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Artículo:

Neuropatía diabética

Derechos reservados, Copyright © 2002:Hospital General “Dr. Manuel Gea González”

Revista del

Hospital General “Dr. Manuel Gea González”NúmeroNumber 1-2 Enero-Junio

January-June 2002VolumenVolume 5

edigraphic.com

http://www.medigraphic.com/espanol/e-htms/e-h-gea/e-gg2002/e-gg02-1_2/e1-gg021-2.htm

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http://www.medigraphic.com

Rev Hosp Gral Dr. M Gea GonzálezVol 5, Nos. 1 y 2Enero-Marzo 2002Abril-Junio 2002Págs. 7-23

Artículo de revisión de medicina interna

1 Médico adscrito a Medicina Interna.2 Médico residente de Medicina Interna.3 Jefe de División de Medicina Interna.

Hospital General “Dr. Manuel Gea González”.

Correspondencia:Dr. Antonio Martínez-Conde FernándezCalzada de Tlalpan 4800, Col. Toriello Guerra.México, D.F. C.P. 14000,Tel. 56-65-35-11. Ext. 164.Fax. 56-65-09-79.

Neuropatía diabéticaAntonio Martínez-Conde Fernández,Antonio Martínez-Conde Fernández,Antonio Martínez-Conde Fernández,Antonio Martínez-Conde Fernández,Antonio Martínez-Conde Fernández,11111 Carlos Mauricio Paredes Fernández, Carlos Mauricio Paredes Fernández, Carlos Mauricio Paredes Fernández, Carlos Mauricio Paredes Fernández, Carlos Mauricio Paredes Fernández,22222 Rogelio Zacarías Castillo Rogelio Zacarías Castillo Rogelio Zacarías Castillo Rogelio Zacarías Castillo Rogelio Zacarías Castillo33333

INTRODUCCIÓN

Bajo el término neuropatía diabética (ND) se incluyeun grupo diverso de síndromes de alta prevalencia en

pacientes diabéticos. Para definir ND se pueden aludirconceptos clínicos, bioquímicos y patológicos.

El síndrome más común es la polineuropatía simé-trica distal,5 que es una neuropatía sensorial y motorade distribución “en guante y calcetín” con manifesta-ciones sensoriales como adormecimiento y disestesiapero también con manifestaciones dolorosas o “posi-tivas”. El padecimiento supone un importante proble-ma de salud pública puesto que es la complicaciónmicrovascular más frecuente de la diabetes mellitus. Enla literatura las prevalencias reportadas oscilan del 10-90%, mientras que la ND se ha implicado comodirectamente causante del 50-70% de las amputacio-nes no traumáticas.6 Con la evolución de la enferme-dad suele estar presente un componente autonómicoque provoca hipotensión postural, desórdenes de lamotilidad intestinal o disfunción eréctil.

ABSTRACTABSTRACTABSTRACTABSTRACTABSTRACT

The most common complication of diabetic mellitus is diabeticneuropathy, representing the most important cause of morbidityand mortality associated to this chronic disease. The prevalence ofthis disorder increases after the onset of diabetes mellitus troughthe years; Sima and Sugigoto postulated that the prevalence is near100%, if we consider the subclinic not symptomatic neuropathy.Diabetic neuropathy is a heterogeneous and complex group ofdiseases, the distal, symmetric and sensorial polyneuropathy asso-ciated with autonomic neuropathy is the most frequent clinicalexpression. The clinical manifestations can be grouped as follows:the quickly reversible and the chronic syndromes. The last ones wecan topographically subgroup them in symmetrical, local, andmultilocal. The most common admission cause at the hospitals(talking of diabetic patients) is still being the diabetic foot, wherepolyneuropathy is an important cofactor. The mortality increaseswen it is associated an autonomical component (25 to 50% in 5 to10 years). The pathophysiology of this disorder is multifactorial. Wewill suggest a few clinical and structural therapeutic measures thatcould be useful in this kind of patients.

Key words:Key words:Key words:Key words:Key words: Diabetes mellitus, diabetic neuropathy, painful neuro-pathy.

