非線形回帰分析の基礎 - 株式会社cacクロア...2018/11/24 · なぜ非線形回帰?...
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非線形回帰分析の基礎
東京理科大学
浜田知久馬
第24回EUA 2017/10/13
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発表要旨
非線形回帰分析は,薬物動態試験で薬物の血中濃度にコンパートメントモデルをあてはめる場合や,酵素反応速度にミカエリス・メンテン式をあてはめる場合等に用いられる.線形回帰分析では,最小2乗法によってパラメータの推定が行われるが,これを非線形モデルに拡張したものが,非線形最小2乗法である.最小2乗法は誤差にいくつかの条件を課すと,最良線形不偏推定量というよい推定量になるためよく用いられ,解析的に解を求めることができるが,非線形モデルでは,解を得るために反復計算が必要になる.
本発表ではチュートリアルとして,非線形回帰分析を回帰分析と対比させて解説を行う.
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内容
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・非線形回帰モデル ・最良線形不偏推定量(BLUE)の考え方 ・最小2乗推定量 ・線形回帰モデルの一般解 ・非線形回帰の最小2乗推定 ・1-コンパーネントモデルの例 ・線形と非線形回帰モデル ・非線形変量効果モデル
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非線形回帰分析とは? Nonlinear Regression Model
•パラメータに関して非線形な関係の
モデルを用いた回帰分析
• 誤差平方和を最小にするパラメータを
最小2乗法によって求める
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なぜ非線形回帰?
事前の知識でyとxの関係式が知られている 微分方程式によって,xに対するyの変化が記述される. –通常の線形回帰モデルでは 表現できない. –応用の世界で確立された理論モデル を用いる. –特定のパラメータの推定(消失速度定数Ke, IC50等)の推定に興味があることが多い.
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6
非線形モデル 酵素反応モデル Michaelis-Menten式
基質濃度Vと反応速度Sの関係
max,][
2max/,][
][,0][
0,0][
][
][max
0
0
VVS
VVKmS
SVS
VS
SKm
SVV
≒ショ糖のブドウ糖と果糖 への分解反応
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logistic曲線(シグモイド型)の式を用いて,非線形回帰で算出する 算出するパラメータ
max : 最大値
min : 最小値
Hill : シグモイド曲線の傾き
IC50 : 50%阻害濃度
求めるパラメータが4種類あるので,4パラメータロジスティックモデル と
呼ばれる.
minmin)(max50
HillHill
Hill
ICconc
concy
濃度(conc)
反応(
y)
max=100 min=0 Hill=-1 IC50=50
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
IC50
Hill
阻害大
min
max
IC50算出に際した阻害曲線イメージ
IC50算出のモデル式
非線形モデル 4パラメータ ロジスティックモデル
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8
非線形モデル 経口投与 1-コンパートメントモデル
• Cj :時点tj (j=1,...m )での血中濃度(gL-1)
• Vd :分布容積(L)
• ka :吸収速度定数(hr-1)
• kel :消失速度定数(hr-1)
• D :投与量(g)
jjj tkatkelVdkelka
DkatC
expexp
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回帰分析とは
回帰分析:regression analysis
回帰:サケが生まれた川に回帰する,あるいは頭上の太陽が地球の北回帰線,南回帰線まで来て戻るという意味で使われている.
回帰分析とは何が戻るのか?
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平均への回帰 regression to the mean
生徒たちが中間試験と期末試験を受けるとしよう.中間試験で特別に高得点だった生徒たちに注目して調べると,(たぶん期末試験でも得点は高い方だろうが)一般に中間試験のときよりは平均に近い(平均からの偏差がより小さい)結果になる.それは,中間試験で働いた「幸運」(偶然)が,期末試験では必ずしも働かなかったからである.
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身長は回帰する
イギリスの遺伝学者F.ゴールトン(ダーウィンのいとこ)(1822-1911)は,イギリスの1000あまりの世帯について,父親の身長と息子の身長をグラフに描いてみて,
「身長の高い父親の息子の平均身長は,その父親ほど高くない」,
「身長の低い父親の息子たちの平均は,その父親ほど低くない」
ということに気づいた.そして,これを平均への「回帰(regression)」現象と呼んだ.
