedad.

HALT-C

El ensayo HALT-C fue el primero de estos estudios en co-municar datos finales y –sorprendentemente para muchos– plan-teó serias dudas con respecto a la utilidad clínica de la terapia de mantenimiento a largo plazo43. Todos los pacientes del estudio tenían fibrosis o cirrosis avanzada (puntuación de Ishak 3-6). Los pacientes que tenían niveles detectables de ARN-VHC después de 20 semanas de tratamiento con PEG-IFN alfa-2a (180 µg/sema-na) más RBV (1.000-1.200 mg/día) recibieron PEG-IFN alfa-2a en dosis bajas (90 µg/semana) o ningún tratamiento durante un período de tres años y medio43. La terapia de mantenimiento produjo reducción significativa de los niveles de ARN-VHC y de alanina aminotransferasa y del grado de necrosis e inflamación en la biopsia hepática. Sin embargo, las tasas de mortalidad no presentaron diferencias entre pacientes tratados y no tratados (6,6 frente al 4,6 %), los criterios principales de valoración del tra-tamiento (30 frente al 30 %), la progresión a cirrosis en pacientes con fibrosis no cirrótica (28,2 frente al 31,9 %) o CHC como crite-

Figura 2. Resultados clínicos de la terapia de mantenimiento de los ensayos (A) HALT-C y (B) COPILOT41,42.

CPT: Child-Pugh-Turcotte; PEG-IFN: interferón pegilado.

16

14

12

10

8

6

4

2

0

13

8

12

15

13

8

5

7

3

6

01

PEG-IFN alfa-2a (n = 517)

Control (n = 533)

A

Pac

ient

es, n

Muerte Carcinoma hepatocelular

Ascitis Encefalopatía hepática

Hemorragia varicosa

Peritonitis bacteriana espontánea

Colchicina (n = 269)

PEG-IFN alfa-2B (n = 286)

30

20

10

0

Eve

nto

s, n

B

Muerte Carcinoma hepatocelular

Hemorragia varicosa

Trasplante hepático ortotópico

CPT > 2

4 4

1 1 1

10

23

27

22

13

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13

sido de la polimerasa en investigación activa, el R7128, se admi-nistró en cuatro dosis a pacientes con infección G1 sin respuesta al tratamiento previo en un ensayo de 14 días de monoterapia y causó una reducción de 2,7 log10 en los niveles de ARN-VHC sin rebote viral48. Este fármaco fue evaluado en fecha reciente en una cohorte pequeña de pacientes con infección G2/3 y fracaso del tratamiento; el 90 % de los pacientes presentaron respuesta virológica rápida49.

El boceprevir y el telaprevir son inhibidores de la NS3/4A se-rina proteasa del VHC y la FDA les ha concedido designaciones de aprobación rápida. En fecha reciente se han comunicado los resultados de un estudio de fase II de boceprevir en pacientes con infección G1 sin cirrosis que no alcanzaron reducciones de 2 log10 en el nivel de ARN-VHC después de 12 semanas de tratamiento con PEG-IFN más RBV o no alcanzaron niveles indetectables de ARN-VHC después de más de 12 semanas de tratamiento con PEG-IFN más RBV50. El diseño del estudio incluyó múltiples gru-pos de tratamiento. Los pacientes recibieron inicialmente mono-terapia con PEG-IFN alfa-2b (1,5 µg/kg/semana) durante una se-mana, tras lo cual se añadió RBV (800-1.400 mg/día), boceprevir (100-800 mg tres veces al día) o RBV más boceprevir a sus regí-menes de tratamiento. La duración planificada del tratamiento fue de 24 o 48 semanas. Durante este estudio, una revisión no enmascarada del Data Safety Monitoring Board condujo a una modificación del protocolo, de modo que todos los pacientes que respondieron (ARN-VHC < 10.000 UI/ml y sin signos de recaída durante el tratamiento) recibieron PEG-IFN alfa-2b (1,5 µg/kg/se-mana) y RBV (800–1.400 mg/día) más boceprevir (800 mg tres veces al día) durante otras 24 semanas. De 357 pacientes inclui-dos, 348 recibieron boceprevir en algún momento del estudio. Las tasas globales de RVS fueron del 2 % en los pacientes que recibieron retratamiento únicamente con PEG-IFN alfa más RBV y del 7 al 14 % en los grupos cruzados que recibieron boceprevir. La RVS se asoció con respuesta virológica precoz y permanen-cia de niveles indetectables de ARN-VHC durante el tratamiento (más de 36 semanas). Las variantes resistentes fueron frecuentes en pacientes no respondedores (49 %), en pacientes con recaída vírica durante el tratamiento (82 %) y en aquellos con recurrencia posterior al tratamiento (58 %)50. Esta experiencia temprana con boceprevir destacó las preocupaciones de que los pacientes no respondedores fueran especialmente susceptibles a la aparición de variantes resistentes debido a su refractariedad demostrada a la terapia con IFN alfa. Conviene destacar que ninguno de los grupos de tratamiento de este estudio de determinación de dosis recibió inicialmente el régimen que fue implementado más tarde durante el curso del estudio.

A la luz de las preocupaciones de que un solo agente STAT-C combinado con el tratamiento estándar en pacien-tes no respondedores fuese similar a la «monoterapia funcio-nal», se ha prestado atención a los resultados de un informe de un ensayo de fase II de telaprevir en pacientes no respon-dedores y con recurrencia a PEG-IFN y RBV51. El estudio incluyó cuatro grupos de tratamiento: PEG-IFN alfa 2a (180 µg/semana) más RBV (1.000-1.200 mg/día) durante 48 semanas (grupo de control); telaprevir (750 mg, tres veces al día) más PEG-IFN alfa-2a más RBV durante 12 semanas, después PEG-IFN alfa-2a más RBV durante 12 semanas; telaprevir más PEG-IFN alfa-2a más RBV durante 24 semanas, después PEG-IFN

no habían respondido a IFN o PEG-IFN más RBV y tenían he-patopatía compensada (puntuación de Ishak 3-6)45. Este ensayo comparó el PEG-IFN alfa-2b en dosis bajas (0,5 µg/kg/semana) con el fármaco antiinflamatorio colchicina (0,6 mg por vía oral, dos veces al día) durante un período de tratamiento de cuatro años. Los criterios de valoración principales del estudio fueron muerte, trasplante hepático, CHC, sangrado varicoso o un incre-mento de dos puntos en la escala de Child-Turcotte-Pugh con ascitis, ictericia o encefalopatía45. El 49 % de los pacientes no lle-garon a completar los cuatro años del ensayo. Al cabo de cua-tro años, no hubo diferencia significativa en la supervivencia sin episodios adversos entre los grupos de tratamiento (p = 0,311), y la incidencia general de los criterios de valoración principales fue similar entre grupos (figura 2). El análisis por intención de tratar realizado sólo en los pacientes con hipertensión portal basal también halló tendencia a la supervivencia sin episodios adversos entre los grupos de tratamiento (p = 0,057). Un análisis durante el tratamiento (que excluyó a los pacientes que no reci-bían medicación) de pacientes con signos endoscópicos basales de hipertensión portal reveló una supervivencia sin episodios ad-versos significativamente más prolongada con PEG-IFN alfa-2b que con colchicina (p = 0,038), un resultado atribuible en gran medida a la mayor incidencia de sangrado varicoso en los pacien-tes que recibieron colchicina en comparación con los que recibieron PEG-IFN alfa-2b (figura 2)45.

En resumen, los resultados de los ensayos clínicos sobre te-rapia de mantenimiento comunicados hasta ahora desalientan su uso difundido. La mejoría en los niveles de alanina amino-transferasa, necrosis e inflamación y de ARN-VHC en el ensayo HALT-C no justifica este tratamiento si además no reduce los resultados clínicos adversos. No se ha establecido si la reducción del sangrado varicoso observada en pacientes con hipertensión portal en los ensayos COPILOT y EPIC3 despertará interés por el uso de la terapia de mantenimiento con PEG-IFN alfa en ausen-cia de datos adicionales, especialmente considerando las opciones disponibles para la profilaxis del sangrado varicoso y el grado desconocido de protección adicional que confiere la terapia de mantenimiento.

Opciones terapéuticas para el futuroNumerosos ensayos están investigando la eficacia de

nuevos agentes, también de los que se dirigen específicamente a dianas antivirales para la hepatitis C (STAT-C) como los inhi-bidores de la NS3/4A proteasa del VHC y de la ARN polimerasa dependiente del ARN-VHC. Algunos de estos ensayos están in-vestigando la eficacia de estos fármacos en pacientes no respon-dedores y con recurrencias.

Se han estudiado numerosos inhibidores de la ARN poli-merasa dependiente del ARN-VHC en pacientes que no respon-dieron a tratamientos previos. La valopicitabina, un inhibidor nucleósido, no fue efectiva cuando se combinó con PEG-IFN en pacientes G1 no respondedores a PEG-IFN y RBV46. En cambio, cuando el HCV-796, un inhibidor no nucleósido de la polimera-sa, se administró en combinación con PEG-IFN alfa-2b y RBV, el 23 % de los pacientes con infección G1 alcanzaron un nivel de ARN-VHC indetectable. Lamentablemente, este fármaco debió interrumpirse debido a hepatotoxicidad47. Un inhibidor nucleó-

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con recurrencia se ha asociado con tasas de éxito más altas, in-cluso con 48 semanas de retratamiento, como lo demuestra el ensayo EPIC3, pero también debería considerarse firmemente la prolongación del tratamiento en estos pacientes. Por últi-mo, los datos recientes de estudios multicéntricos de terapia de mantenimiento han puesto en duda los beneficios de la terapia de mantenimiento a largo plazo con PEG-IFN alfa para retrasar la progresión de la enfermedad en grado suficiente como para desalentar su uso en la práctica habitual. Los nuevos enfoques terapéuticos, como ciertos inhibidores de enzimas víricas espe-cíficas, han tenido resultados prometedores en los primeros en-sayos clínicos y podrían ser de gran utilidad en el retratamiento de pacientes que no responden a la terapia antiviral basada en PEG-IFN alfa.

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alfa-2a más RBV durante 24 semanas; telaprevir más PEG-IFN alfa-2a durante 24 semanas. Los datos provisionales comunicados en fecha reciente indicaban un nivel de ARN-VHC indetectable en la semana 12 del seguimiento (RVS-12) en el 41 % de los no respondedores que recibieron tratamien-to total durante 24 semanas frente a sólo el 11 % de los que estaban en el grupo que no recibió RBV51. Los pacientes con recurrencia previa tuvieron tasas de RVS-12 del 72 y el 36 %, respectivamente. Se aguardan los datos de los grupos que recibieron tratamiento durante 48 semanas. En este estudio, no pudo realizarse la estratificación retrospectiva de la po-blación según el grado de reducción de la carga viral previa en los no respondedores.

Se obtuvo información preliminar adicional de otro es-tudio abierto de telaprevir más PEG-IFN alfa-2a y RBV en pacientes con fracaso del tratamiento en el programa de de-sarrollo de la fase II, en los que se disponía de datos sobre el grado de reducción previa de la carga viral52. Los pacientes que no respondieron, es decir con reducción menor de 1 log del nivel de ARN-VHC en la semana 4 o menor de 2 log en la semana 12, alcanzaron niveles indetectables del ARN-VHC en el 40, el 61 y el 43 % de los casos en las semanas 4, 12 y 24, respectivamente. La respuesta fue más frecuente en los pacientes con respuesta parcial y en los que tuvieron recu-rrencia. Los pacientes sin respuesta previa presentaron tasas más elevadas de recaída durante el tratamiento en el análisis provisional52. Indudablemente, los datos alentadores de es-tos dos estudios conducirán a muchas más investigaciones sobre los agentes STAT-C en poblaciones de pacientes no respondedores.

ConclusionesSi bien los progresos en el tratamiento de la hepatitis C

crónica han mejorado significativamente las tasas de RVS en la década pasada, los pacientes no respondedores siguen confor-mando una proporción significativa de pacientes con infección por VHC. El retratamiento con PEG-IFN alfa más RBV podría ser beneficioso en algunos pacientes que no responden a la pri-mera monoterapia convencional con IFN alfa o a la terapia com-binada convencional con IFN alfa más RBV. Las tasas de RVS son más altas en los pacientes con recurrencia que en aquellos que no responden a tratamientos previos. Es difícil lograr un retratamiento satisfactorio en los pacientes que no responden a PEG-IFN alfa más RBV. No se han establecido las ventajas de cambiar de un PEG-IFN alfa a otro, pero en el mejor de los casos este cambio beneficia a un pequeño subgrupo de pacientes, y las tasas de RVS alcanzadas usando regímenes en base a CIFN son más bajas que las informadas inicialmente. En consecuencia, parece apropiado adoptar un enfoque de vigilancia activa para la mayoría de los pacientes no respondedores a PEG-IFN más ribavirina. El retratamiento podría considerarse cuando ha ha-bido omisiones sustanciales en la adherencia al tratamiento o interrupción prematura del tratamiento, así como en pacientes con fibrosis avanzada. En el retratamiento de los pacientes que no responden a PEG-IFN y RBV, la prolongación del tratamien-to en los que llegan a ser ARN-VHC negativos podría reducir la probabilidad de recurrencia. El retratamiento de los pacientes

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CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGYCLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY

¿Por qué están insatisfechos con su tratamiento los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico?

PETER BYTZER

Department of Medical Gastroenterology, Køge University Hospital, University of Copenhagen, Copenhagen, Dinamarca

Antecedentes y objetivos: A pesar de la eficacia de los in-hibidores de la bomba de protones (IBP) en el tratamiento de pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en ensayos aleatorizados controlados, numerosos estudios han demostrado que una proporción de pacientes con ERGE no están satisfechos con su tratamiento. Este artículo revisa las razones posibles por las que los pacientes no es-tán satisfechos con el manejo de su enfermedad. Métodos: Los estudios publicados entre 1970 y 2007 se obtuvieron de PubMed, EMBASE y de la base de datos del autor. Des-pués de revisar 2.708 publicaciones, se excluyeron las que se consideraron irrelevantes. Se consideraron pertinentes para esta revisión 11 estudios. Resultados: Los pacientes a los que se prescribe IBP tienden a estar más satisfechos que los que reciben antagonistas de los receptores H2 de la his-tamina. Los pacientes con respuesta parcial tienden a estar más descontentos que aquellos con resolución completa de sus síntomas. La reducción en la calidad de vida relacionada con la salud se asocia con mayor insatisfacción. Los pacien-tes tienden a estar más satisfechos si su médico los considera seriamente y si sus síntomas se investigan. También es más probable que estén satisfechos si la consulta con el médico es interactiva. Conclusiones: La satisfacción del paciente es un tema complejo que depende de muchos factores. Puede de-pender el régimen terapéutico, el nivel general de bienestar del paciente, el trato que éste recibe del médico y la calidad de la comunicación entre médico y paciente. Los progresos en la identificación de la ERGE pueden mejorar el manejo de la enfermedad y la satisfacción del paciente con la atención y el tratamiento que recibe.

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) se caracte-riza por pirosis y/o regurgitación ácida frecuentes o molestas

y es una afección crónica y dolorosa que deteriora la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS)1. La ERGE puede alterar el sueño, reducir la productividad laboral y obstaculizar la realiza-ción de las actividades cotidianas2,3. Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) ofrecen un tratamiento efectivo para la ERGE, ya que los ensayos clínicos realizados muestran tasas elevadas de resolución de los síntomas y curación de la esofagitis por reflujo4-6. Los estudios han demostrado que el tratamiento con IBP se asocia con mejoría de la CVRS en pacientes con ERGE7,8. Los IBP parecen ser más efectivos en los pacientes con esofagitis por reflujo que en aquellos con enfermedad por reflujo sin esofagitis. Una revisión de estudios sobre la eficacia de los IBP halló una tasa de respuesta

de los síntomas a las cuatro semanas significativamente más alta en los pacientes con esofagitis por reflujo que en aquellos con en-fermedad por reflujo no erosiva (56 frente al 37 %; p < 0,0001)9.

A pesar de la eficacia del tratamiento para la ERGE en los en-sayos clínicos, hay una percepción de que en la práctica clínica una proporción de pacientes no está satisfecha con el tratamien-to que recibe. Por ejemplo, en el taller de Marrakech sobre evalua-ción de los síntomas en la enfermedad por reflujo, el 95 % de los 28 gastroenterólogos que participaron acordaron que más de un tercio de los pacientes con ERGE están bastante insatisfechos con su tratamiento prescrito actual10. Este hallazgo está avalado por los resultados de estudios poblacionales que han informado el ni-vel general de satisfacción con el tratamiento en pacientes con ERGE. Un estudio realizado en Estados Unidos sobre 11.600 pa-cientes con pirosis crónica halló que el 54 % de los pacientes que tomaban medicamentos prescritos no estaban totalmente satis-fechos con su tratamiento11. Del mismo modo, en una encuesta poblacional sobre 1.681 personas con síntomas de reflujo (de las cuales el 22 % tomaban IBP y el 27 % tomaban antiácidos o algi-natos), el 33 % de los sujetos comunicaron no estar totalmen-te satisfechos con su tratamiento12. Este estudio es una revisión sistemática de las causas posibles por las que estas personas con ERGE están insatisfechas con su tratamiento.

Métodos

Los estudios incluidos en esta revisión fueron identifi-cados en PubMed y EMBASE (figura 1). La revisión se restringió a los estudios publicados en inglés entre 1970 y 2007. También se examinaron revisiones de insatisfacción del paciente y de la base de datos del autor para hallar publicaciones apropiadas. Estas búsquedas identificaron 2.708 publicaciones únicas, que fueron revisadas por título, abstract y, luego, el trabajo completo. Los estudios con información irrelevante fueron excluidos en cada etapa. Estas búsquedas identificaron 11 estudios pertinentes para esta revisión. Cuatro estudios habían usado un cuestiona-rio para valorar los niveles de insatisfacción11,13-15, cinco habían medido la satisfacción mediante una escala de Likert16-20 y dos no describían cómo se había valorado la satisfacción12,21.

Abreviaturas empleadas en este artículo: ERGE: enfermedad por re-flujo gastroesofágico; ARH2: antagonistas de receptores de histamina 2; CVRS: calidad de vida relacionada con la salud; IBP: inhibidores de la bomba de protones.

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18 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 1 - 2010BYTZER

pareció influir en el grado de satisfacción del paciente11. Este estudio midió la satisfacción mediante una escala de 10 pun-tos, desde 1 (totalmente insatisfecho) hasta 10 (totalmente satisfecho). Para el análisis, la escala se redujo a 5 puntos: to-talmente satisfecho (9-10 puntos), bastante satisfecho (7-8), ni satisfecho ni insatisfecho (5-6), bastante insatisfecho (3-4) y totalmente insatisfecho (1-2). Cuando los datos se estratifica-ron por el tipo de medicación, el 59 % de los que tomaban IBP estaban totalmente satisfechos (2.424/4.109) y el 24 % estaban bastante satisfechos (974/4.109). De los pacientes que toma-ban antagonistas de los receptores H2 de la histamina (ARH2), el 46 % estaban totalmente satisfechos (1.744/3.782) y el 31 % se reconocían bastante satisfechos (1.176/3.782), mientras que de los que tomaban procinéticos, el 43 % estaban totalmente satisfechos y el 30 %, bastante satisfechos (no se informó el tam-año de la muestra) (figura 2). El tratamiento con IBP se asoció

Resultados

Factores que influyen en la satisfacción de los pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico: estado de salud

Degl’ Innocenti y colaboradores16 encuestaron a 217 per-sonas con diagnóstico de ERGE y que calificaban sus síntomas como moderados o graves22. Todas estas personas habían recibi-do esomeprazol, en dosis de 40 mg, durante cuatro semanas. El cuestionario del estudio incluyó un solo punto que preguntaba: «¿Cuál es su grado de satisfacción con el tratamiento del estudio que ha recibido?». Las respuestas a esta pregunta se midieron en una escala de Likert de 7 puntos con las opciones de completa-mente satisfecho, muy satisfecho, bastante satisfecho, sin cam-bios, insatisfecho, muy insatisfecho y completamente insatisfe-cho. El estudio halló que los pacientes que informaban que su pirosis era más grave antes del tratamiento, y que probablemente tenían ERGE más grave, tenían una tendencia significativamente mayor a estar satisfechos después de cuatro semanas de trata-miento con un IBP que aquellos con síntomas basales menos graves (p < 0,001).

Sin embargo, una encuesta postal realizada en Francia en la población general (n = 5.395) halló que las personas con síntomas más frecuentes estaban menos satisfechas con su tra-tamiento12. Este estudio identificó a 1.681 personas con ERGE (pirosis y/o regurgitación), 419 de las cuales tenían síntomas fre-cuentes (al menos una vez por semana) y 1.252, síntomas menos frecuentes. Un número significativamente menor de sujetos con síntomas de pirosis al menos semanales estaban completamente satisfechos con su tratamiento en comparación con los que te-nían síntomas menos frecuentes (67 frente al 80 %; p < 0,01). Este estudio no informó cómo se valoró la satisfacción. Sin em-bargo, este efecto no fue constante en todos los tratamientos. La satisfacción completa con el tratamiento con antiácidos/al-ginatos fue significativamente menor en los sujetos con síntomas frecuentes que en aquellos con síntomas ocasionales (63 frente al 83 %; p < 0,01), mientras que el nivel de satisfacción con el tratamiento con IBP no estaba afectado por la frecuencia de los síntomas (68 frente al 75 %; p > 0,05)12.

Tipo de medicación

Numerosos estudios también han indicado que el tipo de medicación empleado puede influir sobre la satisfacción del paciente. Una encuesta telefónica realizada en Estados Unidos iden-tificó sujetos que habían tenido pirosis en los siete días previos o bien que estaban tomando medicación para tratarla (n = 1.000)21. Se preguntó a todos los encuestados si tenían pirosis nocturna. De los 791 sujetos que tenían pirosis nocturna, el 71 % (399/562) de los que tomaban medicamentos de venta libre y el 51 % (165/324) de los que tomaban medicamentos prescritos no estaban completa-mente satisfechos con su tratamiento (no se informó el grado de relevancia). Este estudio no informó cómo se valoró la satis-facción.

En una segunda encuesta realizada en Estados sobre 11.604 sujetos que estaban usando medicamentos prescritos para tratar una pirosis crónica, el tipo de medicación que tomaban también

Figura 1. Flujo de estudios prospectivos mediante un proceso de búsqueda y selección.

Búsqueda bibliográficaBases de datos: PubMed y EMBASECadena de búsqueda: (reflujo O pirosis O ERGE O ERGE O DI superior O gastrointestinal superior O IBP O inhibidor de la bomba de protones O procinético O antagonista de receptores O gastroesofágico) Y (satisfacción del paciente O insatisfacción del paciente O satisfacción O insatisfacción O preferencias del paciente O satisfacción, paciente O calidad de vida) NO revisiónLímites: sujetos humanos, publicado en inglésFecha de publicación: 1970-2007

Aciertos únicos: n = 2708

Artículos detectados según título, abstract y después artículo completo

Incluidos: n = 9

Estudios obtenidos de la búsqueda en la lista de citación:

n = 2

Total: n = 11

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REVIEW ¿POR qué ESTáN INSATISfECHOS CON Su TRATAmIENTO LOS PACIENTES CON ENfERmEDAD POR REfLujO GASTROESOfáGICO?