RESUMENRESUMENRESUMENRESUMENRESUMEN

La neuropatía diabética es la más común de las complicacionesmicrovasculares de la diabetes mellitus, siendo causa importantede morbilidad y mortalidad asociada a la enfermedad. La prevalen-cia del desorden aumenta notablemente conforme pasan los añosde diagnóstico de diabetes: según Sima y Sugigoto la prevalencia escercana a 100% si se considera la neuropatía subclínica nosintomática. A pesar de tratarse de un complejo heterogéneo depadecimientos, la forma más habitual de expresión clínica es la deuna polineuropatía simétrica distal sensorial a menudo asociadacon polineuropatía autonómica. Las manifestaciones que provocase dividen en dos grupos: Las rápidamente reversibles y lossíndromes crónicos. Topográficamente estos últimos comprendenlas polineuropatías simétricas, las neuropatías focales y multifoca-les. La principal causa de admisión hospitalaria (para pacientesdiabéticos) sigue siendo el pie diabético, entidad en la que lapolineuropatía es un importante promotor. La mortalidad aumentanotablemente cuando se asocia un componente autonómico (25-50% en 5–10 años). La patogenia del desorden es multifactorial.Propondremos algunos puntos estructurales y clínicos de utilidadpara planear intervenciones terapéuticas.

Palabras clave:Palabras clave:Palabras clave:Palabras clave:Palabras clave: Diabetes mellitus, neuropatía diabética, neuro-patía dolorosa.

Martínez-Conde FA y cols. Neuropatía diabética

Rev Hosp Gral Dr. M Gea González 2002;5(1-2):7-238

La hiperglucemia es el principal insulto metabó-lico presente en pacientes diabéticos: según losdatos aportados por los ensayos DCCT y UKPDS esposible retardar la aparición de complicaciones mi-crovasculares con la intensificación del control me-tabólico.7,8 No obstante esta estrategia terapéuticano permite prevenir por completo la aparición de laneuropatía, lo cual sugiere que otros mecanismosmetabólicos deben estar involucrados en la patogé-nesis, como deficiencia de insulina o niveles depéptido C. Adicionalmente la existencia de genes desusceptibilidad es sugerida por el hecho de quesolamente el 50% de los sujetos diabéticos desarro-llan ND clínicamente manifiesta.

Muchos modelos murinos de diabetes han sidoutilizados para analizar la estructura de ND. Unhallazgo interesante de estas experiencias ha sidoencontrar diferencias significativas según se trate demodelos con semejanza a diabetes humana tipo 1 ó2. En el primer caso ha sido uniforme el hallazgo dedisminución del tamaño de las fibras así como cam-bios paranodales y alteraciones en la velocidad deconducción nerviosa. Por otra parte los modelos

relacionados a diabetes tipo 2 se caracterizan pordesmielinización segmentaria y degeneración Walle-riana, con negligente pérdida axonal y leve alteraciónde la velocidad de conducción nerviosa (principal-mente motora).

CLASIFICACIÓN

La ADA propone la siguiente clasificación para ND:

(1) Neuropatía subclínica.(2 Neuropatía clínica difusa con síndromes sensori-

motores y autonómicos simétricos distales.(3) Síndromes focales.

El diagnóstico de neuropatía subclínica se establecepor alteraciones de velocidad de conducción nerviosa(o alteraciones de amplitud de impulsos) detectadaspor pruebas electrodiagnósticas anormales, por prue-bas sensoriales cuantitativas anormales para vibración,sensibilidad táctil, de frío y calor y por alteracionesautonómicas como disminución de la variabilidad dela frecuencia cardiaca con inspiración profunda, ma-

Figura 1. Manifestaciones clínicas de neuropatía diabética.