「回帰係数は1より小さい」
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12
63.50
66.83
70.17
73.50
x 61.20
65.53
69.87
74.20
y 1.00
16.67
32.33
48.00
height
父親の身長
子供の身長
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y = 25.27995 + 0.626949×x
単位はインチ
父の身長:x
息子の身長:y
係数は1以下
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ゴールトン(統計学者)への手紙
「私は,オックスフォード大学に応用統計学の教授ポストか,講座のようなものを寄付したいと考えている.ついては,相談にのってほしい」
ゴールトンは後にオックスフォード大学の教授に
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ラブレターの主は
フローレンス・ナイチンゲール(Florence Nightingale, 1820-1910)
ナイチンゲールは伝記では 「情熱の統計家」と称せられている
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2015年5月26日 読売新聞:体重を継続的に量るだけで肥満が改善することが,愛知県蒲郡市の
市民3240人の調査でわかった.
• 体格指数(BMI)で肥満,普通(18.5以上25未満),やせの3群に分けて,それぞれの群でBMIがどう変化したかを調べた.
• 肥満の群では,男性の平均BMIが0.12減って27.30,女性が0.27減って27.41となり,減量に効果があった.逆に,やせの群では,男性が0.37増えて17.85,女性が0.23増えて17.83となった.普通の群は横ばいだった.
肥満 M:-0.12 F:-0.27
やせ M:+0.37 F:+0.23 16
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ダーツ投げのうまさを測る基準 精度(precision):精密 正確(accuracy):偏りなし
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偏り,正確さ,精度
不偏だけど精密でない 偏りありかつ
精密でない
不偏で精密 偏りあるけど精密
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推定量の良さの基準
• βの推定量bがあるとする.
• 推定量の良さの基準で最も一般的なのは平均二乗誤差(Mean Square Error:MSE)
期待値(平均値)計算:
)][(]][[2
])][[(]])[[(
]])[][[(
])[(
22
2
2
E
bEbEbE
bEEbEbE
bEbEbE
bEMSE
β E[b]
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20
MSE
V[b] bias
推定量の分散 推定量の偏り
両方を同時に最小化できるか?
分散を0 → 常にb=0 V[b]=0
])][[(]])[[( 22 bEEbEbEMSE
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推定での方法論的課題
どんな推定量Zが良い推定量? 定性的条件
不偏性=期待値が未知母数に一致
線形性=推定量がYの線形式を
満たすものの中で
ある規準量,例えば分散を最小(最良,有効)にするものを良いとする⇒最良線形不偏推定量
(BLUE: Best Linear Unbiased Estimator)
最良 線形 不偏 推定量
][ZE
2111 YaYaZ
min][ ZV
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22
最小二乗法の良さを示す定理
定理1 (線形推定論の基本定理)
線形模型で誤差の3条件が成り立つとき,未知母数の最小二乗推定量は最良線形不偏推定量BLUE :Best Linear Unbiased Estimatorである.
定理2 (正規推定論の基本定理)
線形模型で誤差の4条件が成り立つとき,未知母数の最小二乗推定量は最良不偏推定量である.