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tinua de esomeprazol una vez al día tendía a asociarse con mayor satisfacción del paciente que la administración según necesidad17,19, aunque la diferencia en el grado de satisfacción fue relativamente pequeña en ambos estudios (4,8-7 %) y sólo alcanzó relevancia en el estudio de Hansen y colaboradores17 (82,2 % completa-mente/muy satisfecho con el tratamiento continuo frente al 75,4 % completamente/muy satisfecho con el tratamiento se-gún necesidad; p < 0,01). Estos dos estudios valoraron el grado de satisfacción mediante una escala de Likert de 7 puntos.

La duración del régimen terapéutico también podría influir en la satisfacción del paciente. En un estudio de Mei-neche-Schmidt y colaboradores, 18 pacientes con síntomas sugestivos de ERGE (pirosis como síntoma predominante con o sin regurgitación de ácido) que estuvieron asintomáticos después de cuatro semanas de tratamiento con esomeprazol en dosis de 40 mg/día fueron aleatorizados a tres estrategias diferentes en caso de recaída durante los seis meses ulteriores: esomeprazol en dosis de 20 mg según necesidad (453 pacientes) o esomeprazol en dosis de 40 mg/día durante dos semanas (449 pacientes) o cuatro semanas (455 pacientes). El grado de satisfacción se valoró mediante una escala de Likert de 7 pun-tos con las opciones de completamente satisfecho, muy satis-fecho, bastante satisfecho, satisfecho, insatisfecho, muy insa-tisfecho y completamente insatisfecho. No hubo diferencias significativas entre los tres grupos de tratamiento en cuanto al número de pacientes satisfechos. Sin embargo, un número de pacientes significativamente mayor en el grupo de cuatro semanas que en el de dos semanas estaban muy satisfechos con su tratamiento (84 frente al 74 %; p < 0,05).

Varios estudios han demostrado que el cambio de trata-miento puede tener efecto sobre la satisfacción del paciente. En un estudio realizado en Estados Unidos con 105 pacientes que pasaron de tomar omeprazol a lansoprazol, Nelson y colabora-

con niveles de satisfacción significativamente más altos que el tratamiento con ARH2 (χ2 = 136,9; p < 0,001).

Un estudio noruego de grupo paralelos prospectivo, alea-torizado y abierto valoró el grado de satisfacción en 1.797 su-jetos con síntomas sugestivos de ERGE (pirosis como síntoma predominante, con o sin regurgitación de ácido)17. La satisfac-ción se valoró mediante una escala de Likert de 7 puntos con las siguientes opciones: completamente satisfecho, muy satisfe-cho, bastante satisfecho, satisfecho, insatisfecho, muy insatisfecho y completamente insatisfecho. Este estudio halló que, después de seis meses, un número significativamente mayor de pacientes estaban completamente satisfechos o muy satisfechos con el tratamiento con IBP continuo (82,2 %) o según la necesidad (75,4 %) que con el tratamiento continuo con ARH2 (33,5 %; p < 0,0001).

Los datos combinados de dos ensayos aleatorizados de fase III, doble ciego, de grupos paralelos realizados en sujetos con síntomas de reflujo y endoscopia negativa (n = 849) mos-traron que, después de cuatro semanas de tratamiento, aquel-los que recibieron lansoprazol 30 mg (n = 286 ) tenían una ten-dencia significativamente más elevada a estar satisfechos con su tratamiento que los que tomaban ranitidina 150 mg (n = 281) (83 frente al 74,9 %; p < 0,001)14. Sin embargo, no se observaron diferencias significativas entre los que tomaban lansoprazol en do-sis de 15 mg (n = 282) y los que tomaban ranitidina en dosis de 150 mg (78,7 frente al 74,9 %; p = 0,13). El grado de satisfacción se midió usando un cuestionario validado.

Régimen terapéutico

Un régimen terapéutico regular parece relacionarse con satisfacción en pacientes con ERGE. Por ejemplo, dos estudios prospectivos aleatorizados hallaron que la administración con-

Figura 2. La satisfacción es mayor en los pacientes que toman IBP que en los que toman ARH2 o procinéticos.11

IBP: inhibidores de la bomba de protones: ARH2: inhibidores de los receptores H2 de la histamina.

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IBP ProcinéticosARH2

Tipos de medicación

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síntomas residuales. Los descritos con mayor frecuencia son re-flujo débilmente ácido e hipersensibilidad visceral25. Es posible que estas dos causas potenciales estén relacionadas, y que la hi-persensibilidad visceral aumente la conciencia del reflujo débil-mente ácido, y no que el reflujo mismo sea la causa. La falta de respuesta al tratamiento con IBP también podría estar afectada por la presencia de otros trastornos gastrointestinales. Los pa-cientes con ERGE típicamente tienen un espectro de síntomas simultáneamente, lo que refleja la prevalencia de enfermedades intercurrentes, como dispepsia funcional y síndrome del intes-tino irritable26,27. Estos trastornos tienen menor probabilidad de responder al tratamiento con IBP y, por lo tanto, podrían causar síntomas no resueltos. Otras posibles explicaciones para la falta de respuesta al tratamiento con IBP incluyen alteraciones tales como reflujo duodenogastroesofágico, vaciado gástrico retrasa-do o esofagitis eosinofílica, aunque no hay evidencias de estos mecanismos. Por último, se ha demostrado que la falta de ad-herencia al tratamiento con IBP es común28,29 y también puede causar síntomas residuales.

La insatisfacción también se asocia con CVRS más baja. La reducción de la CVRS se correlaciona con menor satisfacción con la atención médica en general14,30,31. Los pacientes tienden a estar más satisfechos si son considerados con seriedad y si sus síntomas se investigan. Por ejemplo, algunos estudios han demostrado que la satisfacción en pacientes con dispepsia es mayor si se les hace una endoscopia, independientemente del resultado del procedi-miento32,33.

Los estudios realizados en otras áreas del tratamiento tam-bién han hallado que, en general, cuando los pacientes comunican que sus expectativas se han cumplido, también comunican mayor satisfacción34-39. Los resultados de un estudio sobre 750 pacientes que acudieron a consulta debido a síntomas físicos mostraron que los pacientes sin expectativas incumplidas tenían menos preocupa-ción por tener una enfermedad grave (54 frente al 27%; p < 0,001) y mayor satisfacción (59 frente al 19 %; p < 0,001) que aquellos con expectativas no cumplidas40. En un estudio de un grupo relacionado de 500 pacientes, la presencia de expectativas no cumplidas causó una reducción marcada de la satisfacción de los pacientes inmediatamente después de la visita y también dos se-manas y tres meses más tarde41. También hay evidencias de que un proceso de consulta más interactivo entre paciente y médico mejora el nivel de satisfacción en pacientes con enfermedad ul-cerosa péptica42.

Maneras de mejorar la satisfacción del paciente con el tratamiento para la enfermedad por reflujo gastroesofágico

La figura 3 resume las estrategias para mejorar la satis-facción del paciente con el tratamiento para la ERGE, cada una de las cuales se describe en detalle más adelante.

Asegurar un diagnóstico correcto. Para asegurar la satis-facción del paciente, es esencial un diagnóstico correcto. Algunos pacientes con pirosis o reflujo menos molesto podrían tener tras-tornos gastrointestinales superiores funcionales (p. ej., dispepsia funcional) y no ERGE, y podrían no beneficiarse de los IBP u otros medicamentos antisecretores43. Por lo tanto, es probable que conti-

dores15 hallaron puntuaciones de satisfacción significativamente inferiores después del cambio que antes de éste (puntuación me-diana ± desviación estándar, 7,24 ± 2,78 y 9 ± 1,49, respectivamen-te; p < 0,001). Esto fue avalado por los resultados de una segunda encuesta de 158 pacientes que cambiaron de omeprazol a lanso-prazol13. Este estudio halló que un número de significativamente mayor de pacientes preferían el medicamento que estaban to-mando antes del cambio (64 frente al 36 %; p < 0,005).

La falta de respuesta al tratamiento predice insatisfacción

La presencia de síntomas residuales se asocia con in-satisfacción con el tratamiento con IBP. Una encuesta sobre 400 sujetos que tomaban un IBP prescrito al menos una vez du-rante la semana previa al estudio (las afecciones tratadas fueron pirosis, indigestión ácida, reflujo, úlcera y hernia hiatal) valoró la satisfacción con este tratamiento mediante una escala de Likert de 10 puntos en la que 10 indicaba satisfacción extrema y 0, fal-ta completa de satisfacción20. Este estudio halló que cuando el grupo se consideró en conjunto, el 49 % de los encuestados es-taban extremadamente satisfechos con su tratamiento, mientras que sólo el 34 % de los que tuvieron síntomas de recaída durante el tratamiento estaban completamente satisfechos (significancia no informada).

Bienestar y calidad de vida

En el estudio de Degl’ Innocenti y colaboradores16, se usó el cuestionario Quality of Life in Reflux and Dyspepsia (QOLRAD) para evaluar el nivel de distrés emocional de los pacientes, alteracio-nes del sueño, problemas para comer y beber, limitaciones en el funcionamiento físico y social y vitalidad. Este cuestionario usa una escala de 7 puntos en la que una puntuación más alta indica mejor CVRS, y la diferencia mínima importante es de aproxima-damente 0,5. Este estudio halló que a mayor mejoría en la vitali-dad con el tratamiento, mayor era la probabilidad de satisfacción con el tratamiento (p < 0,001).

Discusión

Esta revisión identificó numerosos factores asociados con insatisfacción con el tratamiento en pacientes con ERGE. Los pacientes que toman IBP tienden a estar más satisfechos que los que reciben un tratamiento menos efectivo. Sin embargo, una proporción de pacientes que toman IBP está insatisfecha con su tratamiento. Esto podría vincularse con el hallazgo de que la insatisfacción también se relaciona con la presencia de síntomas residuales. Aproximadamente el 40 % de los sujetos que toman medicamentos recetados para síntomas de reflujo siguen teniendo síntomas residuales23. Una encuesta interna-cional sobre 1.908 sujetos con síntomas de ERGE halló que de los 727 que tenían un diagnóstico formal de ERGE y estaban tomando medicamentos prescritos, el 68 % comunicaban tener algún síntoma no resuelto24.

Se han postulado numerosos mecanismos para explicar estos

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Figura 3. Estrategias potenciales para mejorar la satisfacción del paciente.

mas cuando dejan de tomar los IBP, incluso si se encontraban asintomáticos mientras tomaban la medicación. Sin embargo, no todos los pacientes esperan una ausencia completa de sínto-mas a largo plazo, y muchos pacientes con ERGE están dispues-tos a continuar con una estrategia de tratamiento que logre un control de los síntomas sustancial, pero no absoluto54.

En un estudio con 91 pacientes que iniciaban el tratamien-to con IBP, sólo cuatro (4,4 %) no tenían expectativas hacia esta medicación55. Las principales expectativas eran mejoría (61 %) o eliminación (33 %) de los síntomas percibidos, curación de la esofagitis (50 %), retorno a la vida cotidiana normal (46 %) y me-joría en la calidad de vida (44 %). El 36 % esperaban no tener que seguir con el tratamiento después de este tratamiento inicial, y el 34 % esperaban que el tratamiento con IBP no produjera efectos secundarios.

Una proporción sustancial de la población experimenta pi-rosis y/o regurgitación ocasionales. Por lo tanto, los pacientes con síntomas molestos o frecuentes de reflujo podrían tener una necesidad especial de que su médico de atención primaria los tranquilice diciéndoles que tienen una enfermedad verdade-ra y no una «simple acidez estomacal». Sin embargo, también es necesario tranquilizar a los pacientes explicándoles que tienen un riesgo bajo de desarrollar cáncer de esófago, especialmente si tienen resultados normales en la endoscopia, e incluso si tie-nen esófago de Barrett no displásico. Una mejor comunicación entre médico y paciente ayudará a los médicos a identificar las expectativas específicas de los pacientes sobre su tratamiento y otros cuidados.

Puntos fuertes y limitaciones

Un punto fuerte clave de esta revisión es que las búsque-das identificaron una amplia variedad de estudios realizados con diferentes metodologías. Sin embargo, debería recordarse que di-ferentes personas interpretarán el concepto de satisfacción de diferentes maneras. Es probable que cada paciente lo interprete

núen estando insatisfechos con su tratamiento. Los cuestionarios diagnósticos pueden ayudar a los médicos a hacer el diagnóstico correcto y, por lo tanto, pueden ayudar a mejorar la satisfacción del paciente44-46. También se han propuesto algoritmos de trata-miento que predicen la respuesta del paciente a los IBP47,48. Estas herramientas podrían ayudar a asegurar que cada paciente reciba el tratamiento más apropiado. La evaluación diagnóstica con en-doscopia, estudios del pH y evaluación de la motilidad también podría ser útil, pero la ERGE puede diagnosticarse en ámbitos de atención primaria considerando sólo los síntomas1.

Proporcionar un tratamiento efectivo y promover la adherencia. La ausencia de síntomas se correlaciona con satis-facción en los pacientes con ERGE20. Por lo tanto, las estrategias para mejorar la satisfacción del paciente deben tomar en cuenta los tratamientos más efectivos y además, asegurar niveles altos de adherencia al tratamiento. Los pacientes que no cumplen con el tratamiento tienen más probabilidades de tener síntomas residuales y, por lo tanto, de estar insatisfechos con su medica-ción. En cambio, los pacientes que ya están insatisfechos con su tratamiento podrían tener más probabilidades de no cumplir su régimen de medicación.

Mejorar la comunicación entre médico y paciente. Un proceso de consulta más interactivo puede mejorar la satisfacción del paciente42. Esto puede hacerse formulando preguntas sim-ples y usando una terminología que el paciente pueda entender y con la que pueda relacionarse fácilmente. Esto podría consistir en preguntar sobre el impacto de la ERGE en la vida cotidiana (p. ej., el bienestar). La comunicación también puede promoverse usando cuestionarios para pacientes49–51, folletos educativos52 o formularios de agendas para el paciente53.

Manejar las expectativas del paciente. Es importan-te que los médicos aseguren que los pacientes con ERGE estén conscientes de que se trata de una enfermedad crónica y de que el tratamiento aliviará sus síntomas pero no curará su enferme-dad. Esto debería reducir el número de pacientes que se sienten sorprendidos o insatisfechos ante la reaparición de sus sínto-

Mejorar la comunicación entre médico y paciente

Asegurar un diagnóstico correcto

Proporcionar tratamiento efectivo

Promover la adherencia al tratamiento

Manejar las expectativas del paciente

Mayor satisfacción del paciente

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ayudar a los médicos a identificar con mayor efectividad los sín-tomas de los pacientes y su impacto sobre el bienestar del paciente. También pueden emplearse folletos para alentar a los pacientes a dar más información. Mejorar la comunicación también hará que los médicos sean más conscientes de las expectativas específicas de los pacientes.

Una mejor identificación de la ERGE también puede me-jorar el manejo de la enfermedad, y, a su vez, mejorar la sa-tisfacción del paciente con la atención y el tratamiento que recibe. El uso sistemático de datos de satisfacción con el tra-tamiento podría ayudar a elegir entre alternativas para la or-ganización o la provisión de atención médica para personas con ERGE.

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de diferente manera de acuerdo con factores tales como el resul-tado del tratamiento, las habilidades de relación interpersonal de los profesionales sanitarios, la confianza en el médico y la continuidad del tratamiento con ese profesional, la calidad de la relación médico-paciente, el nivel de participación y control del paciente, la accesibilidad, disponibilidad y conveniencia del tratamiento y las circunstancias económicas del paciente. Estas diferentes interpretaciones de la satisfacción podrían influir so-bre la posibilidad de generalizar los resultados. Otra limitación es la falta de uniformidad en la medición de la satisfacción en los diferentes estudios. En especial, sólo cuatro estudios emplearon cuestionarios validados para medir la satisfacción. Además, nin-guno de estos estudios examinó factores de confusión potencial para la satisfacción del paciente, como la relación médico-pacien-te y la confianza en el médico.

Investigación futura

Las encuestas futuras sobre satisfacción del paciente de-ben considerar detenidamente el intervalo temporal del muestreo del estudio y hacer los ajustes pertinentes a las características del paciente41. También será necesario dar mayor importancia a la sa-tisfacción del paciente como criterio de valoración en los ensayos clínicos10. Muchos pacientes con ERGE hacen cambios en su estilo de vida para tratar de aliviar sus síntomas56,57. Sería interesante estudiar el impacto de este cuidado propio sobre la satisfacción del paciente.

Es probable que la adherencia al régimen de medicación y la insatisfacción con esta medicación estén relacionadas. Sin embargo, dentro de los conocimientos del autor, no se ha realizado ningún estudio para examinar este vínculo. La investigación para explorar esta conexión potencial sería de gran interés.

Se dispone de instrumentos validados como el GERD Treatment Satisfacción Questionnaire y el Treatment Satisfaction Questionnaire for GERD para valorar el grado real de satisfac-ción de los pacientes con su tratamiento30,58. Sería útil usar es-tos cuestionarios para establecer si la GERD Impact Scale51 y el Reflux Disease Questionnaire44,45,59 pueden mejorar la satis-facción del paciente en la práctica clínica.

Conclusiones

Los niveles de satisfacción reflejan el éxito verdadero del tratamiento de la ERGE desde la perspectiva del paciente. A pesar de la disponibilidad de tratamientos muy efectivos para la ERGE, las encuestas realizadas en la población muestran que al menos un tercio de los sujetos que toman medicación para la ERGE no están satisfechos con su tratamiento. Esto ocurre especialmente en los pacientes que toman medicamentos de venta libre para ali-viar los síntomas.

Esta revisión muestra que la satisfacción del paciente puede estar afectada por numerosos factores, como el régimen de trata-miento, el nivel general de bienestar, las expectativas del paciente y la calidad de la comunicación entre médico y paciente. Proba-blemente, el último de estos factores es el que más puede mejorar con medidas tales como el uso de cuestionarios validados para

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EDUCATION PRACTICE

Mujer de 24 años, embarazada y con enfermedad inflamatoria intestinal

JASON K. HOUa y UMA MAHADEVANb

aDivision of Gastroenterology, Baylor College of Medicine, Houston, Texas, y bDivision of Gastroenterology, University of California, San Francisco, California, Estados Unidos

Cuadro clínico

Una mujer de 24 años, con un primer embarazo de 14 se-manas, es derivada por su obstetra para manejo de enfermedad de Crohn (EC). La paciente tiene una historia de cinco años de EC ileocolónica, diagnosticada mediante colonoscopia. El tratamien-to inicial consistió en mesalamina, antibióticos y prednisona. La paciente no toleró la azatioprina (AZA), frente a la que desarrolló un exantema, y dos años atrás se inició terapia de inducción con infliximab seguida por 5 mg/kg cada 8 semanas. Desde enton-ces su enfermedad ha estado en remisión y ha tenido una o dos deposiciones al día, no ha tenido dolor ni sangre en las heces. Por otra parte, está sana y no ha requerido cirugía para la EC. Al descubrir que estaba embarazada, no se aplicó la infusión de infliximab programada seis semanas atrás debido a la preocupa-ción por su bebé y ahora tiene cinco deposiciones de heces blan-das por día con dolor abdominal y hematoquecia.

En el examen, la paciente se encuentra afebril, con aspecto no tóxico, y dolor leve a la palpación en el cuadrante abdominal inferior derecho. Su estudio de imágenes más reciente fue una enterografía por tomografía computarizada (TC) dos años atrás, que mostraba estenosis y aspecto en empedrado de la porción terminal del íleon sin dilatación proximal. Su obstetra informa que, por otra parte, el embarazo actual de la paciente se desarro-lla normalmente. La paciente y su obstetra preguntan si ella o su niño tienen mayor riesgo de complicaciones como consecuencia de su enfermedad inflamatoria intestinal (EII) y piden recomen-daciones para el tratamiento médico apropiado.

El problema

La EII comprende la EC y la colitis ulcerosa (CU) y tiene su incidencia máxima en los años de fertilidad. El tema de la se-guridad para el embarazo en una paciente con EII, especialmente si recibe tratamiento médico, puede ser difícil de resolver, ya que la información disponible para tomar una decisión es limitada.

La actividad de la enfermedad durante el embarazo parece ser similar a la que se presenta en pacientes no embarazadas; alrede-dor de una tercera parte de las pacientes tienen una exacerbación durante el embarazo. Dos estudios poblacionales, realizados uno en el norte de California por Mahadevan y otro en Dinamarca por Norgard, no mostraron una diferencia con significación es-

tadística en los resultados del embarazo considerando el grado de actividad de la enfermedad, excepto un incremento de nacimien-tos pretérmino en pacientes con enfermedad de actividad mo-derada a alta. Sin embargo, un pequeño estudio de casos y con-troles realizado por Reddy en pacientes con recurrencia durante el embarazo y que requirieron hospitalización y corticosteroides intravenosos, AZA/6-mercaptopurina (6-MP), ciclosporina o co-lectomía, halló una diferencia significativa en la edad gestacional (35 frente a 38,7 semanas, p = 0,0001) y el peso al nacer (2.001 frente a 3.018 g, p < 0,0001) con respecto a los controles.

Los estudios poblacionales en pacientes con EII han hallado resultados adversos para el embarazo (nacimiento pretérmino, bajo peso al nacer y aborto espontáneo) y complicaciones du-rante el trabajo de parto y el parto. Dominitz y colaboradores observaron un incremento de malformaciones congénitas con significación estadística en pacientes con CU (7,9 frente al 1,7 %, p < 0,001), pero otros estudios contradicen este hallazgo, y en este estudio no se realizó el ajuste para el uso de medicamentos.

Estrategias de tratamiento y evidencia de apoyo

El manejo de una paciente con EII embarazada debe-ría comenzar antes de la concepción (figura 1). Se debe dedicar tiempo a considerar la importancia de empezar y continuar el tratamiento médico apropiado, mantener la remisión y tener una buena comunicación con todos los médicos tratantes. Es nece-sario revisar los riesgos incrementados para los resultados de la concepción y el embarazo y considerar los riesgos y beneficios del tratamiento médico continuo.

Con la excepción del metotrexato y la talidomida, la mayoría de los fármacos comúnmente empleados para la EII pueden con-tinuarse durante el embarazo (tabla 1). Los aminosalicilatos se consideran de bajo riesgo para el embarazo y compatibles con la lactancia (se han informado casos raros de diarrea en el lactante). Las pacientes en tratamiento con sulfasalazina deberían tomar al menos 2 mg de ácido fólico por día para reducir el riesgo de

Abreviaturas empleadas en este artículo: ASGE: American Society for Gastrointestinal Endoscopy; AZA: azatioprina; ALRA: anastomosis ileoanal con reservorio; 6-MP: 6-mercaptopurina; TNF: factor de necro-sis tumoral.

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26 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 1 - 2010HOU y MAHADEVAN

porque estos antibióticos no se han asociado con riesgo terato-génico significativo.

El metotrexato y la talidomida son fármacos de categoría X para el embarazo y su administración debería suspenderse al menos tres a seis meses antes de considerar la concepción. La combinación AZA/6-MP se ha asociado con teratogenicidad en estudios realizados en animales. Sin embargo, los datos existen-tes en la bibliografía sobre trasplante y sobre EII indican que no hay incremento estadísticamente significativo en las anoma-lías congénitas. En una paciente en tratamiento anti-factor de

defectos del tubo neural asociados con bajo nivel de folato. Los antibióticos no tienen un papel en el tratamiento a largo plazo de la EII y deberían evitarse si es posible. Las quinolonas en especial se han asociado con artropatía en los niños, aunque los estudios prospectivos hallaron que el riesgo es mínimo. El metronidazol se ha asociado con paladar hendido en lactantes expuestos du-rante el primer trimestre y debería usarse, si es necesario, sólo en el segundo o el tercer trimestres. En pacientes con historia de anastomosis ileoanal con reservorio (AIAR) y reservoritis, pue-den considerarse tandas cortas de amoxicilina/ácido clavulánico,

Figura 1. Algoritmo de manejo para la atención perinatal de mujeres con enfermedad inflamatoria intestinal (EII).ALRA: anastomosis ileoanal con reservorio; CU: colitis ulcerosa; RM: resonancia magnética; 6-MP: 6-mercaptopurina; TNF: factor de necrosis tumoral.