Neuropatía de Neuropatía de Neuropatía proximal Mononeuropatías Parálisis porfibras largas fibras pequeñas motora agudas presión

Pérdida sensorial: Pérdida sensorial: 0 a + Pérdida sensorial: 0 a + Pérdida sensorial: 0 a + Pérdida sensorial: 0 a +0 a +++ (térmica - alodinia) Dolor: + a +++ Dolor: + a +++ Dolor: + a +++(tacto, vibración) REMS: REMS:N REMS: NDolor: + a +++ Dolor: + a +++ Déficit motor Déficit motor: + a +++ Déficit motor: + a +++REMS: N o ¯¯¯ EMS: N o ¯ proximal: + a +++Déficit motor Déficit motor: 00 a +++

Truncal

VIIII

Mediano Poplíteolateral

Ulnar



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niobra de Valsalva y pruebas posturales acompañadasde función sudomotoras disminuida y latencia pupilarincrementada.

MANIFESTACIONES CLÍNICASY DIAGNÓSTICO

En la figura 1 son resumidas las presentaciones clínicas deND. Las características primordiales que deben conside-rarse en el examen de pacientes valorados por la sospe-cha diagnóstica de ND son: alteraciones sensitivas (desta-cando la disestesia e hipoestesia pero con especial atencióna variedades sensitivas anormales según el tipo de pade-cimiento), reflejos tendinosos y déficit motor.

NEUROPATÍAS FOCALES:

Mononeuritis:Común en ancianos, de inicio rápido, asociada a dolory autolimitada, con resolución en semanas. Obedecea obstrucción vascular que provoca infarto de fascícu-los neuronales. Con el tiempo la función de éstos essustituida por los fascículos circundantes.11

Síndromes por atrapamiento:Tienen inicio lento, progresan y persisten de no mediarintervención. Algunos ejemplos involucran a los ner-vios mediano, ulnar, radial, femoral, nervios cutáneoslaterales del muslo, y los nervios peroneo, plantareslateral y medial. Otra asociación frecuente es el síndro-me de túnel del carpo y diabetes mellitus. El diagnós-tico se establece por electrofisiología.12

NEUROPATÍAS DIFUSAS:

Neuropatías motoras proximales (amiotrofia diabética)Desorden que afecta principalmente a ancianos, tieneinicio gradual o abrupto, inicia con dolor en muslos,caderas o glúteos, que es seguido de debilidad en losmúsculos proximales de los miembros inferiores conincapacidad para levantarse desde la posición sedente(maniobra de Gower positiva), inicialmente es unilate-ral y se disemina bilateralmente. El padecimientopuede coexistir con PSD. Un rasgo habitual que puedeser apreciado, es la aparición de fasciculaciones es-pontáneas o provocadas por percusión.13 Admite otrascausas además de diabetes, por ejemplo, gamopatíamonoclonal, anticuerpos circulantes contra gangliósidosy vasculitis inflamatoria.14 En el interrogatorio y el

examen físico destaca la debilidad muscular deliliopsoas, así como los músculos aductores y obtura-dor, mientras que habitualmente están preservados losglúteos mayor y menor y el bíceps sural.

Por electrofisiología es posible detectar plexopatíalumbosacra con predominio de pérdida axonal. Si ladesmielinización es sustancial con debilidad que afec-ta por igual la musculatura proximal y distal es precisodescartar otras causas como las señaladas anterior-mente.15

La mediación autoinmune en el padecimiento essugerida por la aparición de depósitos de inmunoglo-bulinas que acompañan a desmielinización e infiltradode células inflamatorias de los vasa nervorum; además,el contenido de proteínas en líquido cefalorraquídeoes elevado y existe pleocitosis linfocitaria.16

Polineuropatía simétrica difusa (PSD)Ya hemos mencionado que ésta es la variedad másfrecuente de polineuropatía diabética. Entre sus carac-terísticas clínicas destaca el inicio insidioso (pero queen ocasiones puede ser rápido, posterior a estrés o alinicio de tratamiento para diabetes). Se acompaña deafección sensitiva y motora e involucra fibras grandesy pequeñas. En este último caso los pacientes puedenreferir dolor e hiperalgesia en miembros inferiores,seguido de pérdida de sensibilidad térmica y al tacto oa estímulos dolorosos.17 Histológicamente se ha obser-vado pérdida de fibras nerviosas cutáneas así comoalteración del flujo sanguíneo neurovascular.