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定式化
23
2
2
22
11
][,][
][,0][
ii
ii
i
nn
YVYE
UVUE
U
UY
UY
UY
は互いに独立
0
0
0
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誤差の3(4)条件⇒BLUEにするため
条件1:独立性 ⇒ 誤差は独立
互いに影響を及ぼさない
条件2:不偏性 ⇒ 誤差の期待値が 0
モデルが正しい
E[Ui] = 0 ; i = 1, 2, …, n
条件3:等分散性 ⇒ 誤差の大きさは同じ
V[Ui] = 2 ; i = 1, 2, …, n
条件4:正規性:誤差の分布は正規分布
Ui
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25
代表値の考え方 代表値との差の2乗和が 最小になるAを求める
1
3
5
6
9
A
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26
最小2乗の意味
5:
min
8.4:
0)(2
)9()6()5()3()1(
min)(
96531
22222
2
medianA
AyS
meanyAnAy
AydA
dS
AAAAA
AyS
,,,,:y
i
i
i
i
i
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27
μの最小2乗推定量:算術平均
のとき最小=
次関数についてのは
Y
S
YnYY
YYY
YYY
YS
n
i
i
n
i
n
i
i
n
i
i
n
i
i
2
)()(
)()(
)(
min)(
1
22
1 1
22
1
2
1
2
Y
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28
μの最小2乗推定量
ynY
Yd
YYd
d
dS
YS
n
i
i
n
i
i
n
i
ii
n
i
i
1
1
1
22
1
2
022
)22(
)2(
0
min)(
谷底では勾配は
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単回帰分析:最小2乗法による推定
29
7
1
2
10 )(i
ii xbbyS
xbby 10
水直方向の距離の 2乗和を最小
水平方向や垂線ではない
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b0,b1と2乗和S
30
b0=1,b1=1.5,2乗和=27
7
1
2
10 )(i
ii xbbyS
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31
谷底ではb0,b1方向の傾きが0
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等高線プロット
32
b0=1,b1=1.5,2乗和=27
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最小2乗法による回帰直線
33
32
32
1.52
1.52
1.52
1.52
275.1)5.1(3)3(5.1)5.1( 222222 S
重心を通る
緑の正方形の面積の和
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垂線の2乗和を最少
34
XY 32
32 32
32 32
36)3(03)3(03 222222 S
緑の正方形の面積の和
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単回帰分析
35
xx
xy
i
i
i
ii
i
iii
i
ii
i
ii
S
S
xx
yyxx
b
xxbyxbbyxbyb
xbbyxdb
dS
xbbydb
dS
xbbyS
7
1
2
7
11
11000
7
1
2
10
1
7
1
2
10
0
7
1
2
10
)(
))((
)(,
0)(2
0)(2
)(
b0 ,b1の 2元連立 方程式
![Page 36: 非線形回帰分析の基礎 - 株式会社CACクロア...2018/11/24 · なぜ非線形回帰? 前の知識 でyとxの関係式が知られている 微分方程式によって,xに対するyの変化が記述](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022060817/609668777321fb7bc66fba71/html5/thumbnails/36.jpg)
36
本のページ数と値段 切片のない回帰分析
iii XY
X
Y
モデル:
ページ数
本の値段
:
:
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誤差平方和
37
次関数の2
)( 2
1
ii
n
i
XYS
最小点では 勾配は0
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切片のない回帰分析
38
YXXXTT 1
1
2
1
1
2
1
222
1
2
1
)(
022
)2(
2:)(
::
n
i
i
n
i
ii
n
i
i
n
i
ii
iiii
n
i
ii
n
i
iii
X
YX
XYX
d
XYXYd
d
dSU
XYS
XY
XY
次関数の
モデル:
ページ数本の値段,
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切片のない回帰分析
39
YXXX
YX
XXXX
YX
TT
T
TT
1
1
2
1
1
1
2
1
1
2
2
1
2
1
)(
1)(,
n
i
i
n
i
ii
n
i
ii
n
i
i
n
i
i
nn
X
YX
YX
X
X
Y
Y
Y
X
X
X
(n×1) (n×1)
(n×1)
(n×1) (1×n)
(1×n) 最小2乗法の一般解の行列表記
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切片のない回帰分析(行列表記) T:転置transpose 行と列の入れ替え
(n×1)→転置 (1×n)
40
n
i
ii
n
n
n
i
i
n
n
YX
Y
Y
Y
XXX
X
X
X
X
XXX
1
2
1
21
1
22
1
21
YX
XX
T
T
(1×n)
(1×n)
(n×1)
(n×1)
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41
axdx
dy
axy
2
2
切片 傾き
2次関数の勾配は直線
n
i
i
n
i
ii XYXd
dSU
1
2
1
22
勾配が0に なるβ
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最小2乗法の一般解
42
YXXXTT 1)(
る必要がないパラメータ毎に微分す
と任意の
解任意のデザイン行列の
乗解ベクトル行の最小:
ル行の反応変数のベクト:
列のデザイン行列行
2)
p)(
1)
)(
2p
p:
1
n
n
n
YXXX
Y
X
TT
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平均値のデザイン行列
43
XββyX