Preconcepción1. Antes de intentar la concepción la EII debe estar inactiva2. Consideraciones sobre la medicación:- Sulfasalazina: suplementación de folatos 2 mg/día- Metotrexato: interrumpir al menos 3-6 meses antes de intentar la concepción3. Revisar los riesgos de la EII para la madre y el feto y el tratamiento médico con la paciente4. Valorar el estado nutricional (folatos, vitamina B 12, hierro)

Enfermedad en remisión1. Continuar la terapia de mantenimiento2. La administración de infliximab/adalimumab debería interrumpirse a comienzos del tercer trimestre

Evaluación1. Coprocultivo2. RM sin gadolinio si se requieren imágenes para el diagnóstico3. Sigmoidoscopia flexible sin sedación o con sedación mínima si se requiere endoscopia

Tratamiento1. Corticosteroides, riesgo bajo2. Iniciar tratamiento anti-TNF, riesgo bajo3. Ciclosporina para la CU grave4. Manejo quirúrgico para la enfermedad refractaria

Considerar cesárea electiva para:1. Pacientes con enfermedad perianal activa2. Pacientes con ALRA

Manejo prenatal

Consideraciones para el parto

Manejo posparto

Exacerbación de la enfermedad

Consideraciones para la lactancia1. Aminosalicilatos, corticosteroides, agentes anti-TNF compatibles2. Azatioprina/6MP probablemente compatible

Consideraciones para el recién nacido1. Si la madre ha recibido tratamiento con infliximab/adalimumab, el recién nacido no debería recibir vacunas con virus vivos durante seis meses (rotavirus)2. El certolizumab podría ser compatible con las vacunas para rotavirus 3. Plan de vacunación sin otros cambios


EDUCATION PRACTICE MUjER DE 24 AñOS, EMbARAZADA Y CON ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 27

mestres. Se han hallado concentraciones de infliximab en sangre de cordón en el nacimiento y en niños nacidos de madres que recibieron infliximab durante un período de hasta seis meses antes del nacimiento. Si bien hasta ahora no se han observado efectos adversos, hay una preocupación teórica por la posibilidad de infección. Por lo tanto, la última infusión de infliximab antes del parto debería administrarse a principios del tercer trimestre para reducir al mínimo el riesgo de transferencia placentaria. El momento oportuno para administrar el adalimumab es más difícil de establecer, considerando el intervalo de dosificación más corto y la falta de pruebas comercializadas para medir las concentraciones de adalimumab. Los autores han suspendido el adalimumab seis a ocho semanas antes de la fecha estimada del parto. Los datos sobre certolizumab pegol son limitados. A diferencia del adalimumab y el infliximab, el certolizumab pegol es un fragmento Fab’, por lo que el transporte placentario activo por vía de receptores Fc no debería ocurrir, pero podría haber niveles bajos de difusión por mecanismos alternativos en los tres trimestres. La práctica actual de los autores consiste en limitar la dosificación de infliximab/adalimumab en el tercer trimestre a menos que la paciente tenga enfermedad activa, pero continuar el certolizumab pegol tal como estaba programado hasta el par-to. Los datos sobre administración de natalizumab en humanos

necrosis tumoral (TNF) combinado con AZA/6MP, los autores consideran oportuno suspender la AZA/6MP para reducir los riesgos de inmunodepresión y efectos adversos para el feto, dado el beneficio limitado de la terapia combinada frente al mantenimiento con AZA/6MP solamente. Además, los auto-res evitan empezar con AZA/6MP por primera vez durante el embarazo, considerando el riesgo de efectos adversos ta-les como pancreatitis o leucopenia, que son impredecibles y pueden poner en riesgo el embarazo.

Los fármacos adalimumab, infliximab y certolizumab pegol se consideran de bajo riesgo durante el embarazo. Existe una cantidad considerable de datos sobre el uso de infliximab en el embarazo tanto en el registro TREAT como en la base de datos de seguridad de infliximab, en los que no se hallaron asociaciones entre infliximab y aborto espontáneo, complicaciones neonata-les o malformaciones fetales.

Un registro de la Organization for Teratology Information Specialists (OTIS) de pacientes embarazadas en tratamiento con adalimumab tampoco indicó asociación entre adalimumab y re-sultados adversos del embarazo o neonatales. El infliximab y el adalimumab son anticuerpos IgG1 y no atraviesan activamente la placenta durante el primer trimestre pero evidencian trans-ferencia placentaria eficiente durante el segundo y el tercer tri-

Tabla 1. Medicamentos para la enfermedad inflamatoria intestinal y recomendaciones para su uso en el embarazo y la lactancia

Fármaco

Categoría FDA para embarazo Recomendaciones para el embarazo Recomendaciones para la lactancia

AminosalicilatosBalsalazida Mesalamina Olsalazina Sulfasalazina

AntibióticosAmoxicilina/ácido

clavulánicoCiprofloxacina

(todas las quinolonas)

Metronidazol Rifaximina

Agentes biológicosAdalimumab Certolizumab Infliximab Natalizumab

Corticosteroides (incluida budesonida)

InmunomoduladoresAZA/6-MP

Ciclosporina Metotrexato Tacrolimus Talidomida

BBC B

B

C

BC

BBBC

C

D

CXCX

Riesgo bajoRiesgo bajoRiesgo bajoRiesgo bajo: administrar folatos 2mg/día

Riesgo bajo

Toxicidad potencial para cartílago: evitar

Riesgo bajo: evitar en el primer trimestre Teratógeno en animales: no hay datos en

humanos Riesgo bajo Riesgo bajo Riesgo bajo Datos limitados en humanos: usar si la

salud de la madre lo exigeRiesgo bajo: evitar en el primer trimestre

Teratógeno en animales: los datos en la literatura sobre EII y trasplante indican riesgo bajo

Riesgo bajo Contraindicado: teratogénicoUsar si la salud de la madre lo exige Contraindicado: teratogénico

No hay datos en humanos: diarrea potencial Datos limitados en humanos: diarrea potencialDatos limitados en humanos: diarrea potencialDatos limitados en humanos: diarrea potencial

Probablemente compatible

Datos limitados en humanos: probablemente compatible

Datos limitados en humanos: toxicidad potencialNo hay datos en humanos

No hay datos en humanos: probablemente compatibleNo hay datos en humanos: probablemente compatibleProbablemente compatibleNo hay datos en humanos: riesgo desconocido

Compatible

Datos recientes indican riesgo bajo: probablemente compatible

Datos limitados en humanos: toxicidad potencialContraindicadoDatos limitados en humanos: toxicidad potencialNo hay datos en humanos: riesgo desconocido

FDA: Food and Drug Administration.


28 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 1 - 2010HOU y MAHADEVAN

en general, y el beneficio global podría justificar su uso incluso durante el primer trimestre. Los datos sobre esteroides tópicos y budesonida son limitados, pero se presume que se asocian con un riesgo similar o menor que los esteroides sistémicos.

La cirugía electiva evidentemente debería diferirse hasta el pe-ríodo posparto, pero debería considerarse en casos de enferme-dad refractaria grave. El análisis retrospectivo y las series de casos indican que la colectomía y la cirugía de intestino delgado son seguras durante el segundo y el tercer trimestres. Si se requiere cirugía, debería contemplarse el procedimiento menos invasivo, y si el embarazo está avanzado, puede contemplarse la cirugía y el parto simultáneos.

A pesar de la falta de datos sobre este tema, la cesárea elec-tiva debería considerarse en una paciente con enfermedad pe-rianal activa o historia de ALRA para prevenir lesiones del es-fínter anal en el caso de que se produjera un desgarro perineal. En mujeres sin enfermedad perianal activa, los datos indican que no hay riesgo incrementado de precipitación de enferme-dad perianal después del parto por vía vaginal.

Las consideraciones para después del parto incluyen la seguri-dad de los medicamentos durante la lactancia y la efectividad de las vacunaciones neonatales (tabla 1). El uso de aminosalicilatos durante la lactancia rara vez se ha asociado con diarrea en lactan-tes, y la American Association of Pediatrics recomienda cautela. En general, se consideran de riesgo bajo y pueden seguir tomán-dose durante la lactancia. La prednisona se excreta en bajas con-centraciones en la leche materna, y alcanza su concentración pico dos horas después de la ingestión. No se han observado efectos adversos, y la American Association of Pediatrics considera que la prednisona es compatible con la lactancia materna. Los datos sobre adalimumab, infliximab y certolizumab pegol son limita-dos, pero en una serie de casos no se halló infliximab en la leche materna. Probablemente estos fármacos son compatibles con la lactancia y por lo general no se interrumpen. La combinación AZA/6-MP se transfiriere en muy bajas concentraciones a la leche materna, y alcanza concentraciones pico cuatro horas después de una dosis. Aunque la AZA/6-MP puede causar supresión inmu-nitaria y hematológica, las concentraciones documentadas de metabolitos de AZA/6-MP son bajas a indetectables en lactantes de madres que se administran este medicamento durante la lac-tancia, y los autores ofrecen a la madre la opción de amamantar.

Los lactantes pueden recibir la vacunación sistemática, excepto los expuestos a anti-TNF in utero, en los que las vacunas con virus vivos (rotavirus) deberían evitarse durante los primeros seis meses a menos que se haya documentado ausencia de niveles de infliximab. El seguimiento de lactantes expuestos a infliximab in utero muestra una respuesta inmunitaria apropiada a las vacunas sistemáticas.

Áreas de incertidumbre

Quedan muchas preguntas por contestar sobre el manejo de la paciente embarazada con EII. ¿Cuál es el efecto a largo pla-zo sobre el lactante de la terapia anti-TNF durante el embarazo? ¿Atraviesa el certolizumab pegol la placenta, y de qué manera? ¿Son seguros el natalizumab y otros agentes biológicos nuevos para usar durante el embarazo y la lactancia? ¿Aumenta el parto vaginal el riesgo de incontinencia en las mujeres con IPAA a largo

son limitados, pero los datos de ensayos clínicos y de poscome-rialización en un pequeño número de pacientes no han demos-trado mayor incidencia de defectos de nacimiento.

El manejo de una exacerbación de EII es importante, porque la enfermedad no controlada podría incrementar el riesgo de re-sultados adversos del embarazo o neonatales y afecta a la salud nutricional y emocional de la madre. La evaluación diagnóstica de una exacerbación debería comenzar con estudios de labora-torio y de las heces para descartar infección y documentar infla-mación. Las concentraciones de hemoglobina varían durante el embarazo normal, y la proteína C reactiva podría estar elevada en el embarazo normal desde la cuarta semana de gestación y podría no ser un marcador de inflamación fiable después de ese momento. Ocasionalmente se requieren estudios radiológicos durante el embarazo. En general, es preferible evitar los estudios radiológicos a menos que sean absolutamente necesarios para descartar complicaciones que pongan la vida en peligro, como obstrucción, apendicitis o megacolon tóxico. El feto es más sus-ceptible a la teratogénesis de la radiación entre las semanas 2 y 20 de edad embrionaria. El umbral teratogénico estimado de la radiación ionizante es 0,05–0,15 Gy. La dosis estimada de radia-ción ionizante de una TC pelviana simple es de 0,01–0,045 Gy, y no se han asociado malformaciones congénitas con una sola TC pelviana. Sin embargo, la mayor parte de los médicos evitan completamente la radiación ionizante durante el embarazo. El contraste yodado intravenoso no ha demostrado ser teratogé-nico en estudios realizados en animales; sin embargo, existe un riesgo teórico de hipotiroidismo neonatal. La resonancia magné-tica parece ser una opción atractiva para evitar la radiación. La resonancia magnética es la técnica de imagen de elección para los tres trimestres frente a la exposición a radiación ionizante. El gadolinio intravenoso es teratogénico en estudios en animales y, por lo tanto, debería evitarse durante el primer trimestre.

Rara vez se requiere endoscopia durante el embarazo. La enfer-medad refractaria o la hemorragia rectal con importancia clínica podrían requerir evaluación endoscópica, y en la mayor parte de los casos una sigmoidoscopia flexible sin sedación es suficiente para establecer el diagnóstico. La American Society for Gastro-intestinal Endoscopy (ASGE) ha publicado guías de endoscopia en pacientes embarazadas. Aunque las series de casos no han ha-llado resultados adversos de la endoscopia durante el embarazo, en lo posible se recomienda evitarla durante el primer trimestre. Debido a la posibilidad de hipoxia materna o fetal, la sedación debería ser mínima o no emplearse. Si se requiere sedación, se re-comienda usar meperidina (categoría B para embarazo) sola, con dosis mínimas de midazolam (categoría C para embarazo) si fue-ra necesario. Si se requiere electrocauterización, se recomienda usar cauterio bipolar. Si se requiere cauterización monopolar, la almohadilla que descarga a tierra debe colocarse lejos del útero. La paciente debe colocarse en decúbito lateral izquierdo para no comprimir la vena cava o la aorta, y si el procedimiento se realiza durante el tercer trimestre, siempre se debe hacer una consulta obstétrica y considerar la monitorización fetal continua.

El manejo médico de una exacerbación durante el embarazo es similar al que se aplica en una paciente no embarazada. La administración de corticosteroides en el primer trimestre puede asociarse con bajo riesgo de hendiduras orales, pero en un me-taanálisis no se ha asociado con malformaciones importantes


EDUCATION PRACTICE MUjER DE 24 AñOS, EMbARAZADA Y CON ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL 29

semanas. La paciente amamantó a su bebé, y el bebé recibió todas las vacunas programadas excepto la de rotavirus, que no se permitió.

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plazo? ¿Son aceptables las vacunas de agentes vivos para lactan-tes expuestos a agentes anti-TNF durante el embarazo?

Guías clínicas publicadas

La American Gastroenterology Association ha publicado guías clínicas sobre el uso de fármacos gastrointestinales durante el embarazo, que fueron revisadas por última vez en 2006. Du-binsky y Mahadevan han publicado una revisión completa de los riesgos perinatales y la seguridad de los medicamentos en la paciente con EII y embarazada. La ASGE ha publicado guías so-bre endoscopia durante el embarazo, que fueron revisadas por última vez en 2005.

Recomendaciones para esta paciente

En esta paciente, la administración de infliximab se reinició inmediatamente, con mejoría rápida de los síntomas y sin reacción a la infusión. La paciente se mantuvo en remi-sión durante todo el embarazo mientras recibió infliximab, y recibió la última infusión en la semana 33 de la gestación. El parto fue a término, por vía vaginal y sin complicaciones. La pa-ciente recibió la siguiente dosis de infliximab una semana des-pués del parto y reanudó su programa de infusión cada ocho


Cuadro clínico

Un hombre de 33 años es derivado a nuestra consulta de-bido a melena recurrente de un año de duración. El paciente re-fiere que no ha perdido peso ni tiene dolor abdominal. No tiene antecedentes de uso de ácido acetilsalicílico o antiinflamatorios no esteroideos (AINE). En sus antecedentes médicos destaca la presencia de miastenia gravis y apnea obstructiva del sueño.

El paciente fue hospitalizado en cinco ocasiones debido a san-grado recurrente y requirió la transfusión de 28 unidades de sangre durante el último año debido a unos valores de hematocrito inferi-ores al 25 %. La evaluación diagnóstica mediante dos endoscopias al-tas y dos colonoscopias tuvo resultados normales. Una exploración con eritrocitos marcados durante un episodio de melena no arroja resultados concluyentes, lo que sugiere que el sangrado podría origi-narse en el cuadrante inferior derecho.

En el examen físico, se observa un paciente en silla de ruedas debido a secuelas de la miastenia gravis. No hay evidencias de lesiones vasculares en la cavidad oral, el tórax, el abdomen o las extremidades. No hay signos de hepatopatía crónica. El resto del examen físico es normal. El examen de laboratorio revela anemia persistente, con valores de hemoglobina de entre 10 y 12 g/dl cuando el paciente no tiene sangrado activo. El panel metabólico es normal. No hay evidencias de coagulopatía. ¿Cuál es el origen más probable del sangrado continuo del paciente? ¿Cuál sería el próximo paso de la evaluación diagnóstica para este paciente jo-ven?

El problema

El motivo de consulta de este paciente joven es el sangra-do de origen desconocido, definido como hemorragia digestiva persistente de causa no identificada en los exámenes endoscó-picos altos o bajos. El sangrado de origen desconocido puede clasificarse como manifiesto en pacientes con melena o hema-toquecia u oculto en pacientes con anemia ferropénica con o sin examen positivo para sangre en las heces.

La hemorragia digestiva puede provenir de fuentes localizadas en los segmentos alto, medio y bajo del aparato gastrointestinal (GI). Aproximadamente en el 5 % de los pacientes que consultan por sangrado GI, éste se origina en el intestino delgado. El san-grado GI de origen desconocido suele provenir del intestino delgado y asentar en una región distal al ligamento de Treitz (o la ampolla de Vater) y proximal a la válvula ileocecal. Sin embargo, los estudios de cohortes de pacientes en los que se realizó enteroscopia de doble balón (EDB) debido a sangrado GI de origen desconoci-

do han demostrado que en más del 20 % de los casos el sangrado proviene de un área que está dentro del alcance de un endoscopio o colonoscopio convencional. La endoscopia alta debería repetirse, en especial si un examen previo no ha podido obtener una imagen adecuada del fondo gástrico. Las lesiones que la colonoscopia pasa por alto con mayor frecuencia son los pólipos y las neoplasias de colon, las angiectasias y la enfermedad diverticular. La repetición de la colonoscopia debería considerarse en pacientes con mala pre-paración colónica o hematoquecia recurrente.

La tabla 1 ilustra las causas de sangrado de origen descono-cido, entre las que se incluyen lesiones angiodisplásicas (LAD), ulceraciones, otras causas vasculares –como lesiones de Dieula-foy– y neoplasias. Sobre la base de series de pacientes en los que se realizó EDB debido a sangrado de origen desconocido, es más probable detectar LAD en pacientes de países occidentales, mien-tras que las ulceraciones (inducidas por fármacos o idiopáticas) y/o las neoplasias del intestino delgado (adenocarcinoma o lin-foma) son más frecuentes en series informadas en Asia. Actual-mente se desconoce la causa de esta variación geográfica de los hallazgos.

Las causas de sangrado de origen desconocido difieren según la edad de presentación (tabla 1). En los pacientes menores de 40 años, el sangrado de origen desconocido suele provenir de tu-mores del intestino delgado, divertículos de Meckel, enfermedad de Crohn u otras lesiones vasculares. La enteropatía por AINE y la angiodisplasia son más frecuentes en pacientes mayores de 40 años. Las LAD son más comunes en pacientes mayores con enfermedad cardíaca, vascular, pulmonar y/o renal. La terapia antiplaquetaria o anticoagulante puede causar o exacerbar el sangrado de lesiones del intestino delgado y, si es posible, de-bería interrumpirse. Los costes asociados con las transfusiones continuas y las hospitalizaciones debido a sangrado continuo o anemia pueden ser elevados.

Si bien es esperable que los pacientes con neoplasias del in-testino delgado tengan sangrado continuo de origen descono-cido, la historia natural de la hemorragia proveniente de lesiones vasculares es menos conocida. La información de ensayos clíni-cos que compararon la terapia hormonal con un placebo indica que el sangrado de LAD del intestino delgado cesa espontánea-mente en cerca del 30 al 40 % de los pacientes por año.


Sangrado gastrointestinal recurrente después de endoscopia alta y colonoscopia negativas

LAUREN B. GERSON

Division of Gastroenterology and Hepatology, Stanford University School of Medicine, Stanford, California, Estados Unidos

Abreviaturas empleadas en este artículo: LAD: lesión angiodisplá-sica; EC: endoscopia con cápsula; TC: tomografía computarizada; ETC: enterografía por tomografía computarizada; EDB: enteroscopia de doble balón; GI: gastrointestinal; ESB: enteroscopia de un solo balón; TI: tránsito intestinal baritado.


EDUCATION PRACTICE SANGRADO GASTROINTESTINAL RECURRENTE DESPUéS DE ENDOSCOPIA ALTA Y COLONOSCOPIA NEGATIvAS

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precisión diagnóstica, la ETC ha reemplazado en gran medida al TI y debería considerarse como la prueba de elección antes de la EC en pacientes con sospecha de obstrucción.

Estudios de medicina nuclear. La gammagrafía con tecnecio-99m (99mTc) puede considerarse en la evaluación de pa-cientes con sangrado de origen desconocido. La gammagrafía es más sensible que la angiografía porque puede detectar puntos de sangrado con tasas más bajas de hemorragia. La rentabilidad diagnóstica de la gammagrafía depende de la frecuencia y el volu-men del sangrado. La gammagrafía con azufre coloidal marcado con 99mTc puede detectar sangrado de 0,05-0,12 ml/minuto, si el sangrado tiene lugar dentro de los 5 a 10 minutos posteriores a la inyección del agente. La gammagrafía con eritrocitos marcados con 99mTc permite visualizar una hemorragia digestiva con un san-grado de 0,04-0,1 ml/minuto, en especial si se acumulan 5 a 10 ml de sangre en el punto de sangrado. La gammagrafía nuclear puede considerarse en pacientes hospitalizados con melena o hemato-quecia continua tras un examen endoscópico alto y bajo normal, pero tiene menor sensibilidad y especificidad que la EC para de-tectar el origen del sangrado. Se ha demostrado que la evaluación gammagráfica antes de la angiografía incrementa la rentabilidad diagnóstica de la angiografía.

Angiografía. Si bien la angiografía tiene baja rentabili-dad diagnóstica global (del 5 al 15 %) en pacientes con sangrado de origen desconocido, ésta puede incrementar si la angiografía se realiza durante un episodio de sangrado activo. Estudios pre-vios han sugerido que el sangrado activo sólo puede detectarse si el sangrado es superior a 1 ml/minuto. La moderna angiografía por sustracción digital puede detectar tasas de sangrado de has-ta 0,5 ml/minuto. La angiografía debe considerarse en casos de hemorragia continua tras EC o enteroscopia profunda negativas. Los hallazgos vasculares positivos en la angiografía pueden tra-tarse satisfactoriamente con terapia de embolización. La terapia angiográfica es una opción para ulceraciones o lesiones vascula-res con sangrado activo, generalmente en el fondo gástrico o en el duodeno, que no puede controlarse después de varios intentos de hemostasia endoscópica. Las derivaciones portosistémicas in-trahepáticas transyugulares pueden ser efectivas para el manejo del sangrado no controlado de várices ectópicas. Si bien la angio-grafía tiene una tasa de detección de LAD mucho más baja que la EC, puede desempeñar un papel en la detección y el manejo de LAD neoplásicas submucosas que no pueden visualizarse con la endoscopia. La angiografía también puede ser de utilidad en pacientes con sangrado diverticular continuo, en el colon o el intestino delgado, y ha sustituido ampliamente al tratamiento quirúrgico en los centros en que está disponible.