Neuropatía de fibras pequeñas (NFP)El dolor de inicio súbito es una manifestación promi-nente en algunos pacientes, que también refierenparestesias. En ocasiones estos síntomas son descritosluego de haber iniciado tratamiento con insulina (“neu-ritis por insulina”).18 El término neuropatía aguda defibras pequeñas alude a que el síntoma principal(dolor) ha estado presente por menos de 6 meses.Típicamente los pacientes describen exacerbación delas molestias durante la noche y tras un cuidadosointerrogatorio, es posible que el sujeto afectado refieraque el dolor es más intenso en los pies. En cuanto alcarácter del dolor éste ha sido descrito como “que-mante”, lancinante, o punzante. Las parestesias ovariedades distorsionadas de sensación referidas comohormigueo, sensación de frío, adormecimiento o ardorpueden estar presentes. En ocasiones el tacto puedeprovocar dolor exquisito (hiperalgesia) al grado de



limitar notablemente la actividad física. En ocasiones elinicio del tratamiento con insulina o sulfonilureaspuede exacerbar los síntomas. Se ha asociado NFP conla así llamada “caquexia diabética”, que ocurre porigual en pacientes con diabetes tipo 1 y 2, y queconsiste en pérdida ponderal asociada o no a depre-sión. Este síndrome afecta sobre todo a varones. Afor-tunadamente suele ser autolimitado y responde amedidas sintomáticas.19

En el diagnóstico diferencial es preciso considerarenfermedad de Fabry, amiloidosis, infección por VIH,intoxicación por metales pesados y la neuropatía pro-ducida por abuso de bebidas alcohólicas.20

La NFP crónica aparece luego de varios años deevolución de diabetes mellitus, con dolor que persistemás de seis meses, tornándose debilitante. Ningunamodalidad de tratamiento suele ser eficaz para contro-larla. Como luego veremos la hiperglucemia parececontribuir a la patogenia del dolor en la NFP. Elmecanismo propuesto es mediante la disminución delumbral para aparición del dolor, sin embargo, dosfenómenos interesantes deben ser mencionados: queexiste exacerbación de los síntomas luego del inicio deltratamiento y que la administración intravenosa deinsulina es una medida eficaz para controlar el do-lor.20,21

Puesto que el inicio de los síntomas resulta dedisfunción nerviosa la desaparición del dolor puedeser indicio de muerte de fibras nerviosas en lugar derecuperación funcional.

Neuropatía de fibras largas (NFL)Este grupo de neuropatías afecta por igual fibras moto-ras y sensitivas. Para describirla es útil el axioma“muchos signos pocos síntomas”. Las fibras largasdesempeñan función motora, permiten percibir vibra-ción (palestesia), sensación de posición (propiocep-ción), y termoalgesia. Este tipo de fibras, que debenconducir rápidamente impulsos desde la periferia has-ta su primer relevo en el bulbo raquídeo, se caracteri-zan por ser mielinizadas. Son las fibras representadasen electromiografía permitiendo la detección de al-teraciones subclínicas. Los pacientes pueden describirsensaciones como “caminar sobre algodón”, “sentir elpiso extraño” o incapacidad para ejecutar movimien-tos finos o para discriminar características de objetos(por ejemplo distinguir monedas).

La NFL con PSD presenta distribución en “guante ycalcetín”, con grados variables de concurrencia de

NFP y alteración de variedades sensitivas como apales-tesia, anomalías de la propiocepción, dolor situado“profundamente”, parecido a “pellizcamiento” o comoun calambre. Otras manifestaciones objetivas son re-flejos tendinosos deprimidos, ataxia sensorial (marcha“de pato”), hipotrofia de músculos de los pies y manoscon debilidad distal de las extremidades, así comoacortamiento del tendón de Aquiles que provoca pieequino.12