5
4
3
2
1
1
1
1
1
1
y
y
y
y
y
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44
yn
y
y
y
y
y
y
y
n
n
i
i
n
i
i
n
i
11
1
5
4
3
2
1
1
)(
111
51
1
1
1
11
11111
YXXX
YX
XX
TT
T
T
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単回帰分析のデザイン行列
45
xxxy SS
xby
y
y
y
y
y
y
y
x
x
x
x
x
x
x
/)(
1
1
1
1
1
1
1
11
7
6
5
4
3
2
1
7
6
5
4
3
2
1
YXXX
yX
TT
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1-way ANOVAのデザイン行列 3群 n=2 1 1 2 2 3 3
46
13
12
1
1
6
5
4
3
2
1
)(
101
101
011
011
001
001
yy
yy
y
y
y
y
y
y
y
YXXX
yX
TT
X1:2群であれば1 X2:3群であれば1
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1-コンパートメントモデル 人体を1つの容器に想定
47
Vd
XC
tkCC
0
0 )exp(
Ckdt
dC
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48
![Page 49: 非線形回帰分析の基礎 - 株式会社CACクロア...2018/11/24 · なぜ非線形回帰? 前の知識 でyとxの関係式が知られている 微分方程式によって,xに対するyの変化が記述](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022060817/609668777321fb7bc66fba71/html5/thumbnails/49.jpg)
非線形モデル 1-コンパートメントモデル
49
)008.0exp(0 tCC
初期濃度:0C
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非線形モデル 1-コンパートメントモデル
50
消失速度定数:
)exp(
k
tkC
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1-コンパートメントモデル
51 ために有用適切な初期値を求める
る線形モデルに帰着でき
の傾きが切片が
を対数変換すると血中濃度
:消失速度定数初期濃度
kC
tkCC
kC
tkCC
,log
loglog
C
:
)exp(
0
0
0
0
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1-コンパートメントモデル
52
0.008傾き:
)008.0exp(8.0 tC
)8.0log(切片:
tC 008.0)8.0log(log
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53
![Page 54: 非線形回帰分析の基礎 - 株式会社CACクロア...2018/11/24 · なぜ非線形回帰? 前の知識 でyとxの関係式が知られている 微分方程式によって,xに対するyの変化が記述](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022060817/609668777321fb7bc66fba71/html5/thumbnails/54.jpg)
54
![Page 55: 非線形回帰分析の基礎 - 株式会社CACクロア...2018/11/24 · なぜ非線形回帰? 前の知識 でyとxの関係式が知られている 微分方程式によって,xに対するyの変化が記述](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022060817/609668777321fb7bc66fba71/html5/thumbnails/55.jpg)
1-コンパートメントモデル
55 とはできない.解析的に解を求めるこ
正規方程式
0))exp()(exp(2
0))exp()(exp(2
)exp()(
))exp((
)exp(
0
1
0
10
0
2
0
1
0
ii
i
ii
ii
i
i
ii
ii
i
iii
tkCCtktdk
dS
tkCCtkdC
dS
tkCCxg
tkCCS
tkCC
)()'(2)( 2
xgxgdx
xdg
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56
誤差平方和 2
0
1
))exp(( ii
i
tkCCS
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57
0dk
dS
対数誤差平方和
(0.00842,0.8476)
00
dC
dS
2
0
1
))exp((loglog ii
i
tkCCS
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NLINプロシジャのプログラム
proc nlin data = a0 plots(stats=none)=all list;
parms K = 0 C_0= 0.8;
model CONC = C_0 * exp(-K * TIME);
output out = A1 p = PRED r=RESID;
run;
list:微分した結果を表記する機能
数学に自信がない人に便利な機能
58
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59
Listing of Compiled Program Code
Stmt
Line:Col
Statement as Parsed 微分した結果
1 346:1 MODEL.CONC = C_0 * EXP(- K * time);
1 346:1 @MODEL.CONC/@K = C_0 * - time * EXP(- K * time);
1 346:1 @MODEL.CONC/@C_0 = EXP(- K * time);
1 346:1 @@MODEL.CONC/@K/@K = C_0 * - time * - time * EXP(- K * time);
1 346:1 @@MODEL.CONC/@K/@C_0 = - time * EXP(- K * time);
1 346:1 @@MODEL.CONC/@C_0/@K = - time * EXP(- K * time);
![Page 60: 非線形回帰分析の基礎 - 株式会社CACクロア...2018/11/24 · なぜ非線形回帰? 前の知識 でyとxの関係式が知られている 微分方程式によって,xに対するyの変化が記述](https://reader033.vdocuments.site/reader033/viewer/2022060817/609668777321fb7bc66fba71/html5/thumbnails/60.jpg)
非線形最小二乗法の推定
• 解析的に解を求めることができないので反復
計算で求める.