Detección de divertículos de Meckel. Un divertículo de Meckel es un remanente embriológico causado por cierre in-completo del conducto onfalomesentérico, que suele hallarse en la región distal del íleon. Se ha estimado que en el 10 al 60 % de los casos existe mucosa gástrica ectópica, que puede condu-cir a ulceración y hemorragia. La presentación con sangrado GI es más común en los niños que en los adultos.

Debido a que las células mucosas localizadas dentro de la mucosa gástrica segregan activamente pertecnetato de 99mTc, la gammagrafía puede detectar mucosa gástrica ectópica en divertículos de Meckel. Si bien la gammagrafía se considera la prueba diagnóstica no invasiva más precisa, su precisión diag-

Las opciones disponibles para obtener imágenes del in-testino delgado comprenden tránsito intestinal (TI) baritado, videoendoscopia con cápsula (EC), enteroscopia de empuje y/o profunda y una variedad de técnicas de diagnóstico por imagen tales como estudios de medicina nuclear, angiografía, enterografía por tomografía computarizada (ETC) o enterografía por resonancia magnética. Con la introducción de la enteroscopia profunda (como EDB, enteroscopia de un solo balón [ESB] y enteroscopia espiral), la enteroscopia intraoperatoria ha pasado a reservarse para los escasos pacientes con hemorragia continua sin origen identificado con otras modalidades de diagnóstico por imagen o si la enteroscopia profunda requiere lisis intraoperatoria de adherencias.

Estrategias de manejo y evidencia de apoyo

Modalidades de evaluación radiológica

Tránsito intestinal baritado. El TI tiene baja rentabi-lidad diagnóstica (0 al 20 %) en pacientes con sangrado de ori-gen desconocido. Un metaanálisis de 2005 demostró la superio-ridad de la EC sobre el TI en pacientes con sangrado de origen desconocido, con un número necesario para tratar de tres. En la mayoría de los casos, los exámenes de TI no pueden detec-tar LAD, ulceraciones pequeñas u otros trastornos inflamatorios y neoplásicos. La indicación principal del TI es descartar obstrucción, intususcepción o estenosis del intestino delgado asociada con neo-plasia o enfermedad inflamatoria intestinal que podría conducir a retención de una EC ulterior. Sin embargo, debido a su mayor

Tabla 1. Etiología el sangrado gastrintestinal (GI) de origen desconocido

Sangrado digestivo alto y bajo no detectado Sangrado digestivo medio

Lesiones GI altasErosiones de CameronVárices en el fundus gástricoÚlcera péptica Angiectasia Lesión de Dieulafoy Ectasia vascular en el antro

gástrico

Lesiones digestivas bajasAngiectasiaNeoplasias

Menor de 40 añosTumoresDivertículo de MeckelLesión de DieulafoyEnfermedad de CrohnEnfermedad celíaca

Mayor de 40 añosAngiectasia Enteropatía por AINEEnfermedad celíaca

Poco comúnHemobiliaHemosuccus pancreaticusFístula aortoentérica

AINE: antiinflamatorios no esteroideos.Reimpreso con autorización de Raju G, Gerson LB, Das A, Lewis B.American Gastroenterological Association (AGA) Institute technical review on obscure gastrointestinal bleeding. Gastroenterology 2007;133:1697-1717.


32 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY vol. 3 - Núm. 1 - 2010GERSON

y EC negativas. Es importante destacar la diferencia entre una EC normal o negativa y un estudio que muestre sangrado de origen desconocido. Una EC negativa es un examen completo del intestino delgado en el que la cápsula entra al ciego, pero sin ningún hallazgo. El segundo es un examen que visualiza sangre en el intestino delgado, pero no identifica ninguna pato-logía. La visualización de sangre durante una EC implica que la fuente podría ser una LAD, otra lesión vascular, ulceración con sangrado activo o lesión submucosa. En este contexto clínico o si el paciente tiene anemia por sangrado oculto o por déficit de hierro, la evaluación debería continuar, porque la tasa de re-currencia de sangrado es elevada. En un estudio prospectivo, aproximadamente el 5 % de los pacientes con EC iniciales nor-males del intestino delgado presentaron sangrado recurrente durante un año de seguimiento. En cambio, en más del 50 % de los pacientes con LAD detectadas en la EC o sangrado de origen desconocido la pérdida de sangre continuó durante los 12 meses siguientes.

La capacidad diagnóstica de la EC puede ser limitada debi-do al campo de visión de la cápsula y a factores del lector de la cápsula, como las frecuencias de obtención de fotogramas empleadas durante la lectura. Se han descrito tasas de lesiones no detectadas del 20 al 30 % en una EC inicial. La repetición de los estudios se ha asociado con mayor rentabilidad diagnóstica y puede considerarse después de un examen inicial negativo, en especial en el contexto de mala preparación de la mucosa.

Enteroscopia profunda. La enteroscopia profunda puede definirse como el uso de un enteroscopio para examinar el intestino delgado distal al ligamento de Treitz o proximal al íleon distal. Las opciones de enteroscopia profunda son EDB, ESB y enteroscopia espiral. La EDB y la ESB pueden realizarse mediante los abordajes anterógrado y retrógrado, lo que permite un examen completo del intestino delgado. No se ha validado el abordaje anal para la enteroscopia espiral.

La enteroscopia profunda permite que el endoscopista vi-sualice el intestino delgado mientras realiza maniobras diag-nósticas y terapéuticas, como biopsia de tejidos, cauterización y otros tratamientos endoscópicos de las lesiones sangrantes, polipectomía, dilatación de estenosis y colocación de endopró-tesis (stent). Si bien los estudios realizados han demostrado que la EC y la EDB tienen rentabilidad diagnóstica similar en pacientes con sangrado de origen desconocido, la EC podría ser el examen diagnóstico inicial preferido para localizar lesio-nes del intestino delgado porque es menos invasiva y permite visualizar la mucosa intestinal en un solo examen. La enteros-copia total mediante EDB o ESB requiere abordajes anterógra-do y retrógrado en diferentes días para poder visualizar toda la mucosa del intestino delgado. La tasa de complicaciones de la enteroscopia profunda es más alta (aproximadamente del 1 %) que para los procedimientos endoscópicos estándar, en especial en pacientes con anatomía quirúrgica alterada. Puede asociarse con perforación durante la extracción de pólipos del intestino delgado o la dilatación de estenosis y en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal.

Enteroscopia intraoperatoria. La enteroscopia in-traoperatoria tiene una rentabilidad diagnóstica documenta-da equivalente a la de la EC, y tiene mayor sensibilidad que las otras técnicas de diagnóstico por imagen. La capacidad para

nóstica puede variar entre el 50 y el 90 %. Los resultados falsos positivos pueden deberse a otros trastornos inflamatorios, tu-mores del intestino delgado, obstrucción del intestino delga-do y LAD. Se ha demostrado que la administración previa de antagonistas H2 de la histamina aumenta la sensibilidad de la gammagrafía porque reduce las secreciones intraluminales.

Enterografía por tomografía computarizada. La intro-ducción relativamente reciente de la ETC ha mejorado la rentabi-lidad diagnóstica en pacientes con sangrado de origen desconoci-do. A diferencia de las imágenes obtenidas mediante tomografía computarizada (TC) convencional, en la ETC se administra un volumen elevado (1.800 ml) de un agente de contraste neutro que puede distender la pared intestinal. Se ha demostrado que la ETC permite diferenciar los cambios inflamatorios agudos y crónicos de la enfermedad de Crohn. Si bien la EC tiene mayor rentabilidad diagnóstica global, en especial para detectar LAD, la ETC es de utilidad para descartar estenosis del intestino delgado antes de la EC y para detectar trastornos neoplásicos, vascula-res e inflamatorios, en especial con compromiso submucoso. La mayor rentabilidad diagnóstica de la ETC la ha convertido en la técnica de diagnóstico por imagen de elección frente al TI.

Modalidades endoscópicas

Enteroscopia de empuje. La enteroscopia de empuje puede realizarse usando colonoscopios pediátricos o enterosco-pios de empuje especiales de 220 a 250 cm para entrar al yeyuno proximal en pacientes con sangrado de origen desconocido. Hay evidencias de que la utilización de un tubo más largo durante el examen podría aumentar la profundidad de inserción, pero típi-camente la profundidad de inserción esperada es de 50 a 150 cm distal al ligamento de Treitz. En un estudio realizado en un mo-delo animal en el que se sembraron perlas radioopacas en el intes-tino delgado, la enteroscopia de empuje fue más sensible que la EC para detectar estas perlas en la región proximal del intestino delgado, aunque su rentabilidad diagnóstica global fue inferior a la EC. También se espera que la enteroscopia de empuje mejore la detección de patología de la región periampular. Se presume que aproximadamente entre el 15 y el 20 % de los pacientes con LAD del intestino delgado tienen estas lesiones dentro del alcance de un enteroscopio de empuje.

Endoscopia con cápsula. La introducción de la EC en el mercado estadounidense alrededor del año 2000 permitió vi-sualizar el intestino delgado de manera indolora, no invasiva y efectiva. Numerosos estudios han demostrado la superioridad de la EC frente a la enteroscopia de empuje en el diagnóstico de sangrado de origen desconocido, con un incremento del 25 al 50 % en la tasa de detección. Un metaanálisis reciente que exa-minó 14 ensayos que compararon la EC con la enteroscopia de empuje en casos de sangrado de origen desconocido demostró que la EC tiene una rentabilidad diagnóstica del 63 % frente al 28 % de la enteroscopia de empuje. En un análisis conjunto de datos crudos de ensayos patrocinados por el fabricante, la EC fue superior a la enteroscopia de empuje, al TI y a la colonosco-pia con ileoscopia. En esta serie, la EC identificó patología en aproximadamente el 70 % de los 530 exámenes acumulados.

Se ha estimado que el riesgo de resangrado es bajo en pa-cientes con sangrado evidente u oculto de origen desconocido



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inicial negativa y sangrado manifiesto continuo o anemia fe-rropénica persistente.

Enteroscopia profunda

En los pacientes con sangrado GI de origen desconocido, se recomienda realizar la enteroscopia profunda comenzando desde un abordaje, marcar con un tatuaje la parte distal del exa-men y seguir con la enteroscopia desde el abordaje opuesto. En Estados Unidos y Europa, la mayoría de las lesiones, en especial las LAD, parecen hallarse dentro del alcance de un abordaje an-terógrado. Por lo tanto, la decisión de realizar la enteroscopia re-trógrada con respecto a otras técnicas de diagnóstico por imagen después de un procedimiento anterógrado normal requiere más estudio. No se ha determinado el siguiente enfoque de elección para pacientes con EC negativas y sangrado continuo. La ente-roscopia profunda empleando el abordaje anterógrado es una elección razonable en pacientes con riesgo más elevado de LAD. En otros pacientes, la ETC podría ser el próximo paso lógico para excluir la posibilidad de lesiones submucosas.

Resultados después del tratamiento endoscópico

La mayoría de las LAD detectadas durante una EC o una enteroscopia profunda no presentan sangrado activo. No siem-pre queda claro si estas lesiones son causales, en especial si hay múltiples lesiones a lo largo del aparato GI. Si bien puede rea-lizarse tratamiento endoscópico, no está claro si estas lesiones dejarían de sangrar espontáneamente. No se ha establecido si el tratamiento endoscópico se asocia con tasas más altas de cese del sangrado en comparación con el tratamiento conservador para las lesiones vasculares.

Guías publicadas

La figura 1 presenta las guías de la declaración de posición médica del AGA Institute de 2007 sobre sangrado de origen desco-nocido. La EC se recomienda como tercera prueba diagnóstica tras endoscopias alta y baja negativas. En pacientes con presunción de sangrado digestivo alto, puede considerarse una endoscopia alta de revisión. En pacientes con sangrado masivo, debería conside-rarse un estudio angiográfico antes de la EC. Si la EC es positiva, puede procederse al tratamiento apropiado con cirugía, enteros-copia profunda u otros procedimientos. Ante una EC negativa, se recomienda manejo conservador si el sangrado cesa. Si el sangrado reaparece, puede realizarse otra evaluación repitiendo la EC, con enteroscopia profunda o estudios de diagnóstico por imagen se-gún lo determine el médico tratante. La ETC y la enterografía por resonancia magnética no se encuentran en las guías actuales, pero fueron añadidas para pacientes con exámenes con cápsula negati-vos y hemorragia GI franca u oculta continua.

Recomendaciones

En este paciente se recomendó EC seguida por inter-vención dirigida. El examen con cápsula realizado en otro cen-

visualizar el intestino delgado completo está contrarrestada por el riesgo incrementado de morbilidad y mortalidad. Sin embargo, se ha informado sangrado postoperatorio recurrente en el 12 al 60 % de los pacientes después de una enteroscopia intraoperatoria. Las razones principales de sangrado recurrente son lesiones no detectadas debido a visibilidad limitada, a la naturaleza evanescente de las ectasias y a la recurrencia de LAD en el intestino delgado. La enteroscopia intraoperatoria debería reservarse para casos en los que otras modalidades diagnósticas han fracasado o cuando es necesaria la lisis de las adherencias para poder realizar la enteroscopia profunda.

Áreas de incertidumbre

Endoscopia con cápsula

La generación actual de endoscopios con cápsula para el intestino delgado tiene un campo de visión de 156º, un in-cremento de 36º con respecto a la cápsula inicial. No se ha esta-blecido si este incremento en el campo de visión se correlaciona con aumento de los hallazgos diagnósticos. Las áreas que si-guen visualizándose poco en la EC comprenden el cardias y el fundus gástrico y la segunda porción del duodeno, incluyendo la región ampular. Las cápsulas futuras, que potencialmente tendrán un campo de visión más grande y mayor capacidad de maniobra, podrían reducir las tasas de falta de detección. Los estudios realizados han demostrado que la EC tiene mayor rentabilidad diagnóstica cuando se repite en casos de anemia o sangrado continuos.

La decisión de realizar la enteroscopia profunda después de una EC debería ser individualizada. Debido a que cerca de la mi-tad de los pacientes con LAD detectadas en la EC dejan de san-grar espontáneamente, podría recomendarse un enfoque con-servador, en especial en un paciente mayor y con riesgo elevado para la sedación. Cada vez más estudios sugieren que la anemia ferropénica puede resolverse en la mayoría de los pacientes (ex-cepto en los que tienen tumores del intestino delgado) tras la EC, independientemente de que se realice un procedimiento terapéu-tico más adelante.

En el contexto de hemorragia franca continua y/o anemia que requiere transfusión, debería realizarse una enteroscopia profunda con manejo endoscópico en pacientes con LAD u otras lesiones vasculares en la EC. Los estudios realizados han demostrado que estos pacientes tienen tasas de resan-grado más altas. Otros factores de riesgo de resangrado in-cluyen edad mayor de 60 años y medicación anticoagulante. En los pacientes con lesiones ulcerosas o neoplásicas del in-testino delgado, durante la enteroscopia profunda se pueden obtener biopsias para guiar mejor el tratamiento médico o quirúrgico.

El manejo de pacientes con exámenes con cápsula negati-vos no es tan claro. Numerosos estudios han demostrado que un examen con cápsula negativo se asocia con bajo riesgo de resangrado durante un período de un año; por lo tanto, el manejo conservador podría ser apropiado en estos pacientes. Actualmente no se sabe si la enteroscopia profunda o la ETC tendrían mayor rentabilidad diagnóstica en pacientes con EC



Figura 1. Guías para el manejo del sangrado de origen desconocido. EDB: endoscopia de doble balón; EE: enteroscopia de empuje; EIO: enteroscopia intraoperatoria;ERM: enteroscopia por resonancia magnética.Adaptado de Pennazio M, Eisen G, Goldfarb N. ICCE consensus for obscure gastrointestinal bleeding. Endoscopy 2005; 37:1046–1050, con autorización de Georg Thieme Verlag KG.

tro había sido normal y no se envió para su revisión formal al gastroenterólogo consultor. Debido a la hemorragia franca existente, el estudio con cápsula pudo repetirse, ya que se ha demostrado que los exámenes repetidos aumentan la rentabi-lidad diagnóstica, en especial si la evaluación se realiza dentro de los primeros 15 días de un episodio de sangrado agudo. Además, se han comunicado las tasas de casos no detectados en series de pacientes con tumores del intestino delgado. En un estudio retrospectivo de 18 pacientes con tumores en el intestino delgado, la EC identificó el tumor en cinco de ellos (33 %). En siete (44 %) de los casos, se identificó sangre fresca sin lesión asociada.

Debido al sangrado continuo, se realizó una EDB con abor-daje anterógrado, que no halló anomalías. La EDB se repitió empleando el abordaje retrógrado y halló coágulos en un área localizada aproximadamente 200 cm proximal a la válvula ileoce-cal. Tras el lavado de los coágulos no se halló el origen del sangra-do. Debido a hematoquecia continua, se realizó una angiografía mesentérica superior, que mostró una masa hipervascularizada

bien delimitada en el cuadrante inferior derecho. La lesión estaba irrigada principalmente por ramas de la arteria ileocólica y tenía drenaje venoso temprano. El diagnóstico diferencial incluyó tu-mor benigno o maligno del intestino delgado o malformación vascular (figura 2). Una TC subsiguiente reveló una masa hi-pervascularizada originada en el íleon distal compatible con lesión submucosa, probablemente un tumor del estroma o un leiomioma. Tras la resección del segmento de íleon compro-metido, se halló un tumor del estroma. Dos años después de la cirugía, el paciente se mantiene asintomático y no ha presentado episodios de resangrado.

Sobre la base de la discusión precedente y el resumen de la literatura, se presenta una figura 1 modificada para pa-cientes con examen con cápsula negativo y hemorragia con-tinua o recurrente. La ETC o la enteroscopia con resonancia magnética se añaden al listado de opciones de evaluación subsiguientes para este subgrupo de pacientes y debería considerarse como la siguiente opción diagnóstica tras una EC negativa.

Sangrado gastrointestinal de origen desconocido

Endoscopia de revisión

De origen desconocido

Manifiesto

Endoscopia con cápsula Angiografía

¿Requiere continuar la evaluación diagnóstica?

ObservaciónTratamiento médico

ETC o ERM Repetir la

endoscopia/ECEDB o EIO

Gammagrafía de Meckel

Manejo específicoTratamiento médico

EE o EDB + cauterizaciónAngiografía + embolización

Laparoscopia/ EIO

Sangrado masivo

Negativa

Negativa Positiva

No Sí



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ORIGINAL ARTICLES

Epidemiología de la esofagitis eosinofílica durante las tres últimas décadas en el condado de Olmsted, Minnesota

GANAPATHY A. PRASADa, JEFFERY A. ALEXANDERa, CATHY D. SCHLECKb, ALAN R. ZINSMEISTERb, THOMAS C. SMYRKc, RICHARD M. ELIASd, G. RICHARD LOCKE IIIa,e y NICHOLAS J. TALLEYa,e,f

Divisions of aGastroenterology and Hepatology, bBiomedical Statistics and Informatics, cAnatomic Pathology, dDepartment of Medicine, eGI Epidemiology/Outcomes Research Unit, Mayo Clinic College of Medicine, Rochester, Minnesota; y fDivision of Gastroenterology, Mayo Clinic, Jacksonville, Florida, Estados Unidos

Antecedentes y objetivos: Los datos sobre tendencias seculares y desenlaces clínicos de la esofagitis eosinofílica (EE) son es-casos. Hemos realizado un estudio poblacional para valorar las características epidemiológicas y los desenlaces de la EE en el condado de Olmsted, Minnesota (Estados Unidos), a lo largo de las tres últimas décadas. Métodos: Se identificaron todos los casos de EE diagnosticados entre 1976 y 2005 me-diante los recursos del Rochester Epidemiology Project. Las biopsias esofágicas con cualquier evidencia de esofagitis y/o infiltración eosinofílica fueron revisadas por un solo anato-mopatólogo. La evolución clínica (tratamiento, respuesta y recurrencia) se definió a partir de la información recopila-da de archivos médicos y de forma prospectiva, mediante un cuestionario telefónico. Las tasas de incidencia por 100.000 personas-años se ajustaron directamente para edad y sexo de acuerdo a la estructura de la población estadounidense del año 2000. Resultados: Se identificaron 78 pacientes con EE. La incidencia de EE aumentó de manera significativa durante los últimos tres de los intervalos de cinco años (desde 0,35 [intervalo de confianza (IC) del 95 %: 0-0,87] por 100.000 per-sonas-años durante 1991-1995 a 9,45 [IC del 95 %: 7,13-11,77] por 100.000 personas-años durante 2001-2005). La prevalen-cia de EE en el condado de Olmsted, Minnesota, fue de 55 (IC del 95 %: 42,7- 67,2) por 100.000 personas hasta el 1 de enero de 2006. La EE se diagnosticó con mayor frecuencia a finales de verano/otoño. La evolución clínica de los pacientes con EE se caracterizó por síntomas recurrentes (observados en el 41 % de los pacientes). Conclusiones: La prevalencia y la inci-dencia de EE es más elevada que la informada previamente. La incidencia de diagnóstico clínico de EE aumentó de ma-nera significativa durante las tres últimas décadas, en forma paralela al volumen de endoscopias. La incidencia estacional fue la mayor a finales del verano y en otoño. La EE también parece ser una enfermedad con recaídas frecuentes en una proporción sustancial de pacientes.

La esofagitis eosinofílica (EE) se describió por primera vez hace tres décadas1 y se ha identificado en forma creciente

durante los últimos 10 años2-9. Los pacientes adultos consultan debido a disfagia para sólidos2,6,9,10 e impactación de alimentos

recurrente11. El diagnóstico se establece por la presencia de infil-tración eosinofílica de la mucosa (> 15-24 eosinófilos por campo de gran aumento [CGA] dependiendo del punto de corte del es-tudio)2,4,9,11,12. Se ha informado tratamiento exitoso con esteroi-des orales y tópicos inhalados/orales, manipulación de la dieta y dilatación esofágica5,9,10,12-14.

No se ha establecido si el incremento en la carga de casos de EE refleja un incremento verdadero de la incidencia o simplemente que la enfermedad se reconoce más. Actualmente no se dispone de in-formación sobre tendencias seculares de la incidencia de EE en Es-tados Unidos3. Una estimación basada en la población de Europa15 informó un incremento acusado de los casos entre 2001 y 2004. Según se ha descrito en series de casos de centros de derivación, la evolución clínica de los pacientes con EE se caracteriza por recurren-cias frecuentes16. La información disponible sobre la historia natural y la evolución clínica de los pacientes adultos con EE es limitada, en especial en el contexto poblacional9.

Los autores realizaron un estudio poblacional en el condado de Olmsted, Minnesota, Estados Unidos, con el fin de: 1) esti-mar la incidencia de EE desde el 1 de enero de 1976 hasta el 1 de enero de 2005 y 2) valorar la evolución clínica de la EE a lo largo de este mismo período. Para estimar la incidencia real de la EE en el condado de Olmsted, se volvieron a revisar todas las biop-sias esofágicas de las últimas tres décadas en las que había alguna mención a eosinófilos y/o esofagitis. Si bien las guías más recientes para el diagnóstico de EE17 sugieren descartar la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) mediante un ensayo terapéutico con inhibidores de la bomba de protones (IBP) o una evaluación ambulatoria de 24 horas, los estudios sobre epidemiología de la EE anteriores a la publicación de estas guías3,15 han usado diver-sos recuentos de infiltración eosinofílica esofágica con disfun-ción esofágica sintomática como criterios de inclusión para los

Abreviaturas empleadas en este artículo: CGA: campo de gran aumento; CIE-9: Clasificación Internacional de las Enfermedades, novena versión; EE: esofagitis eosinofílica; ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; HICDA: Hospital Adaptation of the Interna-tional Classification of Diseases A; IBP: inhibidores de la bomba de protones; IC: intervalo de confianza; REP: Rochester Epidemiology Project.

