Early Life Origins of Obesity: Role of Hypothalamic Programming

Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition48:S31–S38 # 2009 by European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition andNorth American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition

Sebastien G. BouretThe Saban Research Institute, Neuroscience Program, Children’s

Hospital Los Angeles, University of Southern California, Los Angeles, CA, USA, and Inserm, Jean-Pierre Aubert Research

Center, U837, University Lille 2, Lille, France

IntroducciónAlteraciones en la nutrición durante el

periodo perinatal pueden predisponer al individuo hacia obesidad y otras enfermedades como la DM2.

Experimentos en animales sustentan relación entre el entorno nutricio perinatal y la activación de ¨set points¨ neurológicos del balance energético.

Papel crítico sobre la programación hipotalámica del fenotipo en adultos.

“Programación”: ◦Estímulos (hormonas, metabolitos y

neurotransmisores) que actúan en un período importante de la vida y que ejercen un efecto a largo plazo en una estructura somática o un sistema fisiológico.

ObjetivoAnalizar la relación entre las

alteraciones a largo plazo del balance energético y los aspectos neurobiológicos de la programación hipotalámica.

Control neural del balance energético. Señales indicadoras de disponibilidad nutricional en el cerebro en desarrolloHormonas reguladoras del depósito de

grasa y del control de ingesta a nivel del SNC:◦ Insulina: Islote de Langerhans. Promueve

almacenamiento de energía. Aumenta en respuesta al exceso de nutrientes y en obesidad. Disminución de receptores de insulina en SNC deriva en obesidad y resistencia a la insulina.

◦ Leptina: Adipocitos. Regula disminuyendo el comportamiento alimenticio y promueve el gasto energético. Ayuda a la síntesis de hormonas tiroideas. Receptores en hipotálamo.

Las vías efectoras centrales que regulan el peso corporal en respuesta a la información aferente proveniente de las señales de adiposidad periféricas, como leptina e insulina, comprenden una red compleja de neuropéptidos que pueden dividirse en dos: ◦ a) Neuropéptidos catabólicos: estimulados por

leptina e insulina. Promueven la pérdida de peso mediante la disminución de la ingesta y el incremento en el gasto energético

◦ b) Neuropéptidos anabólicos: inhibidos por leptina e insulina. Promueven la ganancia de peso al ejercer acciones opuestas.

Circuitos Hipotalámicos de Control del Balance Energético

El hipotálamo es el principal centro de integración de las señales nutricionales.

Núcleo arqueado.

Péptidos orexigénicos NPY y AgRP, Precursores anorexigénicos CART

y POMC.

Las neuronas anabólicas NPY/AgRP: ◦Núcleo arqueado ventromedial◦ Inhibidas por leptina e insulina ◦Activadas por los estados de equilibrio

energético negativo o por deficiencias de leptina o insulina.

Las neuronas catabólicas POMC/CART Núcleo arqueado dorsolateral Activadas por leptina e insulina Suprimidas por los estados de balance

energético negativo o en estados de deficiencia de señalización por leptina.

El hipotálamo es un componente clave de la homeostasis de la glucosa periférica. ◦La infusión de insulina en el

hipotálamo medio-basal produce una reducción de la gluconeogénesis hepática al aumentar la sensibilidad a la insulina hepática.

Desarrollo de Circuitos de Alimentación en el HipotálamoPrimates

◦Proliferación neuronal 9-10 SDG

◦Extensión neuronal 21 SDG

Factores Perinatales que influyen en el desarrollo de vías hipotalámicas de la alimentaciónLeptina neonatal por tejido adiposo fetal y por el

estómago. Leche materna.El aumento de la leptina neonatal en lugar de

regular la ingesta de alimentos y el peso corporal es un factor trófico importante para el desarrollo de los circuitos de alimentación del hipotálamo.

Experimentos in vitro revelaron que la leptina podría actuar directamente sobre las neuronas del núcleo arcuato para inducir crecimiento axonal.

La leptina parece ejercer su efecto sobre la formación de axones durante un período limitado después del parto, primeras semanas de vida.

Obesidad poligénicaRatas DIO: Insensibilidad a la

leptina central (disminución del receptor hipotalámico) dada en la vida postnatal temprana lo que produce una organización anormal de las vías neuronales hipotalámicas.

ConclusionesLas hormonas perinatales (la

insulina y la leptina) representan señales clave que programan el desarrollo y función del SNC (hipotálamo) y ejercen efectos duraderos en la regulación del peso corporal y la homeostasis de la glucosa.