• 初めのパラメータの値(初期値)を指定(param文).
• あるパラメータの推定値に基づき,
新しいパラメータの推定を繰り返す.
• 新しい誤差平方和とその前の誤差平方和を比較.
両者が同じ程度なら繰り返しは終了.
• うまく収束しないことがある.
60
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61
推定の要約
手法 Gauss-Newton
反復回数 7
R 5.656E-7
PPC(K) 5.232E-8
RPC(K) 1.59E-6
Object 3.05E-10
目的関数 0.001771
読み込んだオブザベーション数 9
使用されたオブザベーション数 9
欠損値のオブザベーション数 0
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62
反復計算の段階 7回で収束 (ガウス・ニュートン法)
反復 K C_0 平方和
0 0 0.8000 1.9311
1 0.00290 0.6759 0.1996
2 0.00637 0.7702 0.0166
3 0.00814 0.8358 0.00200
4 0.00841 0.8471 0.00177
5 0.00842 0.8476 0.00177
6 0.00842 0.8476 0.00177
7 0.00842 0.8476 0.00177
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63
等高線プロット(収束過程)
初期値(0,0.80) ★
★
★ ★ ★ (0.00842,0.8476)
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64
要因 自由度 平方和 平均平方 F 値 近似 Pr > F
Model 2 1.8942 0.9471 3742.68 <.0001
Error 7 0.00177 0.000253
Uncorrected Total
9 1.8959
パラメータ 推定値 近似標準誤差 近似 95% 信頼限界
K 0.00842 0.000295 0.00773 0.00912
C_0 0.8476 0.0152 0.8116 0.8836
近似相関行列
K C_0
K 1.0000000 0.7656120
C_0 0.7656120 1.0000000
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65
予測曲線と信頼区間
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残差プロット 残差(residual):実測値
66
外れ値等は観察されない
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NLINプロシジャの 収束アルゴリズム
method = gauss|marquardt|gradient
gauss: ガウス-ニュートン法(デフォルト)
marquardt: マルカート法(お勧め)
gradient: 最急降下法
67
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68
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最急降下法のプログラム
proc nlin data = a0 method=gradient
plots(stats=none)=all list;
parms K = 0 C_0= 0.8;
model CONC = C_0 * exp(-K * TIME);
output out = A1 p = PRED r=RESID;
run;
69
反復計算の段階
反復 K C_0 平方和
0 0 0.8000 1.9311
1 495.5 -2.8220 1.8959
NOTE: 収束基準は満たされましたが,モデルに何らかの問題が存在する可能性があります.