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38 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 1 - 2010PRASAD Y COLS.

Validación de la identificación de casos

Para asegurar una identificación de casos completa, se examinaron otros dos conjuntos de datos. Se identificaron en la base de datos del REP a lo largo del período de este estudio todos los casos del condado de Olmsted con diagnóstico de «anillo(s) esofágico(s)» en los que se realizó endoscopia (n = 377) y se revisa-ron los historiales médicos de una muestra aleatoria de 100 sujetos para hallar evidencias de los criterios de inclusión mencionados anteriormente. Además, se revisaron los historiales médicos de una muestra aleatoria de 100 pacientes adultos que habían res-pondido a un cuestionario de síntomas gastrointestinales de un estudio previo en el condado de Olmsted21,22 (dirigido al síntoma disfagia) y que habían sido sometidos a endoscopia (n = 127) en busca de evidencias de los criterios de inclusión mencionados.

Recolección de datos

Los historiales médicos completos de cada sujeto fueron revisados por una enfermera especializada en búsqueda de datos. Todos los casos que podían cumplir los criterios de inclusión fueron revisados de forma independiente por uno de los inves-tigadores para confirmar los hallazgos. Se obtuvo la siguiente información de todos los pacientes: características demográficas (edad/sexo), síntomas que motivaron la consulta y duración de los síntomas, diátesis alérgica asociada, historia familiar de EE y/o impactaciones alimentarias, hallazgos endoscópicos (en la endoscopia inicial y en cualquiera de las endoscopias de segui-miento), resultados y localización de las biopsias esofágicas, re-sultados de todas las pruebas destinadas a excluir cualquier otra patología esofágica (radiología, manometría, estudios de pH rea-lizados en el plazo de un año desde el diagnóstico de EE), trata-miento (con dilataciones, medicamentos o ambos), cronología y número de recurrencias de EE y/o impactaciones alimentarias.

Los datos clínicos y de laboratorio pertinentes recopilados se incorporaron a un formulario de datos precodificado. Los datos recopilados se ingresaron en una base de datos con códigos a par-tir de los formularios de datos con verificación independiente, fueron editados por un programa de comprobación de intervalo y consistencia, y se creó un conjunto de datos SAS para el análisis (SAS Institute Inc, Cary, North Caroline, Estados Unidos).

Anatomía patológica

Todas las biopsias en cuyo informe se mencionara eosinófi-los, esofagitis o diagnóstico de EE fueron revisadas por segunda vez por un anatomopatólogo con experiencia en aparato gastrointesti-nal (TCS). Se seleccionó el área más inflamada de la biopsia y se cal-culó el recuento de eosinófilos en un CGA de esa área (un CGA mide 0,625 mm). Para este estudio, se definió la EE por la presencia de un número de eosinófilos ≥ 15 por CGA en las biopsias de esófago23.

Recolección de datos prospectivos

También se contactó por teléfono con todos los pacientes usando un guión para entrevista telefónica aprobado por las jun-tas de revisión institucional. A cada sujeto se le formularon pregun-tas sobre recurrencia y gravedad de la disfagia en los últimos tres me-

casos. A lo largo de los últimos años, se ha reconocido la interac-ción entre ERGE, EE e inflamación eosinofílica esofágica18,19 y, así mismo, que existe una superposición entre estas entidades. Debido al período de realización de este estudio, se incluyeron pacientes con un mínimo de 15 eosinófilos/CGA en las biopsias esofágicas y con síntomas esofágicos significativos documenta-dos en sus historias clínicas.

Métodos

Este estudio fue aprobado por las Juntas de revisión ins-titucional de la Clínica Mayo y del Olmsted Medical Center. Éste fue un estudio retrospectivo de cohortes.

Contexto

La población del condado de Olmsted comprende aproxi-madamente 120.000 personas, de las cuales el 89 % son blancas; esta comunidad tiene características sociodemográficas similares a las de la población blanca de Estados Unidos20. La atención mé-dica de los residentes del condado proviene casi exclusivamente de dos instituciones: Mayo Medical Center y Olmsted Medical Center. La Clínica Mayo ha mantenido un sistema de historiales médicos compartidos con sus dos hospitales afiliados (St. Mary’s y Rochester Methodist Hospital) durante más de 100 años. El sis-tema fue perfeccionado por el Rochester Epidemiology Project (REP), que creó índices similares para los archivos de otros pro-veedores de atención médica a los residentes locales. Anualmente, más del 80 % de la población completa es atendida por una o dos de estas instituciones, y casi todos los residentes reciben atención médica por lo menos una vez durante cualquier período de cuatro años20. Por lo tanto, el sistema de vínculos de los historiales mé-dicos del REP también proporciona lo que es esencialmente un recuento de la población del cual pueden extraerse muestras.

Definición de caso

La identificación de casos mediante el REP consiste en una búsqueda electrónica, diseñada para hacer un seguimiento sensible mediante una revisión de historiales, lo que aumenta la especifici-dad20. Debido a la falta de un código para la EE en la Clasificación Internacional de las Enfermedades, novena versión (CIE- 9)/Hospi-tal Adaptation of the International Classification of Diseases A (HICDA) durante el período de este estudio, se usó para la bús-queda los términos «esofagitis» (que también se combinó con una búsqueda de palabras para «eosin») e «impactación de bolo alimentario», con lo que se identificó a 3.456 pacientes en la base de datos del REP. Esta búsqueda sensible intenta identificar a todos los pacientes en los que estos términos se encuentran en cualquier parte de su historia clínica (notas clínicas e informes de anatomía patoló-gica). También se realizó una búsqueda separada de estos términos en la base de datos de anatomía patológica Mayo para asegurar la identificación completa de todos los casos. Todos los residentes en el condado de Olmsted al momento del diagnóstico y que cumplían los siguientes criterios de inclusión (desde 1976 hasta 2005) se inclu-yeron como casos: esofagitis eosinofílica; endoscopia con biopsias esofágicas con ≥ 15 eosinófilos/CGA.


ORIGINAL ARTICLES EPIDEmIOLOGíA DE LA ESOfAGITIS EOSINOfíLICA DuRANTE LAS TRES úLTImAS DéCADAS EN EL CONDADO DE OLmSTED, mINNESOTA

39

de tiempo (1991-2000 y 2001-2005) y síntomas (impactación ali-mentaria y síntomas de reflujo). Para valorar la variación estacional en el diagnóstico de EE, la fecha de la primera biopsia esofágica con ≥ 15 eosinófilos/CGA se empleó como la fecha del diagnóstico de EE. El análisis estadístico de la distribución de los meses de diag-nóstico usó la prueba de Rayleigh para estadísticas direccionales. Esta prueba valora si las fechas de diagnóstico tienen una distribu-ción uniforme (aleatoria) en los meses del año26.

Con 78 casos, el estudio tuvo un poder del 80 % para detectar un cambio relativo en las tasas (cociente de tasas) tan peque-ño como 3,0 durante un período de 30 años (suponiendo una distribución de casos uniforme durante el período de estudio). Suponiendo una tendencia lineal, esto sería equivalente a po-der detectar un cociente de tasas anual de 1,04 por año para un estudio de 30 años, mientras que para un estudio de 10 años el cociente de tasas detectable anual sería de 1,12 por año.

Resultados

Identificación de casos

La figura 1 describe el proceso de identificación de 78 pa-cientes con EE. Veintitrés de 78 (29 %) pacientes con EE eran niños (menores de 18 años al momento del diagnóstico).

ses, así como sobre cualquier tratamiento para la EE o la impactación de alimento, tanto endoscópico como con medicamentos.

Análisis estadístico

Para calcular las tasas de incidencia, se consideró que toda la población del condado de Olmsted estaba en riesgo, y el deno-minador de personas-años específico para edad y sexo se estimó a partir de los datos del censo decenal24. Las tasas se ajustaron direc-tamente para la edad y el sexo de la estructura de la población del censo de 2000 en Estados Unidos. Las asociaciones de sexo (el sexo masculino se usó como grupo de referencia), edad y año calenda-rio (el período 1976-1986 se usó como grupo de referencia) con las tasas de incidencia se valoraron mediante modelos de regresión de Poisson (PROC GENMOD del programa SAS)25. El número de casos observados para cada categoría de sexo y edad por año ca-lendario se modeló en función del sexo, la edad y el año calenda-rio con las personas-años correspondientes (log) a modo de com-pensación. El tiempo transcurrido hasta la primera recurrencia se resumió usando el método de Kaplan-Meier. También se valoró la correlación entre los síntomas que motivaron la consulta y el aspecto endoscópico con los intervalos de tiempo en las tres dé-cadas previas. Al usar el aspecto endoscópico (normal o anormal) como variable del resultado, se realizaron análisis univariables y multivariables para evaluar asociaciones con edad, sexo, período

Figura 1. Diagrama de flujo que describe el proceso de identificación de casos. 1: Pacientes con esofagitis mencionada en historiales médicos, informes de radiología (radiografía con contraste de bario).2: Pacientes tratados exitosamente con glucagón en urgencias debido a impactación de un bolo alimentario que no necesitaron endoscopia, con una mención a este diagnóstico en los historiales médicos3: Número total de pacientes con biopsias disponibles para revisar (no se realizó biopsia sistemática en todos los pacientes con diagnóstico endoscópico de esofagitis por reflujo) EGD: esofagogastroduodenoscopia; REP: Rochester Epidemiology Project.

Número total de casos identificados (usando el diagnóstico de impacción de un bolo

alimentario y de esofagitis del REP)n = 3.546

Esofagitis (2.142)- 380 sin EGD¹- 540 esofagitis por reflujo- 491 estenosis péptica- 296 esófago de Barrett- 150 esofagitis por píldoras- 110 esofagitis por cándidas- 135 esofagitis vírica- 24 esofagitis eosinofílica

Impacción de bolo alimentario (1.314)- 380 sin EGD²- 376 anillo de Schatzki- 272 estenosis péptica/esofagitis- 40 masa ocupante/carcinoma/acalasia- 80 sin causa identificada, no se obtuvo biopsia- 130 con biopsia normal- 36 esofagitis eosinofílica

Casos de EE24

Casos de EE36

Biopsias con eosinófilos/esofagitis vueltas a revisar³

n = 310

Biopsias con eosinófilos/esofagitis vueltas a revisar³

n = 57

Casos nuevos de EE identificadosn = 14

Casos nuevos de EE identificadosn = 4

Número total de casos de EEn = 78 (24 + 36 + 18)



un aumento de la incidencia de EE con el tiempo (p < 0,001; figura 2) y también con la edad (p = 0,02). No se detectó asociación general con el sexo, aunque los hombres tuvie-ron tasas algo más elevadas durante el período completo del estudio. Para calcular las tasas de prevalencia, se inclu-yeron los pacientes con diagnóstico desde el 1 de enero de 1976 hasta el 1 de enero de 2005 y que estaban vivos el 1 de enero de 2006 (78 pacientes con EE). La prevalencia de EE en este intervalo fue de 55 por 100.000 personas, como lo muestra la tabla 1. En otro esfuerzo por valorar la influen-cia del volumen de endoscopias sobre las tasas de detección de EE, también se reunieron datos sobre el número total de endoscopias superiores realizadas por año en el condado de Olmsted usando los recursos del REP y se hizo una gráfi-ca del número de endoscopias y del número de casos de EE diagnosticados en cada año (figura 3). Aunque esto podría reflejar simplemente una correlación ecológica, tanto el nú-mero de casos con diagnóstico de EE como el volumen de endoscopias superiores habían aumentado en forma paralela con el tiempo.

Características clínicas

La tabla 2 describe las características demográficas y clí-nicas de los pacientes con EE en la población. La mayoría de los

Validación de la identificación de casos

La revisión de la muestra aleatoria de 100 sujetos con diagnóstico de «anillo esofágico» y con endoscopia identi-ficó a dos sujetos con esofagitis y/o eosinófilos mencionados en los informes de anatomía patológica. Estos casos ya habían sido revisados por el anatomopatólogo tal como se ha descrito anteriormente (y se había confirmado que no cumplían los cri-terios de inclusión citados según la definición actual) usando nuestra estrategia original de identificación de casos. La re-visión de la muestra aleatoria de 100 sujetos con disfagia en el condado de Olmsted y que tenían endoscopia halló sólo un paciente con diagnóstico de EE (que también había sido identificado como caso en la identificación de casos inicial con la búsqueda del término «esofagitis»).

Epidemiología

Para calcular las tasas de incidencia, se incluyeron los pacientes con diagnóstico desde el 1 de enero de 1976 hasta el 1 de enero de 2005 (78 pacientes con EE). Las tasas de incidencia acumuladas de EE en el condado de Olmsted se presentan en la tabla 1. La figura 2 muestra las tasas de incidencia de EE ajustadas para la edad y el sexo a lo largo de tres décadas. El modelo de regresión de Poisson indicó

Figura 2. Incidencia de esofagitis eosinofílica EE en el condado de Olmsted, Minnesota, a lo largo de seis intervalos de cinco años (1976-2005).

Tabla 1. Tasas de incidencia y prevalencia de esofagitis eosinofílica (EE) desde el período 1976–2005 en el condado de Olmsted, Minnesota

Ajustadas para edad, mujeres Ajustadas para edad, hombres Ajustadas para edad y sexo

Incidencia de EEPrevalencia de EE

2,04 (1,35-2,74)46,6 (31,0-62,3)

2,73 (1,91-3,54)60,9 (42,9-78,9)

2,39 (1,85-2,93)54,0 (42,0-66,1)

NOTA. Las tasas de incidencia incluyen pacientes diagnosticados antes del 1 de enero de 2006 y que eran residentes de Olmsted County. Las tasas de prevalencia incluyen pacientes diagnosticados antes del 1 de enero de 2006 que estaban vivos al 1 de enero de 2006 y eran residentes de Olms-ted County el 1 de enero de 2006. Los valores entre paréntesis indican el intervalo de confianza del 95 % de las estimaciones puntuales.

Tasas de incidencia/condado de Olmsted/100.000

Tasa

s d

e in

cid

enci

a co

n aj

uste

s p

ara

la e

dad

y e

l sex

o

12

10

8

6

4

2

0

EE

1976-1980

1981-1985

1986-1990

1991-1995

1996-2000

2001-2005



41

Figura 3. Tendencias seculares en el volumen de endoscopias por año y nú-mero de casos de EE diagnosticados por año.EE: esofagitis eosinofílica; EGD, esofagogastroduodenoscopia.

Tabla 2. Datos descriptivos de casos de esofagitis eosinofílica (EE)

Variable

Casos en adultos(n = 55)

Casos pediátricos

(n = 23)

Edad, mediana ± DESexo masculino, n (%)Disfagia, n (%)Impactación alimentaria, n (%)Pirosis, n (%)Regurgitación de ácido, n (%)Dolor abdominal, n (%)Náuseas, n (%)Vómitos, n (%)Alergias estacionales, n (%) (datos disponibles en 30 pacientes adultos y 13 pediátricos)Alergias alimentarias, n (%) (datos disponibles en 30 pacientes adultos y 14 pediátricos)Historia de asma, n (%) (datos disponibles en 28 pacientes adultos y 11 pediátricos)Historia familiar, n (%) (datos disponibles en 39 pacientes adultos y 16 pediátricos)a

Características endoscópicas (puede estar en más de una categoría y puede estar en la «otra» categoría más de una vez)

Normal, n (%) Anillos, n Estenosis, nb Esofagitis, nc Fisuras longitudinales, n Diagnóstico histológico obtenido por Biopsia proximal, n (%) Biopsia distal, n (%) Biopsia proximal + biopsia distal, n (%) Recuentos medios de eosinófilos 15-20, n (%) 20-30, n (%) 31-50, n (%) > 50, n (%)

37 ± 1129 (52,7)51 (92,7)23 (41,8)30 (54,5)21 (38,2)12 (21,8)

3 (5,4)10 (18,2)15 (50,0)11 (36,7)11 (39,3)

9 (23,1)

29 (52,7) 18

65

12

14 (25,5) 16 (29,1) 23 (41,8)

7 (12,7) 14 (25,5) 11 (20,0) 23 (41,8)

10 ± 615 (65,2)14 (60,9)

5 (21,7)4 (17,4)5 (21,7)7 (30,4)3 (13,0)

10 (43,5)7 (53,8)8 (57,1)7 (63,6)6 (37,5)

21 (91,3)1027

09 (39,1)

14 (60,9)

2 (8,7)7 (30,4)6 (26,0)8 (34,9)

a Refleja la información registrada en los historiales médicos (no verificada mediante confirmación endoscópica o histológica).b Seis pacientes con EE tenían estenosis, dos medioesofágicas y cuatro distales.c Siete pacientes con EE tenían esofagitis asociada de los cuales cinco eran grado A según la clasificación de Los Ángeles (LA), y 2 eran grado B según LA.DE: desviación estándar

1977-2005

Número de EGD por añoNúmero de casos con diagnóstico de EE por año

3.000

2.500

2.000

1.500

1.000

500

0

30

25

20

150

10

5

0

Núm

ero

po

r añ

o

1977 1987 1997 2005Año



estudio retrospectivo. De los 37 pacientes que tenían biopsias ob-tenidas de las regiones proximal y distal del esófago, 25 pacientes (66 %) tenían más de 15 eosinófilos/CGA en biopsias tanto proxi-males como distales, 10 pacientes (26 %) sólo en biopsias distales, y los restantes tres sólo en biopsias esofágicas proximales. Los estudios ambulatorios del pH durante 24 horas se realizaron en el plazo de un año desde el diagnóstico en cinco pacientes con EE: la exposición a ácido del esófago distal era normal en cuatro pacientes y ligeramente anormal en uno (tiempo total con pH inferior a 4 en el esófago distal del 6,3 %).

Tratamiento

La tabla 3 muestra los datos del tratamiento. La mayoría de los pacientes tomaban medicamentos prescritos; el 51 % reci-bieron esteroides inhalados durante cuatro a ocho semanas. El 40 % de los pacientes también recibieron IBP durante 6-12 sema-nas. La quinta parte de los pacientes se trataron con medicamen-tos y dilataciones esofágicas. Ningún paciente había sido tratado sólo con dilatación en el momento del diagnóstico.

Variación estacional en el diagnóstico

La distribución del mes del diagnóstico se muestra en la figura 4, que también muestra los resultados de la prueba esta-dística de Rayleigh para una distribución uniforme. La prueba reveló una distribución no aleatoria de la fecha del diagnóstico, con una «dirección media» que indicaba predominio a finales del verano y comienzos del otoño.

Evolución clínica

Se definió la recurrencia como disfagia recurrente y/o impactación alimentaria con tratamiento médico y/o endoscó-pico. En conjunto, 46 pacientes con EE no tuvieron recurrencias, mientras que 32 tuvieron una o más recurrencias (17 pacientes tuvieron una recurrencia y 13 tuvieron dos recurrencias). Las ta-sas acumuladas de recurrencia a los dos y a los cuatro años en los pacientes con EE fueron del 31,5% (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 19,6-41,7) y del 49,2% (IC del 95%: 33,6-61,1), respectiva-mente. El período de seguimiento medio en pacientes con EE sin recurrencia fue de 38 meses (intervalo, 0 días a 12,8 años).

Seguimiento prospectivo

En conjunto, 56 de los 78 pacientes (67 %) proporcio-naron información por teléfono. Veintisiete pacientes (48 %) informaron haber tenido disfagia dentro de los últimos tres meses. Once de estos pacientes (41 %) informaron síntomas «frecuentes» o «habituales», mientras que el resto experi-mentó disfagia «a veces». En especial, siete pacientes (13 %) informaron síntomas una vez o más al día y seis (11 %) experi-mentaron disfagia una o más veces por semana, y el resto con menor frecuencia. Un total de cinco pacientes (9 %) también informaron una visita a urgencias en el último año debido a impactación alimentaria y 23 pacientes (41 %) informaron re-cibir tratamiento con dilatación o medicamentos o ambos en el último año.

pacientes con EE habían consultado debido a disfagia y aproxima-damente la tercera parte habían consultado debido a impactación alimentaria. Una proporción sustancial de pacientes informaron síntomas de reflujo gastroesofágico, además de historia de asma y alergias estacionales. Hubo diferencias en las características clí-nicas de los adultos y los niños con EE; el 61 % de los niños había consultado debido a disfagia en comparación con el 93 % de los adultos. La impactación alimentaria fue más común en los adul-tos (42 %) que en los niños (22 %). Los síntomas de regurgitación de ácido también fueron menos comunes en los niños (22 %) que en los adultos (38 %). Una fracción sustancial de pacientes (23 % de los adultos 38 % de los niños) tenían historia familiar de EE. En conjunto, 23 (29%) pacientes estaban tomando IBP/antagonistas H2 del receptor de la histamina en el momento del diagnóstico. La mayoría de los pacientes con EE (64 %) tenían mucosa de aspecto normal en la endoscopia. El hallazgo de anillos fue común. Algu-nos pacientes tenían esofagitis leve y estenosis asociadas.

Variables que influyen sobre el aspecto endoscópico

En el análisis univariado, el período de tiempo se aso-ció con el aspecto (mayor probabilidad de aspecto endoscópi-co normal en el período de tiempo más temprano); después de hacer los ajustes para la edad y el sexo, esta asociación perdió relevancia. La edad también se asociaba con el aspecto (edad creciente asociada con probabilidad decreciente de aspecto nor-mal). Conviene destacar que los casos de mayor edad se observa-ron en el período de tiempo más tardío, de modo que estos dos factores se confunden. En cambio, la presentación con impac-tación alimentaria tuvo una asociación modesta con reducción de la probabilidad de aspecto normal después de hacer los ajus-tes para la edad, el sexo y el período de tiempo (tabla 3).

Diagnóstico

El diagnóstico se estableció mediante biopsias proxima-les solamente en cerca del 18 % de los pacientes, mediante biop-sias distales en un tercio de los pacientes y mediante biopsias distales y proximales en el resto (tabla 2), dado que éste era un

Tabla 3. Factores que influyen en el aspecto endoscópico

VariableOR (IC del 95 %) para

aspecto normalValor de p

Edad, OR por añoa Sexo masculinoa Período del estudio (1991-2000

frente a 2001-2005)a

Síntomasb

Impactación alimentaria Pirosis Disfagia Regurgitación de ácido

0,97 (0,94-1,00) 1,08 (0,42-2,83) 0,34 (0,06-1,78)

0,42 (0,15-1,16) 0,91 (0,31-2,72) 0,40 (0,07-2,27) 1,59 (0,53-4,76)

0,050,870,20

0,090,870,300,41

a OR ajustados para edad y sexo.b ORs ajustados para edad, sexo y período de tiempo.OR: odds ratio, IC: intervalo de confianza.



43

tudio usando criterios consistentes y uniformes. Las estimaciones de prevalencia de los autores (56,1 casos de EE por 100.000 habitantes) son más elevadas que las informadas por Straumann y Simon15 (23 por 100.000 habitantes, con estimaciones hasta 2004). Un estudio reciente poblacional informó que la prevalencia de EE (sin-tomática y asintomática) era del 1,1 % (usando criterios diagnósticos de ≥ 15 eosinófilos/CGA)29. Las estimaciones de prevalencia del presente estudio son las más próximas a estas estimaciones, pero los presentes resultados incluyen sólo a los pacientes sin-tomáticos.