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初期値の変更と境界の設定
proc nlin data = a0 method=gradient
plots(stats=none)=all list;
parms K = 0.008, C_0=0.8;
bounds K>0, 2>C_0>0;
model CONC = C_0 * exp(-K * TIME);
output out = A1 p = PRED r=RESID;
run;
70
パラメータ 推定値 近似標準誤差 近似 95% 信頼限界
K 0.00776 0.000432 0.00674 0.00878
C_0 0.8017 0.0223 0.7490 0.8544
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グリッド(格子)サーチ
proc nlin data = a0 method=gradient
plots(stats=none)=all list;
parms K = 0.007 to 0.009 by 0.0001
C_0= 0.7 to 0.9 by 0.01;
bounds K>0, 2>C_0>0;
model CONC = C_0 * exp(-K * TIME);
output out = A1 p = PRED r=RESID;
run;
71
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グリッド(格子)サーチ グリッドサーチ
K 21通り C_0 21通り 平方和
0.00700 0.7000 0.0324
0.00710 0.7000 0.0335
0.00720 0.7000 0.0348
0.007 to 0.009 by 0.0001 0.7 to 0.9 by 0.01 最小のものが初期値
72
パラメータ 推定値 近似標準誤差
近似 95% 信頼限界
K 0.00846 0.000296 0.00776 0.00916
C_0 0.8499 0.0153 0.8138 0.8861
0.00850 0.8500 0.00179
ガウス-ニュートン法に一致
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73
反復 K C_0 平方和
0 0.00850 0.8500 0.00179
★:初期値
誤差平方和
0.7 to 0.9
★:初期値
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収束させるための工夫
1)収束アルゴリズムを変更
2)パラメータの初期値を変更
(グリッドサーチ)
3)パラメータの下限,上限を変更
4)収束条件の変更
5)パラメータ化の変更
6)外れ値の検討,除去
7)時点の制限 74
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75
モデルが正しい場合
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76
外れ値が存在
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77
等分散性が成立しない場合
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78
モデルが正しくない場合
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線形モデルと非線形モデル
101
))exp(()exp(2
))exp((
)exp(
)(2
)(
1
2
1
1
2
1
ii
i
ii
ii
i
iii
ii
i
i
ii
i
iii
xyxxd
dS
xyS
xy
xyxd
dS
xyS
xy
βについての2次関数
βについての直線式
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線形モデルと非線形モデル
線形モデル 非線形モデル
解
推定法 解析的に解が 得られる
反復計算で数値解を求める
推定可能性 初期値,アルゴリズムに依存
誤差平方和 パラメータの2次関数
パラメータの2次関数ではない
102
YXXXTT 1)( 0F(βy
β
F(β ))(
)T
d
d
.存在する
の逆行列がXXT
xy )exp( xy
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103
テオフリィン(抗喘息薬)の血中濃度
12人
測定時点(10点):0,15分,30分,1時間,3時間,
5時間,7時間,9時間,12時間,24時間
吸収過程のある1コンパートメントモデル
itaiei
eiaii
aieiit etktk
kkCL
kDkC
)exp()exp(
)(
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104
NLINのプログラム 個人(固定)ごとのパラメータの推定
proc nlin data=theoph;
parms cl=1 ka=0.1 ke=1;
model conc=dose*ke*ka*(exp(-ke*time)
-exp(-ka*time))/cl/(ka-ke);
by subject;
output out=out p=p;
run;
proc gplot uniform;by subject;
plot conc*time p*time/overlay;
symbol1 i=none c=red h=4 v=star;
symbol2 i=spline c=blue h=4 v=none;run;
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105
推定したパラメータ数:48
ID _SSE_(誤差) cl ke ka
1 4.2860 0.019923 0.05395 1.77742 2 8.9483 0.044765 0.10166 1.94267 3 0.4363 0.039559 0.08142 2.45357 4 5.7320 0.037400 0.08747 1.17148 5 13.4635 0.043604 0.08844 1.47149 6 2.4442 0.051137 0.09953 1.16372 7 0.9966 0.051595 0.10225 0.67974 8 3.6834 0.046462 0.09196 1.37552 9 2.4889 0.032687 0.08663 8.86557 10 1.3514 0.032443 0.07397 0.69550 11 0.4262 0.057246 0.09812 3.84905 12 2.8092 0.041997 0.10558 0.83290