Algunos estudios han intentado diferenciar entre un incre-mento verdadero de los casos de EE frente a un incremento de la identificación de casos. Cherian y colaboradores28 reanali-zaron biopsias esofágicas de pacientes pediátricos y hallaron un incremento con relevancia estadística en la prevalencia a lo largo de los tres años. Sin embargo, Vanderheyden y colabora-dores hallaron que entre 1995 y 2005 no hubo cambios apre-ciables en la proporción de pacientes con EE27. El incremento en la incidencia de EE en el condado de Olmsted coincidente con la mayor utilización de la endoscopia como se ilustra en la figura 3 plantea la posibilidad de que el aumento del volumen de endoscopias haya contribuido a la elevación en el número de total de casos de EE.

Se considera que los alérgenos alimentarios y aéreos cum-plen un papel crucial en la inducción de inflamación esofágica eosinofílica30-32. Fogg y colaboradores33 informaron el caso de un paciente con exacerbaciones sintomáticas de EE y compro-badas con biopsia durante las estaciones de polinización, con inactividad en los meses de invierno. Estos autores plantearon que la EE inducida por polen podría deberse al depósito de po-len en las fosas nasales y la faringe, con deglución subsiguiente de secreciones nasales y depósito de polen en el esófago, similar al síndrome de alergia oral. Otros investigadores34,35 han infor-mado variación estacional en el grado de eosinofilia esofágica.

Discusión

En este estudio poblacional de Estados Unidos, se comu-nican las tendencias seculares en la epidemiología de la esofagi-tis eosinofílica a lo largo de las últimas tres décadas mediante técnicas de identificación de casos sólidas, así como un criterio histológico único. Se observó mayor incidencia de EE que la in-formada en estudios previos. Se halló que la incidencia de EE documentada parece haber incrementado significativamente du-rante las tres últimas décadas. Sin embargo, este incremento ha sido paralelo al incremento del volumen de endoscopias durante el mismo período de tiempo.

La epidemiología de la EE se ha definido de manera insu-ficiente, y en especial los datos de adultos de Estados Unidos son escasos. Sigue habiendo controversia en cuanto a si el aumento del número de casos en los últimos años refleja un incremento verdadero en la incidencia o un mejor reconoci-miento de esta patología15,27,28. Noel y colaboradores3 informa-ron las estimaciones iniciales de incidencia en una población pediátrica (0,90 a 1,28 por 10.000 habitantes desde 1999 has-ta 2003), pero consideraron que se trataba de una subestima-ción. No hallaron diferencias en estas estimaciones a lo largo del período de cuatro años. Estas cifras son compatibles con la presente estimación de la incidencia ajustada para la edad y el sexo en la población pediátrica del condado de Olmsted: 0,69 (IC del 95 %: 0,42-0,96) por 100.000 habitantes por año. Se han informado estimaciones de incidencia en adultos de Europa15 (incidencia promedio de 1,4 casos por 100.000 habi-tantes por año durante un período de 15 años). Esta cifra es bastante más baja que la presente estimación de 1,70 casos de EE por 100.000 habitantes por año, lo que podría deberse en parte al punto de corte más bajo (que ahora está avalado por la American Gastroenterology Association23), así como a la se-gunda revisión de las biopsias por el anatomopatólogo del es-

Figura 4. Distribución del mes de diagnóstico de casos nuevos de esofagitis eosinofílica (EE) en el condado de Olmsted desde 1976 hasta 2005.

*

Pacientes con EE

Enen = 5

(6,41 %)Feb

n = 1(1,28 %)

Marn = 3

(3,85 %)

Abrn = 3

(3,85 %)

Mayn = 5

(6,41 %)

Junn = 10

(12,82 %)

Agon = 8

(10,26 %)

Sepn = 9

(11,54 %)

Octn = 8

(10,26 %)

Novn = 12

(15,38 %)

Dicn = 4

(5,13 %)

Juln = 10

(12,82 %)

+ 1

+ 1— 1

— 1



predominio de casos diagnosticados a finales del verano/otoño, lo que tal vez refleje la aparición y/o la presencia de una etiología ambiental aún no identificada. El incremento en el volumen de endoscopias podría ser un factor que con-tribuye a este hallazgo.

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El presente hallazgo de predominio del diagnóstico de EE a fi-nales del verano y comienzos del otoño a lo largo de las tres últimas décadas es el primer informe de variación estacional de la EE desde una perspectiva poblacional. Esta variación estacio-nal en el diagnóstico podría ser un marcador indirecto (aun-que imperfecto) de la actividad clínica de esta enfermedad, con síntomas más evidentes en períodos de exposición más intensa a alérgenos que conduce a mayor probabilidad de evaluación clínica y diagnóstico.

A pesar de ser el primer estudio extenso realizado en la pobla-ción de Estados Unidos, este estudio tiene algunas limitaciones potenciales. Considerando que no hay ningún código de EE de la CIE en la base de datos del REP, se comenzó la identificación de pacientes con EE mediante una búsqueda de todos los pa-cientes con diagnóstico de esofagitis e impactación alimentaria. Se pensó que ésta sería la manera más «sensible» de empezar la identificación de casos: esto condujo a un listado corto de casi 4.000 casos a lo largo del intervalo de 30 años; sin embargo, cabe reconocer que incluso esta estrategia pudo haber subesti-mado la prevalencia de la EE. Se intentó reducir al mínimo esta limitación haciendo que un anatomopatólogo experto en apa-rato gastrointestinal revisara todas las biopsias cuyos informes mencionaran infiltración eosinofílica, usando criterios diagnósticos consistentes. De esta manera se identificaron otros 18 pacientes con EE. También se intentó validar aún más la estrategia de iden-tificación de casos revisando las historias clínicas de otros dos grupos de pacientes que podrían tener EE subyacente: aquellos con disfagia y aquellos con anillos esofágicos (y con endoscopia debido a disfagia); no se hallaron evidencias de casos faltantes. En este estudio fue difícil excluir la ERGE debido al margen de tiempo de la inclusión de casos (hasta 2005), que es anterior a las guías más recientes publicadas en 2007. Si bien se reconoce esto, los autores consideran que la inclusión de casos con sín-tomas esofágicos significativos (más del 90 % de los pacientes adultos tenían disfagia y/o impactación alimentaria) reduce la clasificación incorrecta. En los pacientes pediátricos se realizó supresión ácida antes de la endoscopia. También se reconoce que el estudio no puede estimar los casos de EE asintomática. Aunque en este estudio la incidencia de EE parece ser creciente, como se observa en la figura 3, es posible que el incremento en las tasas de evaluación endoscópica y de obtención de biopsias esofágicas a lo largo de las últimas tres décadas sea responsable en parte de esta tendencia creciente. Si bien parece haber incre-mentos correspondientes en la incidencia de EE y de los volú-menes de estudios endoscópicos en el condado de Olmsted, es-tos últimos podrían ser crecientes debido a numerosas razones (como la vigilancia y el cambio de algoritmos diagnósticos de pacientes con esófago de Barrett). La impresión podría indicar simplemente correlación ecológica, y para valorar una asocia-ción directa se requeriría un diseño de estudio diferente. Sin embargo, los estudios realizados en el grupo de edad pediátrica refutan este argumento por el incremento significativo de casos de EE diagnosticados a pesar del número similar de biopsias esofágicas con el tiempo3,36,37.

En conclusión, la incidencia y la prevalencia de EE pare-cen ser más elevadas que las informadas previamente. Al pa-recer, ha habido un incremento real en la incidencia de EE en la comunidad a lo largo de las tres últimas décadas, con



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Efectos de la enfermedad por reflujo gastroesofágico sobre el sueño

REEMA MODYa, SUSAN C. BOLGEb, HEMA KANNANb y RONNIE FASSc

aTakeda Pharmaceuticals North America, Inc, Deer Field, Illinois; bConsumer Health Sciences, Princeton, New Jersey; y cUniversity of Arizona Health Sciences Center

and Southern Arizona VA Healthcare System, Tucson, Arizona, Estados Unidos

Antecedentes y objetivos: Los síntomas nocturnos de la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) son preva-lentes y tienen efectos negativos sobre a calidad del sueño. Hemos cuantificado los efectos de los síntomas de la ERGE sobre las dificultades para dormir y sus efectos económicos y en calidad de vida. Métodos: los datos se obtuvieron de una encuesta contestada por el paciente realizada en 2006 en la población general de Estados Unidos. Los encuestados que habían tenido síntomas de ERGE al menos dos veces durante el último mes se clasificaron como pacientes con ERGE y se subclasificaron en grupos según la presencia de síntomas nocturnos y dificultades para dormir. Los resulta-dos valoraron el uso de recursos de atención médica en los últimos seis meses, la alteración de la productividad labo-ral y la actividad (cuestionario WPAI), y la calidad de vida relacionada con la salud (CVRS) en base a los resultados del cuestionario de la Short-Form Health Survey (SF-8). Se usó análisis de regresión para ajustar los resultados de acuerdo a las características demográficas y clínicas. Resultados: de 11.685 encuestados con ERGE, el 88,9 % tenía síntomas nocturnos, el 68,3 % dificultades para dormir, el 49,1 % di-ficultad para conciliar el sueño (síntomas de inducción) y el 58,3 % dificultad para mantener el sueño (síntomas de mantenimiento). Los encuestados con síntomas nocturnos de ERGE tenían mayor tendencia a presentar dificultades para dormir (odds ratio [OR] 1,53) y dificultades para con-ciliar (OR, 1,43) y mantener el sueño (OR, 1,56) (p < 0,001 para todos). Las dificultades para dormir se asociaron con 0,9 visitas adicionales al proveedor de atención médica, un incremento del 5,5 % en la alteración laboral global, un in-cremento del 10,9 % en la alteración de la actividad y re-ducciones de 3,1 y 3,6 puntos en las puntuaciones físicas y mentales del cuestionario SF-8, respectivamente. Conclu-siones: los síntomas nocturnos de ERGE se asocian con interrupción de la inducción y el mantenimiento del sueño y determinan un nivel considerable de carga económica y reducción de la CVRS.

La enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) es «una afec-ción que se desarrolla cuando el reflujo del contenido gástrico

causa síntomas y/o complicaciones molestos»1. La ERGE es una afección común en Estados Unidos, ya que más del 10 % de la po-blación general tiene síntomas cada día y más el 40 % tiene ERGE en general2-4.

El impacto de la ERGE sobre los resultados económicos y de calidad de vida han sido documentados en la literatura mé-

dica5,6. Sin embargo, en fecha reciente ha aumentado el interés por el impacto del momento en que ocurren los síntomas de ERGE sobre estos resultados, debido a las evidencias crecientes de que los síntomas nocturnos de ERGE causan un impacto clí-nico mayor que los síntomas diurnos7. La literatura publicada estima que aproximadamente el 75 % de los pacientes con pi-rosis experimentan síntomas nocturnos de ERGE8. Un estudio realizado por Farup y colaboradores7 observó que los pacientes con síntomas nocturnos de ERGE comunican una menor ca-lidad de vida relacionada con la salud (CVRS) que los que no tienen síntomas nocturnos7. Un estudio sobre empleados adul-tos evidenció una relación similar entre síntomas nocturnos de ERGE y CVRS más baja y también halló que los síntomas nocturnos de ERGE se asociaban con mayor nivel de pérdida del empleo y de limitaciones funcionales9. También se ha de-mostrado que los síntomas nocturnos de ERGE producen un impacto considerable sobre el sueño, como dificultad para la inducción y el mantenimiento del sueño9, peor calidad del sue-ño10 y mayor somnolencia y cansancio diurnos9,10.

A pesar del impacto documentado de los síntomas noctur-nos de ERGE sobre el sueño y los resultados, el impacto de las dificultades para dormir sobre otros resultados, como pérdida de la productividad laboral y alteración de las actividades, no se ha cuantificado de manera tan completa8-10. Un estudio de Dean y colaboradores11 ha demostrado que los síntomas nocturnos como pirosis y las dificultades para dormir consecuentes afectan a la productividad laboral. Algunos estudios se han centrado en la CVRS, pero los efectos de las dificultades para dormir sobre la CVRS y el uso de recursos de atención médica no se han estudia-do a fondo en adultos con ERGE.

Este estudio tenía dos objetivos. El primero era determinar la relación entre síntomas nocturnos de ERGE y dificultades para dormir, específicamente diferenciar los efectos sobre la in-ducción y el mantenimiento del sueño. El segundo era valorar los efectos de estas dificultades para dormir relacionadas con la ERGE sobre el uso de recursos de atención médica, la alteración de la productividad laboral y la actividad (cuestionario WPAI), y la CVRS.

Abreviaturas empleadas en este artículo: IMC: índice de masa cor-poral; ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; CVRS: calidad de vida relacionada con la salud; NHWS: National Health and Wellness Survey; SF-8: Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey; WPAI: cuestionario sobre la alteración de las actividades y la produc-tividad laboral.


ORIGINAL ARTICLES EFECTOS DE LA ENFERMEDAD POR REFLujO GASTROESOFáGICO SObRE EL SuEñO 47

las siguientes afecciones psiquiátricas: ansiedad, trastorno bipolar, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, fobias, trastorno por estrés pos-traumático o trastorno de ansiedad social.

Dificultades para dormir. Las dificultades para dormir se definieron independientemente de los síntomas de ERGE, porque investigaciones previas habían demostrado que la mayor parte de la alteración del sueño en esta población no se asocia con síntomas de ERGE12. Se solicitó a los sujetos que habían te-nido insomnio o dificultades para dormir durante los últimos 12 meses que comunicaran la frecuencia de sus dificultades para dormir. Las opciones de respuesta comprendían una o dos veces por año, algunas veces al año, una vez por mes, pocas veces por mes, una vez por semana, dos o tres veces por semana, cuatro o más veces por semana. Los encuestados que informaron dificul-tades para dormir por lo menos una vez por mes se clasificaron como «con dificultades para dormir». Los sujetos que no habían tenido dificultades para dormir durante los últimos 12 meses se clasificaron como «sin dificultades para dormir». Los sujetos que tenían dificultades para dormir menos de una vez por mes se ex-cluyeron de los análisis.

Los encuestados que cumplieron los criterios mencionados de dificultades para dormir se subclasificaron en los que tenían sín-tomas de inducción y/o de mantenimiento, según las respuestas a la pregunta: «Si piensa en el insomnio o dificultad para dormir que usted tiene, ¿cuál de los siguientes problemas para dormir o síntomas tiene regularmente?». El grupo de respuestas incluía di-ficultad para conciliar el sueño (inducción); dificultad para man-tenerse dormido, despertarse durante la noche y no poder volver a dormir (mantenimiento); despertarse varias veces durante la noche (mantenimiento); despertarse demasiado temprano (p. ej., antes de que suene el despertador) (mantenimiento).

Uso de recursos de atención médica. El uso de recursos de atención médica se valoró en un período de seis meses. Los indicadores incluyeron el número de visitas al servicio de urgen-cias, el número de días de hospitalización y el número de visitas a proveedores de atención médica.

Pérdida de la productividad laboral y alteración de las actividades. La pérdida de la productividad laboral y la alte-ración de las actividades se valoraron usando la versión de salud general del cuestionario sobre la alteración de las actividades y la productividad laboral (Work Productivity and Activity Impair-ment [WPAI])13. El cuestionario WPAI es apropiado para diferen-tes ocupaciones y enfermedades, como la ERGE y las dificultades para dormir, y se ha empleado de manera más extensa que cual-quier otro indicador de pérdida de la productividad laboral. Los indicadores de pérdida de la productividad laboral del cuestio-nario WPAI comprenden ausentismo (tiempo de trabajo perdido debido a problemas de salud), presentismo (alteración en el tra-bajo), y pérdida global de la productividad laboral (combinación de ausentismo y presentismo), y se valoraron sólo para los sujetos que trabajaban a tiempo completo. En todos los encuestados se valoró otro indicador de alteración de la actividad relacionada con la salud. Los cuatro indicadores del cuestionario WPAI se expresan como porcentajes de alteración, y los valores más altos indican una mayor proporción de alteración13,14.

Calidad de vida relacionada con la salud. La CVRS se valoró durante las últimas cuatro semanas usando el cuestionario

Métodos

Diseño del estudio

Los datos se obtuvieron de la encuesta estadounidense National Health and Wellness Survey (NHWS) de 2006 (Consu-mer Health Sciences, Princeton, New Jersey, Estados Unidos), un estudio transversal anual del estado de enfermedad, las actitudes hacia la atención médica, conductas y resultados en la población adulta mayor de 18 años. Los datos de la encuesta NHWS se reco-pilaron mediante un cuestionario autoadministrado realizado por Internet. El cuestionario estaba dirigido a una muestra estratifica-da de un panel de consumidores de Internet de modo que reflejara el sexo, la edad y la composición racial de la población adulta total de Estados Unidos. El protocolo y el cuestionario del estudio de la NHWS fueron revisados y aprobados por la Junta de Revisión Institucional de Essex (Lebanon, New Jersey, Estados Unidos).

Mediciones del estudio

Presencia de enfermedad por reflujo gastroesofágico. Se preguntó a los encuestados: «¿Cuál de las siguientes afecciones ha tenido en los últimos doce meses?» Los sujetos que selecciona-ron ERGE o pirosis de un listado breve debían contestar más pre-guntas sobre estas afecciones, como: «¿Con qué frecuencia ha teni-do problemas por ERGE o reflujo durante el último mes?» y «¿Con qué frecuencia ha tenido problemas de acidez durante el último mes?». Los encuestados con síntomas de ERGE y/o pirosis dos ve-ces o más durante el último mes se clasificaron como adultos con ERGE. Los encuestados sin síntomas de ERGE y/o pirosis durante los últimos 12 meses se clasificaron como adultos sin ERGE. Los encuestados con síntomas de ERGE y/o pirosis menos de dos veces durante el último mes fueron excluidos de los análisis.

Cronología de los síntomas de enfermedad por reflu-jo gastroesofágico. Los encuestados que cumplieron los crite-rios de ERGE mencionados anteriormente se subclasificaron en los que tenían síntomas nocturnos (con o sin síntomas diurnos) o los que tenían sólo síntomas diurnos (sin síntomas nocturnos). Estas categorías se basaron en las respuestas a las preguntas: «¿En qué momento del día tiene su problema de ERGE o reflujo?» y «¿En qué momento del día tiene acidez?» El grupo de respuestas para cada pregunta incluía: «Sólo durante el día», «Sólo por la noche» y «De día y de noche».

Características demográficas y clínicas. Las caracte-rísticas demográficas incluyeron edad, sexo, raza, estado civil y educación. Las características clínicas incluyeron comorbilidad física, comorbilidad psiquiátrica, índice de masa corporal (IMC), estado de fumador actual, tratamiento prescrito para la ERGE y tratamiento de la ERGE con productos de venta libre. Para valorar la comorbilidad física se realizó un recuento de afecciones físicas tales como angina, arritmia, artritis, asma, fibrilación auricular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia cardíaca congestiva, trombosis venosa profunda, diabetes, epilepsia, hiper-tensión arterial, hipercolesterolemia, enfermedad inflamatoria in-testinal, síndrome del intestino irritable, migraña, alergias nasales, osteoporosis, vejiga hiperactiva, enfermedad arterial periférica, enfermedad vascular periférica, psoriasis y afección tiroidea. La co-morbilidad psiquiátrica se valoró por la presencia de cualquiera de


48 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY Vol. 3 - Núm. 1 - 2010MODY Y COLS.

con ERGE tenían diferencias significativas con los encuestados sin ERGE tanto en las características demográficas como en las comorbilidades. Los encuestados con ERGE tenían una tendencia a ser de sexo femenino, blancos, casados o viviendo en pareja y sin una educación terciaria significativamente mayor que aquellos sin ERGE (p < 0,001 para todos). Los encuestados con ERGE tam-bién tenían más comorbilidades físicas (3,1 frente a 1,8, p < 0,001) e IMC promedio más elevado (30,1 frente a 28,2, p = 0,024), y una mayor proporción de ellos informó tener una enfermedad psiquiá-trica (52,1 frente al 27,9 %, p < 0,001) y ser fumador (29,2 frente al 22,9 %, p < 0,001). Entre los encuestados con ERGE, el 34 % infor-maron usar un medicamento prescrito, y el 56,4 % un producto de venta libre para tratar la ERGE (tabla 1).

De los encuestados con ERGE, 10.383 (88,9 %) tenían síntomas nocturnos de ERGE (con o sin síntomas diurnos) y 1.302 (11,1 %) tenían sólo síntomas diurnos. Los encuestados con síntomas noc-turnos presentaron una diferencia significativa en sus caracterís-ticas demográficas y clínicas con respecto a los que sólo tenían síntomas diurnos. Específicamente, los encuestados con síntomas nocturnos de ERGE eran significativamente más jóvenes y con menor tendencia a tener educación universitaria (p < 0,001) que los encuestados con síntomas diurnos solamente. Los encuestados con síntomas nocturnos de ERGE tenían más comorbilidades fí-sicas (3,1 frente a 2,8, p < 0,001), IMC más elevado (30,3 frente a 29, p < 0,001), mayor tendencia a tener comorbilidad psiquiátrica (53,1 frente al 44,2 %, p < 0,001) y mayor tendencia a fumar en la ac-tualidad (30,0 frente al 23 %, p < 0,001). Los encuestados con sínto-mas nocturnos de ERGE también tenían mayor probabilidad de usar tratamientos prescritos (35,2 frente al 24,8 %, p < 0,001) y de venta libre (56,9 frente al 52,1 %, p < 0,001) para la ERGE que aquellos con sólo síntomas diurnos (tabla 2).

De los encuestados con ERGE, 7.985 (68,3 %) tenían dificulta-des para dormir y 3.703 (31,7 %) no las tenían. En los encuestados con ERGE, las características demográficas, las comorbilidades y los perfiles de tratamiento fueron significativamente diferentes entre los que tenían y los que no tenían dificultades para dormir. Los encuestados con ERGE con dificultades para dormir tenían una probabilidad significativamente mayor de ser de sexo femeni-no, más jóvenes, no blancos y sin educación universitaria (p < 0,001 para todos). Este grupo tenía más comorbilidades físicas (3,5 fren-te a 2,2, p < 0,001), IMC más elevado (30,6 frente a 29,2, p < 0,001), probabilidad mayor al doble de tener comorbilidad psiquiátrica (64,4 frente al 25,5%, p < 0,001) y mayor tendencia a fumar en la actualidad (34,3 frente al 23,4%, p < 0,001). Aquellos con dificulta-des para dormir también tenían mayor tendencia a usar medica-mentos prescritos pero menor tendencia a usar productos de venta libre que aquellos sin dificultades para dormir (tabla 3).

Efectos de la presencia de enfermedad por reflujo gastroesofágico y la cronología de los síntomas sobre las dificultades para dormir

Los resultados de los análisis descriptivos han revelado que los encuestados con ERGE tenían una tendencia significati-vamente mayor a informar dificultades para dormir (68,3 frente al 37,9 %), con síntomas de inducción acompañados o no por síntomas de mantenimiento (49,1 frente al 25,5 %), síntomas de

Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey (SF-8), un in-dicador validado basado en la encuesta SF-3615,16. Los ocho ítems individuales del cuestionario SF-8 tenían correspondencia directa con las subescalas del cuestionario SF-36 (funcionamiento físico, limitaciones de rol debido a problemas de salud físicos, dolor corpo-ral, salud general, vitalidad, funcionamiento social, limitaciones de rol debido a problemas emocionales y salud mental). El cuestionario SF-8 tiene puntuaciones totales de componentes físicos y mentales. Para ambas mediciones totales, la puntuación normativa para la po-blación de Estados Unidos es 50 (desviación estándar de 10), y las puntuaciones más altas indican mejor CVRS física o mental15,16.