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106
CL最小 ke最小
代謝能力 が低い
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107
誤差 最大
ka 最小
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108
ka 最大
代謝能力 が高い
ke 最大 CL最大
ke大 誤差 最小
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109
要約統計量
変数 平均 中央値
標準偏差
変動係数
最小値
最大値
_SSE_ 3.922 2.649 3.87 98.681 0.426 13.463
cl 0.042 0.043 0.01 24.366 0.02 0.057
ka 2.19 1.424 2.281 104.17 0.68 8.866
ke 0.089 0.09 0.015 16.316 0.054 0.106
SSE:Sum of Square Error DF=8 誤差分散:3.922/8=0.490
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パラメータ間の相関 CLとKaに正の相関(代謝能力)
110
r=0.84807
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111
NLMIXEDプロシジャ
NL:Non Linear 非線形モデル(NLIN)
+
MIXED:混合(変量)効果(MIXED)
パラメータの個体間変動をモデル化
+
GENMOD:正規分布,2項分布,ポアソン分布等
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112
変量効果モデル
:個体内変動の共分散と
の個体間変動:の個体間変動,
~~
2
12
2
2
2
1
2
2
212
12
2
1
2
1
32211
,:
:
),0(,,0
0
)exp(),exp(),exp(
)exp()exp()(
skCLc
ksCLs
sNesc
csN
b
b
kbkbCL
etktkkkCL
kDkC
a
a
it
i
i
eiiaiii
itaiei
eiaii
aieiit
keは個体間変動が小さいので変量効果は入れない
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113
NLMIXEDのプログラム
proc nlmixed data=theoph; parms ll1=-1.5 l2=0 ll3=-0.1 beta1=-3 beta2=0.5 beta3=-2.5 ls2=-0.7; s2 = exp(ls2);l1 = exp(ll1);l3 = exp(ll3); s2b1 = l1*l1*s2;cb12 = l2*l1*s2;s2b2 = (l2*l2 + l3*l3)*s2; cl = exp(beta1 + b1); ka = exp(beta2 + b2); ke = exp(beta3); pred = dose*ke*ka*(exp(-ke*time)-exp(-ka*time))/cl/(ka-ke) ; model conc ~ normal(pred,s2); random b1 b2 ~ normal([0,0],[s2b1,cb12,s2b2]) subject=subject out=random; predict pred out=out; estimate 'cl' exp(beta1);estimate 'ka' exp(beta2); estimate 'ke' exp(beta3);estimate 's2' exp(ls2); estimate 's2b1' l1*l1*s2;estimate 'cb12' l2*l1*s2; estimate 's2b2' (l2*l2 + l3*l3)*s2;run;
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114
Additional Estimates
Label Estimate Standard Error DF t Value Pr > |t| Alpha Lower Upper
cl 0.03968 0.002361 10 16.81 <.0001 0.05 0.03442 0.04494
ka 1.6170 0.3216 10 5.03 0.0005 0.05 0.9004 2.3336
ke 0.08551 0.004383 10 19.51 <.0001 0.05 0.07574 0.09527
s2 0.5016 0.06837 10 7.34 <.0001 0.05 0.3493 0.6540
s2b1 0.02803 0.01221 10 2.30 0.0445 0.05 0.000833 0.05523
cb12 -0.00127 0.03404 10 -0.04 0.9710 0.05 -0.07712 0.07458
s2b2 0.4331 0.2005 10 2.16 0.0560 0.05 -0.01353 0.8798
推定したパラメータ数:7
s2b1:CLの個体間分散, s2b2:kaの個体間分散 cb12:CLとkaの共分散,s2:個体内分散
固定効果モデルの誤差分散:3.922/8=0.490
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115
予測血中濃度曲線(変量)
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116
予測血中濃度曲線(変量)
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117
予測血中濃度曲線(変量)
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固定・変量効果モデル
1)モデルのあてはまりは固定と変量効果モデル
で変わらない.
パラメータ数(48→7)を減少させることで安定化.
2)変量効果モデルでは,パラメータの集団平均
とばらつきを評価できる.
3)他人の情報を利用することで,個体レベルの
推定精度の向上.
4)測定時点の違いを考慮,測定時点数の少な
い個体の情報を 適切に利用することが可能. 118
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b0,b1と2乗和S
119
7
1
2
10 )(i
ii xbbyS
b0=35,b1=-2,2乗和=34
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120
谷底ではb0,b1方向の傾きが0