Análisis estadístico

Se realizaron análisis descriptivos para valorar la asocia-ción de la ERGE y la cronología de los síntomas con las caracterís-ticas demográficas y clínicas y con las dificultades para dormir. Se realizaron análisis descriptivos adicionales para valorar la asocia-ción de las dificultades para dormir con las características demo-gráficas y clínicas, el uso de recursos de atención médica, la pérdi-da de la productividad laboral y alteración de las actividades y la CVRS. Se usó la prueba de χ2 para evaluar diferencias significativas en las variables categóricas, así como análisis de la varianza para evaluar diferencias significativas en las variables continuas.

Se desarrollaron modelos de regresión logística separados para determinar los efectos independientes de la ERGE y la cro-nología de los síntomas sobre las dificultades para dormir. Las variables dependientes específicas incluyeron dificultades para dormir, síntomas de inducción y síntomas de mantenimiento. Se desarrollaron modelos de regresión lineal separados para deter-minar los efectos independientes de las dificultades para dormir sobre el uso de recursos de atención médica, la pérdida de pro-ductividad laboral y alteración de las actividades y la CVRS. Las características demográficas, la comorbilidad física, la comorbi-lidad psiquiátrica, el IMC y el estado de fumador se incluyeron como factores de confusión potencial en todos los modelos. Los tratamientos de la ERGE (con medicamentos prescritos y pro-ductos de venta libre) también se incluyeron como factores de confusión potencial en los modelos de los efectos de la cronolo-gía de los síntomas sobre las dificultades para dormir y los mo-delos de los efectos de las dificultades para dormir sobre el uso de recursos de atención médica, la pérdida de la productividad laboral y alteración de las actividades y la CVRS. Debido al for-mato del cuestionario para realizar por Internet, las preguntas no podían saltarse, y los únicos datos faltantes se relacionaron con preguntas sensibles que incluían una respuesta de negarse a contestar. Debido a que el peso del encuestado incluía una op-ción de negarse a contestar, en los modelos de regresión se usó sustitución de la media para los valores faltantes del IMC.

Resultados

Características de la muestra

De los 62.833 sujetos que contestaron la encuesta US NHWS de 2006, 11.685 (18,6 %) se clasificaron como sujetos con ERGE y 29,634 (47,2 %) como sujetos sin ERGE. Los encuestados



tener síntomas de inducción y 1,89 veces mayor de tener sínto-mas de mantenimiento que los encuestados sin ERGE (p < 0,001 para todos). La presencia de ERGE tuvo mayor efecto sobre el mantenimiento que sobre el inicio del sueño (figura 1).

Entre los encuestados con ERGE, los que tenían síntomas nocturnos tenían una probabilidad significativamente mayor de informar dificultades para dormir (69,7 frente al 57 %), como sín-

mantenimiento con o sin síntomas de inducción (58,3 frente al 31 %) y tanto síntomas de inducción como de mantenimiento (41,9 frente al 20,5 %) que los encuestados sin ERGE (p < 0,001 para todos) (tabla 1). Tras realizar el ajuste para las diferencias en las características demográficas y las comorbilidades, los encues-tados con ERGE tenían una probabilidad superior al doble (odds ratio, 2,09) de tener dificultades para dormir, 1,75 veces mayor de

Tabla 1. Características de los encuestados con y sin ERGEa

Con ERGE (n = 11.685)

Sin ERGE (n = 29.634) Valor de p

Características demográficasEdad, mediana (años) (DE) Mujeres, n (%)No blancos, n (%)Casados o en pareja, n (%)Graduados universitarios, n (%)

Características clínicas Número de comorbilidades físicas, media (DE) Con comorbilidad psiquiátrica, n (%) IMC, media (DE) Fumador actual, n (%) Uso de fármacos prescritos para ERGE, n (%) Uso de productos de venta libre para ERGE, n (%)

Dificultades para dormirCon dificultades para dormir, n (%) Con síntomas de inducción con o sin síntomas de mantenimiento, n (%)Con síntomas de mantenimiento con o sin síntomas de inducción, n (%) Con síntomas de inducción y de mantenimiento, n (%)

47,65 (15,02) 6.290 (53,8)2.215 (19,0)7.642 (65,4)3.829 (32,8)

3,07 (2,29) 6.087 (52,1)30,13 (7,45) 4.526 (29,2)3.981 (34,1)6.590 (56,4)

7.985 (68,3)5.733 (49,1)6.816 (58,3)4.896 (41,9)

47,93 (16,58)14.917 (50,3)7.265 (24,5)

18.257 (61,6)11.792 (39,8)

1,79 (1,75)8.278 (27,9)28,24 (6,93)9.532 (22,9)

——

11.242 (37,9)7.542 (25,5)9.172 (31,0)6.066 (20,5)

0,113< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001

< 0,001< 0,001

0,024< 0,001

< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001

a Los valores de p se calculan mediante prueba χ2 para las variables categóricas y análisis de varianza para la variables continuas.ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; DE: desviación estándar; IMC: índice de masa corporal.

Tabla 2. Características de los encuestados con ERGE con y sin síntomas nocturnosa

Encuestados con ERGE

Con síntomas nocturnos

(n = 10.383)

Sin síntomas nocturnos (sólo diurnos) (n = 1.302) Valor de p

Características demográficasEdad, media (años) (DE) Mujeres, n (%) No blancos, n (%) Casados o en pareja, n (%)Graduados universitarios, n (%)

Características clínicas Número de comorbilidades físicas, media (DE) Con comorbilidad psiquiátrica, n (%)IMC, media (DE) Fumador actual, n (%) Uso de fármacos prescritos para ERGE, n (%) Uso de productos de venta libre para ERGE, n (%)

Dificultades para dormirCon dificultades para dormir, n (%) Con síntomas de inducción con o sin síntomas de mantenimiento, n (%)Con síntomas de mantenimiento con o sin síntomas de inducción, n (%)Con síntomas de inducción y de mantenimiento, n (%)

47,43 (14,82) 5.586 (53,8) 1.969 (19,0) 6.795 (65,4) 3.318 (32,0)

3,10 (2,30)5.512 (53,1) 30,27 (7,52) 4.115 (30,0) 3.660 (35,2) 5.912 (56,9)

7.240 (69,7) 5.236 (50,4) 6.218 (59,9) 4.503 (43,4)

49,37 (16,43)704 (54,1)246 (18,9)847 (65,1)511 (39,2)

2,80 (2,13)575 (44,2)

29,01 (6,81)411 (23,0)321 (24,7)678 (52,1)

742 (57,0)497 (38,2)598 (45,9)393 (30,2)

< 0,0010,8530,9520,780

< 0,001

< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001

< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001

a Los valores de p se calculan mediante prueba χ2 para las variables categóricas y análisis de varianza para la variables continuas.ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; DE: desviación estándar; IMC: índice de masa corporal.



servicio de urgencias y de días de hospitalización en función de las dificultades para dormir. Sin embargo, los encuestados con ERGE y dificultades para dormir hicieron más visitas a provee-dores médicos tradicionales que aquellos sin dificultades para dormir (tabla 5).

Entre los encuestados que estaban empleados a tiempo com-pleto, aquellos con ERGE y dificultades para dormir informaron alteración sustancial en el trabajo como consecuencia de presen-tismo (30 %), así como pérdida global de la productividad la-boral (24 %). En los análisis descriptivos, el ausentismo, el pre-sentismo y la alteración general en el trabajo fueron del doble en los encuestados con dificultades para dormir que en los que no las tenían (tabla 4). Tras realizar el ajuste para las diferen-cias en las características demográficas y clínicas, los que tenían dificultades para dormir continuaron con mayor presentismo (8,8 %) y mayor alteración global en el trabajo (5,5 %) que los que no tenían dificultades para dormir. En todos los encuestados con ERGE tras realizar el ajuste para los factores potenciales de

tomas de inducción con o sin síntomas de mantenimiento (50,4 frente al 38,2 %), síntomas de mantenimiento con o sin síntomas de inducción (59,9 frente al 45,9 %) y síntomas de inducción y de mantenimiento (43,4 frente al 30,2 %) que los encuestados con síntomas diurnos solamente (p < 0,001 para todos) (tabla 2). Tras realizar el ajuste para las características demográficas y clínicas, los encuestados con síntomas nocturnos de ERGE tenían una probabilidad 1,53 mayor de dificultades para dormir, 1,43 mayor de síntomas de inducción y 1,56 mayor de síntomas de manteni-miento que aquellos que sólo tenían síntomas diurnos de ERGE (p < 0,001 para todos) (figura 1).

Efectos de las dificultades para dormir sobre el uso de recursos de atención médica, la productividad laboral y la calidad de vida relacionada con la salud

Antes de realizar los ajustes para los factores potenciales de confusión, los encuestados con ERGE y dificultades para dor-mir tenían una tendencia significativamente mayor a usar recur-sos de atención médica, hacer más visitas al servicio de urgencias, pasar más días hospitalizados y hacer más visitas a proveedores médicos tradicionales que aquellos sin dificultades para dormir (tabla 4). Tras realizar el ajuste para las características demográ-ficas y clínicas, no hubo diferencias en el número de visitas al

Tabla 3. Características de los encuestados con ERGE con y sin dificultades para dormira


Con dificultades para dormir(n = 7.982)

Sin dificultades para dormir(n = 3.703)

Valor de p

Características demográ-ficasEdad, media (años) (DE) Mujeres, n (%) No blancos, n (%) Casados o en pareja,

n (%)Graduados universita-

rios, n (%)Características clínicas

Número de comorbili-dades físicas, media (DE)

Con comorbilidad psiquiátrica, n (%)

IMC, media (DE) Fumador actual, n (%)Uso de fármacos

prescritos para ERGE, n (%)

Uso de productos de venta libre para ERGE, n (%)

46,51(14,25) 4.552 (57,0) 1.597 (20,0) 5.129 (64,3)

2.457 (30,8)

3,45 (2,39)

5.141 (64,4)

30,59 (7,97) 2.736 (34,3) 2.833 (35,5)

4.425 (55,4)

50,10(16,28) 1.738 (46,9)618 (16,7)

2.513 (67,9)

1.372 (37,1)

2,24 (1,78)

946 (25,5)

29,25 (6,50)865 (23,4)

1.148 (31,0)

2.165 (58,5)

< 0,001< 0,001< 0,001< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001< 0,001< 0,001

0,002

a Los valores de p se calculan mediante prueba χ2 para las variables categóricas y análisis de varianza para la variables continuas.ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; DE: desviación están-dar; IMC: índice de masa corporal.

Tabla 4. Efectos no ajustados de las dificultades para dormir en encuestados con ERGE sobre el uso de recursos de atención médica, la productividad laboral y la CVRS


Con dificultades para dormir Media (DE)

Sin dificultades para dormir Media (DE)

Valor de p

Uso de recursos de aten-ción médica Número de visitas al

servicio de urgen-cias

Número de días de hospitalización

Número de visitas a proveedores médi-cos tradicionales

WPAI % de tiempo de trabajo

perdido (ausentis-mo)b

% de alteración durante el trabajo (presentismo)b

% de deterioro laboral globalb

% de alteración de las actividades

CVRS (SF-8) Puntuación física total Puntuación mental

total

n = 7.982

0,47 (1,94)

0,74 (3,45)

7,12 (10,05)

n = 2.875 7,18 (17,49)

29,72 (26,30)

23,58 (29,63) n = 7.982

44,56 (30,58)

n = 7.98242,18 (10,65) 42,21 (11,00)

n = 3.703

0,19 (0,74)

0,37 (3,16)

4,33 (5,40)

n = 1.4973,93 (14,63)

14,05 (20,91)

12,29 (22,90)n = 3.703

23,12 (26,96)

n = 3.70347,65 (9,04)50,78 (8,47)

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001< 0,001

a Los valores de p se calculan mediante análisis de la varianza.b En encuestados que trabajan a tiempo completo.ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; DE: desviación estándar; WPAI: cuestionario sobre la alteración de las actividades y la producti-vidad laboral (Work Productivity and Activity Impairment); CVRS: calidad de vida relacionada con la salud; SF-8: Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey.



sobre el mantenimiento que sobre la conciliación del sueño. Estos resultados son compatibles con los de Dubois y colabora-dores9 en su estudio de pacientes empleados que tenían ERGE. El 74,8% de los pacientes con síntomas nocturnos comunicaron que estos síntomas causaban despertares por la noche y el 68,5 %, dificultad para volver a dormir como consecuencia de los sínto-mas; en los encuestados que no tenían síntomas nocturnos, las tasas fueron del 36,5 y el 31 %, respectivamente.

El presente estudio mostró que en los adultos con ERGE, las dificultades para dormir se asociaban con mayor uso de recursos de atención médica y con pérdida de la productividad laboral y alteración de las actividades cotidianas. Estos datos son com-patibles con los de un estudio previo de Dean y colaboradores11 que demostró que los síntomas nocturnos como pirosis y las di-ficultades para dormir resultantes producían efectos negativos en la productividad laboral. Si bien las dificultades para dormir no produjeron días de trabajo perdidos, tenían una asociación significativa con reducción de la productividad en el trabajo, lo que produjo efectos negativos en la productividad laboral global. En conjunto, los adultos con ERGE y dificultades para dormir tenían una pérdida de la productividad laboral 5,5 % más eleva-da que aquellos sin dificultades para dormir. Esto significa una pérdida de 2,2 horas de trabajo durante una semana laboral de 40 horas. Para un trabajo de 50 semanas de trabajo por año, las dificultades para dormir pueden asociarse con una pérdida de 110 horas o 2,75 semanas adicionales por año por paciente en comparación con aquellos sin dificultades para dormir. Por lo tanto, el aumento del uso de recursos de atención médica y la pérdida de productividad laboral en los pacientes con ERGE y di-ficultades para dormir contribuyen a un incremento de la carga económica a causa de esta enfermedad.

En los adultos con ERGE, los síntomas nocturnos produjeron un efecto significativo en las dificultades para dormir, las que, a su vez, tuvieron una asociación negativa con la CVRS. Estos resultados son compatibles con un estudio previo que halló que los pacientes con síntomas nocturnos de ERGE informaban una CVRS más baja que aquellos sin síntomas nocturnos7. En los en-cuestados con ERGE y dificultades para dormir, las puntuacio-

confusión, aquellos con dificultades para dormir también tenían alteración de la actividad significativamente mayor (10,9 %) que aquellos sin dichas dificultades (tabla 5).

En los encuestados con ERGE, la CVRS medida con las pun-tuaciones totales del cuestionario SF-8 fue significativamente más baja en los que tenían dificultades para dormir que en los que no las tenían (tabla 4). Tras realizar el ajuste para las caracte-rísticas demográficas y clínicas, los encuestados con ERGE y di-ficultades para dormir tuvieron puntuaciones físicas totales del cuestionario SF-8 3,10 puntos más bajas y puntuaciones totales mentales 3,52 puntos más bajas que aquellos sin dificultades para dormir (tabla 5).

Discusión

La literatura reciente indica que una proporción sustan-cial de adultos con ERGE tiene síntomas nocturnos, los cuales tienen un efecto negativo sobre el sueño9,10.

Sin embargo, hasta la fecha, la literatura se ha centrado muy poco en tipos específicos de dificultades para dormir, específica-mente en los efectos de la ERGE y la cronología de los síntomas de ERGE sobre la conciliación del sueño (síntomas de inducción) o el mantenimiento del sueño (síntomas de mantenimiento).

En este estudio, los síntomas nocturnos y las dificultades para dormir tuvieron una prevalencia elevada en los encuesta-dos con ERGE (88,9 y 68,3 %, respectivamente). Sin embargo, los síntomas de mantenimiento se hallaron en una proporción más alta de encuestados con ERGE (58,3%) que los síntomas de inducción (49,1%). Si bien la presencia de ERGE se asoció con una probabilidad mayor al doble de dificultades para dor-mir, la presencia de síntomas nocturnos por sí misma se aso-ció con mayor probabilidad de dificultades para dormir en la población con ERGE. El 70 % de los encuestados con ERGE y síntomas nocturnos tenían dificultades para dormir. Los síntomas de mantenimiento se informaron con mayor frecuencia que los de inducción (59,9 y 50,4 %, respectivamente). Además, la ERGE y los síntomas nocturnos produjeron mayores efectos negativos

Figura 1. Efectos ajustados de enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) y síntomas nocturnos sobre las dificultades para dormir.ª p < 0,01.b ERGE frente a no ERGE: modelos de re-gresión logística con ajustes para sexo, edad, raza, estado civil, educación, número de co-morbilidades físicas, tener una afección psi-quiátrica e índice de masa corporal. El tama-ño de la muestra es de 41.319 encuestados.c Síntomas nocturnos frente a sólo diurnos: modelos de regresión logística con ajustes para sexo, edad, raza, estado civil, educa-ción, número de comorbilidades físicas, te-ner una afección psiquiátrica, índice de masa corporal, tratamiento para la ERGE y uso de productos de venta libre para la ERGE. El ta-maño de la muestra es de 11.685 encues-tados.

Od

ds

rati

o

2.50

2.25

2.00

1.75

1.50

1.25

1.00

2.09

1.75

1.89

1.531.43

1.56

Con dificultades para dormirª

Con síntomas de inducciónª

Con síntomas de mantenimientoª

ERGE frente a no ERGEᵇ Síntomas nocturnos frente a sólo diurnosͨ

Con dificultades para dormirª

Con síntomas de inducciónª

Con síntomas de mantenimientoª



trado con esta definición amplia. Estos efectos de mayor magnitud se traducirían en mayor carga económica asociada con la ERGE.

Este estudio tuvo numerosas limitaciones con respecto al diseño del estudio NHWS. Los encuestados potenciales fueron reclutados mediante un panel en Internet, lo que podría haber determinado una muestra no representativa de la población to-tal de Estados Unidos. Es posible que ciertos segmentos de la población de Estados Unidos quedaran excluidos del estudio, como, por ejemplo, aquellos de nivel socioeconómico más bajo, los residentes en áreas rurales o los que no usan Internet18. Sin embargo, según los datos del US Census Bureau, el 70 % de los adultos tenían acceso a Internet en 200619.

La recolección de datos se basó en cuestionarios autoadministra-dos que fueron completados en una sola vez. Las respuestas de los encuestados no se verificaron frente a diagnósticos médicos o revisio-nes de historiales. También hay una posibilidad de sesgo de memo-ria. Debido a que éste fue un estudio transversal, no es posible inferir causalidad de las dificultades para dormir sobre el uso de recursos de atención médica, la productividad laboral y la CVRS. Además, ciertos indicadores específicos, como la productividad laboral global, tal vez habrían variado si se hubieran medido en otro momento.

Las dificultades para dormir tienen una prevalencia elevada en los adultos con ERGE, especialmente los que tienen síntomas nocturnos. Estas dificultades para dormir determinan costes sus-tanciales para el sistema de atención médica porque aumentan las visitas a los proveedores de atención médica. Además, pro-ducen una mayor pérdida de productividad para el empleador y CVRS más baja para el paciente. El manejo apropiado de la ERGE debe incluir el tratamiento de los síntomas nocturnos que afec-tan al inicio y al mantenimiento del sueño.

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nes medias totales físicas y mentales del cuestionario SF-8 eran sustancialmente más bajas que las de la población general con la norma de 50. Tras realizar el ajuste para las diferencias en las características demográficas y clínicas, las diferencias en las pun-tuaciones totales físicas y mentales del cuestionario SF-8 entre los que tenían y los que no tenían dificultades para dormir eran superiores a 3 puntos para cada grupo. Un estudio reciente ha demostrado que un cambio de 3 puntos en el cuestionario SF-36, y por extensión en el SF-8, es una diferencia con relevancia clíni-ca17. Por lo tanto, los efectos negativos de las dificultades para dormir sobre la CVRS no sólo tuvieron relevancia estadística sino también consecuencias clínicas significativas.

Las dificultades para dormir se definieron ampliamente por es-tar presentes al menos una vez por mes. Es probable que una ma-yor frecuencia produzca mayores efectos sobre los resultados. Por lo tanto, los síntomas que afectan al sueño podrían asociarse con mayor uso de los recursos de atención médica, mayor pérdida de la productividad laboral y CVRS más baja que lo que se han demos-

Tabla 5. Resumen de efectos ajustadosa de dificultades para dormir (1) frente a ausencia de dificultades para dormir (0) en encuestados con ERGE sobre el uso de recursos de atención médica, la productividad laboral y la CVRS (n = 11.685)

Coeficiente de regre-sión (B)

Valor de p

Intervalo de con-fianza del 95 %Bajo Alto

Uso de recursos de aten-ción médicaNúmero de visitas al

servicio de urgenciasNúmero de días de

hospitalizaciónNúmero de visitas a

proveedores médicos tradicionales

WPAI% de pérdida de tiempo

de trabajo (ausentismo)b

% de alteración mientras trabaja (presentismo)b

% de alteración global en el trabajob

% de alteración de las actividades

CVRS (SF-8)Puntuación física total Puntuación mental total

0,016

0,088

0,895

0,854

8,782

5,454

10,944

–3,098–3,522

0,661

0,228

< 0,001

0,131

< 0,001

< 0,001

< 0,001

< 0,001 < 0,001

–0,054

–0,055

0,536

–0,255

7,209

3,646

9,810

–3,478 –3,894

0,085

0,230

1,254

1,963

10,355

7,263

12,077

–2,718–3,150

a Modelos de regresión lineal con ajustes para sexo, edad raza, estado civil, educación, número de comorbilidades físicas, tener una afección psiquiátrica, IMC, uso de medicamentos prescritos para la ERGE y uso de productos de venta libre para la ERGE.b En encuestados que trabajan a tiempo completo. La muestra de em-pleados a tiempo completo es de 4.372 encuestados.ERGE: enfermedad por reflujo gastroesofágico; WPAI: cuestionario so-bre la alteración de las actividades y la productividad laboral (Work Productivity and Activity Impairment); CVRS: calidad de vida relacionada con la salud; SF-8: Medical Outcomes Study Short-Form Health Survey; IMC: índice de masa corporal.



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Epidemiología, características clínicas, factores de riesgo elevado y resultados de la isquemia aguda del intestino gruesoLongstreth GF, Yao JF. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(10):1075-80.e2.

Contexto y objetivos: Sólo se cuenta con información re-levante limitada sobre isquemia aguda del intestino grueso (IAIG). Se investigó la epidemiología, los aspectos clínicos, los factores de alto riesgo y los resultados de la IAIG. Métodos: Análisis retrospectivo de datos recopilados de 401 pacientes con 424 hospitalizaciones por IAIG en un sistema de atención médica prepago durante siete años. Resultados: La incidencia anual estimada de IAIG fue de 15,6/100.000 pacientes-años (22,6 mujeres, 8 hombres), con un incremento marcado en re-lación con la edad. La IAIG precedió al ingreso en 400 casos (94 %) y siguió a la cirugía o al ingreso médico en 24 pacientes (6 %); 307 (72 %) tenían sangrado rectal y dolor abdominal. En 417 episodios, la IAIG fue del colon izquierdo o transverso y en el resto del colon derecho o bilateral. En 31 (8 %) pacientes se realizó resección y 15 (4 %) fallecieron. Los factores asocia-dos independientemente con resección y/o muerte incluyeron distribución del lado derecho o bilateral (odds ratio [OR] ajustada, 14,64; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 4,82-44,50; p < 0,001), inicio tras el ingreso (OR ajustada, 7,48; IC del 95 %: 2,19-25,54; p < 0,005), hipotensión (OR ajustada, 4,45; IC del 95 %: 1,18-16,76; p < 0,05), taquicardia (OR ajustada, 4,40; IC del 95 %: 1,46-13,26; p < 0,01), uso de warfarina (OR ajustada, 4,33; IC del 95 %: 1,21-15,47; p < 0,05), antibioticoterapia (OR ajustada, 3,94; IC del 95 %: 1,23-12,64; p < 0,05), sexo masculino (OR ajustada, 2,65; IC del 95 %: 1,00-7,05; p = 0,05), uso de antiinflamatorios no esteroideos (OR ajustada, 0,15; IC del 95 %: 0,04-0,53; p < 0,005) y sangrado rectal (OR ajustada, 0,24; IC del 95 %: 0,09-0,65; p < 0,005). Durante un período medio de 2,6 ± 1,9 años, ningún paciente desa-rrolló colitis crónica y en uno (< 1 %) se realizó dilatación de una estenosis. La recurrencia estimada de la IAIG fue del 3, el 5, el 6 y el 10 % en los años 1, 2/3, 4 y 5/6, respectivamente. Conclu-siones: la IAIG es común, se relaciona con la edad y predomina en las mujeres. Las variables demográficas y clínicas predicen la IAIG grave. Las secuelas crónicas son raras. Las recurrencias tienen una incidencia considerable.

Estrategia diagnóstica para diferenciar pancreatitis autoinmune de cáncer pancreáticoChari ST, Takahashi N, Levy NJ, Smyrk TC, Clain JE, Pearson RK, Petersen BT, Topazian MA, Vege SS. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(10):1097-1103.

Contexto y objetivos: La pancreatitis autoinmune (PAI) y el cáncer pancreático (CPa) presentan cuadros clínicos si-milares; se requiere una estrategia diagnóstica para diferen-ciar las dos enfermedades. Métodos: Comparación median-te tomografía computarizada (para detectar compromiso del páncreas y de otros órganos), concentraciones séricas de IgG4, datos histológicos y respuesta a los esteroides en-tre pacientes con PAI (n = 48) y con CPa (n = 100). Resulta-dos: Según los hallazgos de las imágenes pancreáticas, los pacientes se estratificaron en tres grupos. El grupo 1 tenía indicios altamente sugestivos de PAI, con agrandamiento pancreático difuso sin características del grupo 3 (n = 25, 100 % PAI). El grupo 2 era indeterminado, con páncreas de tamaño normal o agrandamiento pancreático focal y sin ca-racterísticas del grupo 3 (n = 20, 75 % PAI). El grupo 3 te-nía características muy sugestivas de CPa, con presencia de más de una masa de baja densidad, estenosis del conducto pancreático, o atrofia pancreática anterógrada (n = 103, 92 % CPa). Si bien todos los pacientes del grupo 1 tenían PAI, sólo 20 de los 25 tenían concentraciones séricas de IgG4 au-mentadas y/o compromiso de otro órgano. De los pacien-tes de los grupos 2 y 3 que no tenían cáncer, todos los que tenían concentraciones séricas de IgG4 superiores al doble del límite superior de la normalidad o una combinación de concentraciones séricas incrementadas de IgG4 y compro-miso de otro órgano (n = 15) tenían PAI. En los sujetos con PAI y sin evidencias serológicas o compromiso de otro ór-gano (n = 14) que la avalaran, el diagnóstico requirió biopsia pancreática con aguja gruesa (n = 7), ensayo con esteroides (n = 5) o resección (n = 2). Conclusiones: el CPa puede dife-renciarse del PAI mediante imágenes pancreáticas, medición de las concentraciones séricas de IgG4 y determinación de compromiso de otro órgano. Sin embargo, el diagnóstico requiere biopsia pancreática con aguja gruesa, ensayo con esteroides o cirugía en aproximadamente el 30 % de los pa-cientes con PAI.

Comparación de marcadores no invasivos de fibrosis en pacientes con hepatopatía grasa no alcohólicaShah AG, Lydecker A, Murray K, Tetri BN, Contos MJ, Sanyal AJ. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(10):1104-12.

Contexto y objetivos: Se requiere un marcador no inva-sivo, fiable y económico de fibrosis hepática para los pacien-tes con hepatopatía grasa no alcohólica (HGNA). Se comparó la utilidad del índice FIB4 (basado en la edad, las concentraciones de aspartato aminotransferasa [AST] y alanina aminotransfe-rasa [ALT], y los recuentos de plaquetas) con otros seis mar-

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cadores no invasivos de fibrosis en pacientes con HGNA. Métodos: A partir de una base de datos nacional de 541 adultos con HGNA, se compararon las áreas bajo la curva de características operativas del receptor (ROC) validadas por el método «jackknife» del índice FIB4 y de otros siete marcadores. A lo largo de los puntos de corte para fibrosis avanzada se determinó una sensibilidad y especificidad del 90 %, valor predictivo positivo del 80 % y valores predictivos negativos del 90 %. Resultados: La mediana de la puntua-ción del FIB4 fue 1,11 (rango intercuartil = 0,74–1,67). El valor del área bajo la curva ROC validado por el método «jackknife» para FIB4 fue de 0,802 (intervalo de confian-za [IC] del 95 %: 0,758-0,847), un valor más elevado que la puntuación de fibrosis asociada con HGNA (0,768; IC del 95 %: 0,720-0,816; p = 0,09), Goteburg University Cirrhosis Index (0,743; IC del 95 %: 0,695-0,791; p < 0,01), proporción AST/ALT (0,742; IC del 95 %: 0,690-0,794; p < 0,015), índice de la proporción AST/plaquetas (0,730; IC del 95 %: 0,681-0,779; p < 0,001), proporción AST/plaquetas (0,720; IC del 95 %: 0,669–0,770; p < 0,001), índice de masa corporal, AST/ALT, puntuación de diabetes (BARD) (0,70; p < 0,001), o puntuación para discriminar cirrosis (0,666; IC del 95 %: 0,614-0,718; p < 0,001). Para una especificidad fija del 90 % (FIB4 = 1,93), la sensibilidad para identificar fibrosis avan-zada fue de sólo el 50 % (IC del 95 %: 46-55). Un FIB4 ≥ 2,67 tuvo un valor predictivo positivo del 80 % y un índice FIB4 ≤ 1,30 tuvo un valor predictivo negativo del 90 %. Conclusiones: El índice FIB4 es superior a otros siete marcadores no invasivos de fi-brosis en pacientes con HGNA; sin embargo, sus caracterís-ticas de rendimiento destacan la necesidad de marcadores no invasivos aun mejores.

Estratificación del riesgo de enfermedad celíaca en una extensa población de riesgo de Estados Unidos por medio de alelos de HLA Pietzak MM, Schofield TC, McGinniss MJ, Nakamura RM. Clin Gas-troenterol Hepatol 2009;7(9):966-71.

Contexto y objetivos: La susceptibilidad a la enferme-dad celíaca (EC) se relaciona con los alelos HLA-DQ2 y DQ8 y con los heterodímeros codificados por estos alelos. El objetivo de este estudio fue estratificar el riesgo de EC sobre la base del genotipo HLA-DQ. Métodos: Se analizó el ácido desoxirribonucleico (ADN) de 10.191 sujetos con riesgo de EC en busca de haplotipos HLA-DQ. Los sujetos con EC fueron identificados por tener pruebas positivas para anticuerpos antiendomisio (EMA+) en un ensayo de inmunofluorescencia. Resultados: Las muestras de homo-cigotos para DQ2.5 (HLA-DQA1*05-DQB1*02) o DQ2.2/DQ2.5 (HLA-DQA1*05-DQB1*02 y HLA-DQA1*0201-DQB1*02) correspondieron al 5,38 % del total; el 28,28 % de éstas eran EMA+ (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 24,55-32,26). De las muestras de heterocigotos para DQ2.5 (HLA-DQA1*05-DQB1*02), el 9,09 % eran EMA+ (IC del 95 %:

7,82-10,51). En las muestras en las que se detectó HLA-DQ8 (HLA-DQA1*03-DQB1*0302), el 8,42 % de los homocigo-tos (IC del 95 %: 3,71-15,92) y el 2,11 % de los heterocigo-tos (IC del 95 %: 1,43-3,00) eran EMA+. Las muestras con DQ2.2/DQ8 o DQ2.5/DQ8 representaron el 5,08 % del total, y el 11,78 % de éstas eran EMA+ (IC del 95 %: 9,13-14,87). Los alelos HLA-DQ2 y HLA-DQ8 estaban ausentes en 4.283 muestras (42,03 % del total); el 0,16 % de estas muestras eran EMA+ (IC del 95 %: 0,07-0,34). Conclusiones: Se empleó ti-pificación de alta resolución, con sondas de oligonucleóti-dos de secuencia específica con sondas de ADN específicas para 35 DQA1 y 37 DQB1 de más de 10.000 sujetos, para es-tratificar el riesgo de EC en una población estadounidense de riesgo. La homocigosidad DQ2 (DQ2.5/DQ2.2+2.5) ele-vó el riesgo de EC, estimado por la tasa de EMA+, en compa-ración con la muestra de la población completa y otros ge-notipos DQ. Estos datos sugieren una relación cuantitativa entre el tipo/proporción de heterodímeros DQ y el riesgo de EC e identifican posibles dianas inmunoterapéuticas.

Perfil de riesgo genético y predicción de la evolución en pacientes con enfermedad de CrohnHenckaerts L, Van Steen K, Verstreken I, Cleynen I, Franke A, Schreiber S, Rutgeerts P, Vermeire S. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(9):972-80.e2.

Contexto y objetivos: Tanto el cuadro clínico en el mo-mento del diagnóstico como la evolución de la enfermedad de Crohn (EC) son heterogéneos y variables en el tiempo. La introducción temprana de inmunomoduladores y/o agen-tes biológicos podría justificarse en pacientes con riesgo de progresión de la enfermedad; por este motivo, es impor-tante identificar a estos pacientes lo antes posible. Se exa-minó la influencia de loci de susceptibilidad asociados con EC descubiertos en fecha reciente sobre los cambios en el comportamiento de la enfermedad y se evaluó si podía ge-nerarse un modelo de riesgo genético para la progresión de la enfermedad. Métodos: Se dispuso de los datos médicos completos de 875 pacientes con EC (mediana del período de seguimiento, 14 años; rango intercuartílico, 7-22). Se es-tableció el genotipo de 50 polimorfismos asociados con EC. Se realizaron análisis de supervivencia de Kaplan-Meier, de regresión logística múltiple y de reducción generalizada de la dimensionalidad multifactorial (RGDM), con correccio-nes para el período de seguimiento. Resultados: La homo-cigosidad para el alelo rs1363670 G en un gen que codifica una proteína hipotética cerca del gen IL12B tuvo asociación independiente con tendencia a la estenosis (odds ratio [OR], 5,48; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,60-18,83; p = 0,007) y con un intervalo más corto hasta la estenosis (p = 0,01), especialmente en pacientes con compromiso ileal (p = 0,0002). Los pacientes de sexo masculino portadores de al menos un alelo rs12704036 T en una región desierta del gen tenían el intervalo más corto hasta la formación de fístulas

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Riesgo de linfoma asociado con terapia anti-factor de necrosis tumoral y terapia inmunomoduladora combinadas para el tratamiento de la enfermedad de Crohn: un metaanálisisSiegel CA, Marden SM, Persing SM, Larson RJ, Sands BE. Clin Gas-troenterol Hepatol 2009;7(8):874-81.

Contexto y objetivos: Si bien la terapia antifactor de necrosis tumoral (TNF) es un tratamiento efectivo para la enfermedad de Crohn (EC), podría incrementar el riesgo de linfoma no Hodgkin (LNH). Se realizó un metaanálisis para determinar la tasa de LNH en pacientes adultos con EC que habían recibido terapia anti-TNF y para comparar esta tasa con la de un registro poblacional y con una población de pacientes con EC tratados con inmunomodu-ladores. Métodos: Las búsquedas se realizaron en MEDLINE, EMBASE, Cochrane Collaboration y Web of Science. Los crite-rios de inclusión fueron ensayos aleatorizados controlados, es-tudios de cohortes o series de casos que informaban sobre terapia anti-TNF en pacientes adultos con EC. Se calcularon las razones de incidencia estandarizada (RIE) comparando la tasa acumula-da de LNH con la tasa esperada de LNH derivada de la base de datos Surveillance Epidemiology & End Results (SEER) y de un metaanálisis de pacientes con EC tratados con inmunomodulado-res. Resultados: Se incluyeron 26 estudios con 8.905 pacientes y 21.178 pacientes-años de seguimiento. En los sujetos tratados con anti-TNF, se informaron 13 casos de LNH (6,1 por 10.000 pacien-tes-años). La mayoría de estos pacientes habían tenido exposición previa a inmunomoduladores. En comparación con la tasa espe-rada de LNH en la base de datos SEER (1,9 por 10.000 pacientes-años), los sujetos tratados con anti-TNF tenían un riesgo significa-tivamente elevado (RIE, 3,23; intervalo de confianza [IC] del 95 %: 1,5-6,9). Cuando se comparó con la tasa de LNH en pacientes con EC tratados con inmunomoduladores solamente (4 por 10.000 pacientes-años), la RIE fue de 1,7 (IC del 95 %: 0,5–7,1). Conclu-siones: El uso de agentes anti-TNF con inmunomoduladores se asocia con aumento de riesgo de LNH en pacientes adultos con EC, pero la tasa absoluta de estos episodios se mantiene baja y de-bería considerarse frente a los beneficios sustanciales asociados con el tratamiento.

La coadministración de medicamentos que modulan los procesos de lesión y reparación hepática influyen sobre el resultado clínico de la lesión hepática asociada con paracetamol

Suzuki A, Yuen N, Walsh J, Papay J, Hunt CM, Diehl AM. Clin Gas-

troenterol Hepatol 2009;7(8):882-888.

Contexto y objetivos: La lesión hepática inducida por paracetamol es la causa más común de insuficiencia hepá-

no perianales (p < 0,0001). La presencia de un alelo C en el polimorfismo CDKAL1 de un solo nucleótido rs6908425 y la ausencia de variantes NOD2 tuvieron asociación inde-pendiente con el desarrollo de fístulas perianales (OR, 8,86; IC del 95 %: 1,13-69,78; p = 0,04 y OR, 0,56; IC del 95 %: 0,38-0,83; p = 0,004, respectivamente), en especial en presencia de com-promiso colónico y tabaquismo activo. Conclusiones: Los polimorfismos asociados con EC desempeñan un papel en la progresión de la enfermedad y podrían ser de utilidad para identificar pacientes que podrían beneficiarse de un abordaje terapéutico temprano.

El uso de analgésicos de venta libre no se asocia con descompensación aguda en pacientes con cirrosisKhalid SK, Lane J, Navarro V, Garcia-Tsao G. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(9):994-9.

Contexto y objetivos: Se ha postulado que los analgé-sicos de venta libre llevan a descompensación de la cirrosis compensada o aumentan la descompensación en un pa-ciente descompensado. Se realizó un estudio prospectivo de casos y controles para investigar los efectos de los anal-gésicos sobre la descompensación hepática aguda. Méto-dos: Se compararon los datos de pacientes cirróticos con-secutivos ingresados en dos hospitales de atención terciaria debido a descompensación de cirrosis (casos, n = 91) con los de pacientes consecutivos con cirrosis compensada que eran seguidos en un servicio de hepatología (n = 153) y con pacientes no cirróticos seleccionados aleatoriamente ingresados al mismo tiempo que los casos (n = 89). Se en-tregó a todos los pacientes un cuestionario estructurado para reunir información sobre el uso reciente de parace-tamol, antiinflamatorios no esteroideos y alcohol. Resul-tados: Sólo 32 (35 %) de los pacientes cirróticos usaban analgésicos de venta libre (19 % paracetamol, 16 % anti-inflamatorios no esteroideos), en comparación con 80 de los controles cirróticos (52 %; 25 % paracetamol, 31% anti-inflamatorios no esteroideos) y 62 (70%) de los controles no cirróticos. El uso de paracetamol no presentó diferen-cias entre los grupos, incluso en aquellos con consumo reciente de alcohol. Las dosis y los días de uso de antiin-flamatorios no esteroideos eran más altos en los pacientes cirróticos que en los controles. El consumo de alcohol era significativamente mayor en los pacientes con cirrosis al-cohólica que en los controles. Conclusiones: El uso de paracetamol en dosis más bajas que las recomendadas no se asocia con descompensación hepática aguda en los pa-cientes con cirrosis, tampoco en aquellos con consumo de alcohol reciente. Los antiinflamatorios no esteroideos po-drían asociarse con efectos perjudiciales sobre la cirrosis. El consumo de alcohol se asocia con descompensación en pacientes con cirrosis alcohólica.

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ción crónica con VHC (reacción en cadena de la polimerasa [PCR]+), 21 mujeres con resolución espontánea de la infec-ción (PCR−) y 23 controles sanos de la misma edad. Resul-tados: Los niveles de MRO y de DMO fueron similares en las mujeres PCR+ y PCR− y en los controles sanos de la mis-ma edad. Sin embargo, la frecuencia de fracturas era mayor en las mujeres PCR+ (n = 6) que en las PCR− (n = 0, p = 0,007). Las mujeres PCR+ con fracturas eran posmenopáusicas desde hacía más tiempo (mediana, 15,5 [rango, 5-20] frente a 4,5, [rango, 1-20] años en las mujeres PCR+ sin fracturas; p = 0,033), tenían menor DMO en la cadera (0,79 [rango, 0,77-0,9] frente a 0,96 [rango, 0,81-1,10] g/cm2; p = 0,007) y un índice de masa corporal más bajo (23,7 [rango 21,2-28,5] frente a 25,6 [rango 22,1-36,6] kg/m2; p = 0,035). No hubo diferencia en la gravedad de la hepatopatía o en los valores de MRO en las mujeres PCR+ con o sin fracturas. Conclu-siones: la infección crónica por VHC no condujo a enferme-dad metabólica ósea identificable en mujeres posmenopáu-sicas, pero podría ser un factor de riesgo de fracturas óseas, por lo cual deberían introducirse medidas preventivas.

Desarrollo de carcinoma hepatocelular tras aclaramiento s érico del antígeno de superficie de la hepatitis B Tong MJ, Nguyen MO, Tong LT, Blatt LM. Clin Gastroenterol He- Clin Gastroenterol He-patol 2009;7(8):889-93.

Contexto y objetivos: Durante la evolución natural de la infección crónica por virus de la hepatitis B, una pequeña proporción de pacientes presenta aclaramiento sérico del antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg). Sin embar-go, los resultados clínicos a largo plazo de este proceso no están bien establecidos. Métodos: Treinta y cinco pacien-tes con hepatitis B crónica, seguidos entre 1976 y 2008 en un servicio de hepatología, presentaron aclaramiento sérico del HBsAg. Diez pacientes eran caucásicos y 25 asiáticos. Estos pacientes continuaron con la vigilancia para carcino-ma hepatocelular (CHC), que incluyó determinación de las concentraciones de alfa-fetoproteína y ecografías abdomi-nales. La mediana del tiempo seguimiento fue de 185 meses (rango, 27-400 meses). Resultados: En la primera visita, la mediana de la edad de los pacientes era de 41 años (rango, 1,5-72 años). Dieciocho pacientes (51,4 %) tuvieron pruebas positivas para el antígeno e de la hepatitis B (HBeAg), 25 (71,4 %), tuvieron pruebas positivas para el ácido desoxirri-bonucleico (ADN) del virus de la hepatitis B y 13 (37,1%) te-nían cirrosis. En el momento del aclaramiento sérico del HBsAg, la mediana de la edad era de 54 años (rango, 13-77 años) y todos los pacientes tenían pruebas negativas para el HBeAg y para el ADN del virus de la hepatitis B. Durante el seguimiento a largo plazo, cuatro pacientes con cirrosis desarrollaron CHC, que se descubrió en la ecografía. Los factores asocia-dos con desarrollo de CHC fueron concentraciones basa-les bajas de albúmina (p = 0,04), antecedentes familiares de HBsAg positivo (p = 0,01) y CHC (p = 0,04), y edad menor de

tica aguda en Estados Unidos; ocurre de manera inadvertida en cerca de la mitad de los casos. El uso concomitante de otros medicamentos podría influir sobre la susceptibilidad a la hepatotoxicidad por paracetamol. Se investigó su aso-ciación con administración de fármacos que modulan los procesos de lesión o reparación hepática en estudios preclí-nicos. Métodos: Se analizaron los datos de 6.386 casos de le-sión hepática asociada con paracetamol definidos en la base de datos de la Food and Drug Administration sobre even-tos adversos informados. Los datos informados en las cate-gorías de eventos adversos graves de «muerte» o «peligroso para la vida» (definidos como casos «mortales», n = 2.512) se compararon con los de casos «no mortales» (n = 3.874). Las asociaciones potenciales entre letalidad y uso concomitan-te de nueve clases de fármacos se valoraron mediante análisis de regresión logística múltiple tras realizar el ajuste para otras variables. Resultados: En las mujeres, el uso concomitan-te de estatinas, fibratos o antiinflamatorios no esteroideos se asoció con menor probabilidad de mortalidad, mientras que el uso de etanol se asoció con aumento de la probabi-lidad. En los hombres, el uso concomitante de estatinas se asoció con menor probabilidad de mortalidad, mientras que el uso concomitante de estimulantes simpáticos o etanol se asoció con probabilidad incrementada. El uso concomitante de inhibi-dores de la enzima convertidora de angiotensina o de anta-gonistas de los receptores de angiotensina II se asoció con menor probabilidad de mortalidad en sujetos más jóvenes. Conclusiones: El uso concomitante de medicamentos que modulan los procesos de lesión o reparación hepática, según se ha documentado en estudios preclínicos, influyó sobre la hepatotoxicidad por paracetamol. Los fármacos que reducen la lesión o incrementan la reparación son protectores, mien-tras que los que exacerban la lesión o reducen los procesos de reparación son perjudiciales.

Efecto de la infección crónica por el virus de la hepatitis C sobre la enfermedad ósea en mujeres posmenopáusicas Nanda KS, Ryan EJ, Murray BF, Brady JJ, McKenna MJ, Nolan N, O’Farrelly C, Hegarty JE. Clin Gastroenterol Hepatol 2009;7(8):894-9.

Contexto y objetivos: Los datos disponibles sobre la contribución de la infección crónica por virus de la hepa-titis C (VHC) al desarrollo de enfermedad ósea en mujeres posmenopáusicas son limitados. Se estudió si las mujeres que contrajeron la infección por VHC a través de la admi-nistración de inmunoglobulina anti-D contaminada con VHC genotipo 1b de una fuente única tenían reducción de la densidad mineral ósea (DMO) o niveles alterados de marcadores de recambio óseo (MRO) en comparación con mujeres que tuvieron resolución espontánea de la infección o controles sanos de la misma edad. Métodos: En una co-horte de mujeres irlandesas posmenopáusicas, se comparó la DMO, determinada mediante absorciometría de rayos de energía dual y un panel de MRO en 20 mujeres con infec-

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cia debería continuar tras el aclaramiento del HBsAg de la misma manera que en los pacientes con pruebas positivas para el HBsAg.

50 años en el momento del aclaramiento del HBsAg (p = 0,03). Conclusiones: El CHC puede desarrollarse incluso después del aclaramiento sérico del HBsAg . Por lo tanto, la vigilan-

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