Neuropatías autonómicasLas principales manifestaciones clínicas de disautono-mía relacionada a diabetes mellitus son cardiacas,gastrointestinales y genitourinarias y pueden aparecerpoco tiempo después del diagnóstico. En el interroga-torio es preciso prestar interés a síntomas tales comodisminución de la tolerancia al esfuerzo, intolerancia alcalor o signos como hipertensión paradójica supina onocturna.22 Alteraciones de la microcirculación provo-can manifestaciones tan sutiles como pobre desempe-ño para cálculo mental, y perturbación de la respuestapresora al frío, termorregulación y fuerza prensil. Estospacientes típicamente aparentan mayor edad que lacronológica. La circulación dirigida a piel y anexos esfuncionalmente anormal y clínicamente resulta en pielfría, anhidrosis y formación de fisuras.23 Finalmente eldesarrollo de disautonomías tiene importancia comofactor pronóstico por el riesgo de insuficiencia respira-toria, infarto de miocardio silente y muerte súbita.24

PATOGÉNESIS

Si bien la hiperglucemia y la deficiencia de insulina sonconsideradas importantes promotores de ND, el desor-den probablemente resulte de una serie compleja deinteracciones metabólicas, vasculares y neurotróficas.5

En primer término las alteraciones metabólicas inician eldaño crónico con la subsecuente pérdida axonal defibras provistas o no de mielina. A mediano y largo plazoel resultado es la aparición de PSD. Los estudios en losque se ha intentado dilucidar la participación de éstos yotros factores, tropiezan con la dificultad de que losnervios periféricos son tejidos de organización histológi-ca sumamente compleja (compuestos por fibras con ysin revestimiento de mielina) y por el hecho de que lasfibras nerviosas están embebidas en una matriz en la queson importantes muchas otras estructuras (células deSchwann, microvasos endoneurales y perineurales, asícomo arteriolas epineurales). Finalmente, ha sido preci-



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so tener en cuenta las conexiones medulares de víasaferentes y eferentes así como los órganos motores ysensoriales que participan de esta especie de infraes-tructura nerviosa (tracto gastrointestinal, vejiga, etc.).

FACTORES METABÓLICOS

En base a la evidencia disponible es posible deducirque las intervenciones terapéuticas que mejoran elcontrol metabólico pueden modificar la historia natu-ral de la ND.24 De manera similar se ha postulado quelas estrategias destinadas a corregir las alteraciones

fisiopatológicas que provocan lesión tisular en pacien-tes diabéticos, pueden influir en la expresión clínica delas complicaciones de la enfermedad. Existen excelen-tes revisiones a las cuales referirse para descripcionesdetalladas de todos estos mecanismos.25,26 A continua-ción enumeramos los más importantes:

(1) Glucosilación de proteínas25 y lípidos.26

(2) Incremento en la actividad de la vía de polioles25 yalteración funcional de la ATPasa de Na+/K+.

(3) Alteraciones hemodinámicas.27

(4) Estrés oxidativo.29

Figura 2. Esquema que resume lapatogénesis de la neuropatía.PGAs: productos de glucosilaciónavanzada, PKC: proteinquinasa C,PGI: prostaglandina I, NO: óxidonítrico, EDRF: factor relajadorderivado del endotelio; NGF: fac-tor de crecimiento nervioso, IGF:factor de crecimiento de tipoinsulínico, ERO: Especies reactivasde oxígeno, NFKB: factor nuclearK B, DAG. Diacilglicerol.

Incremento actividadaldosa reductasa

PoliolesActividad Na K ATPasa

Mioinositol

¯

¯

Estrés oxidativoERO

Actividad NFKBCitoquinas/integrinas

Ac fijadores compl.Glucolípidos

Muerte celular/apoptosis

Disfunción nerviosaFuga de antígenos

Daño nervioso orgánico/estructuralAxonopatía (atrofia, pérdida)

Desmielinización (segmentaria progresiva)

Laminina beta 2, IGF I & IINDF, insulina

Regeneración nerviosarestauración de lafunción nerviosa

DiabetesGenes/talla

Tabaco/alcoholAmbiente

MetabólicasHiperglucemiaHiperinsulinemiaAlt. de HCDislipidemia

InsuficienciamicrovascularAutoinmunidad

Glucosilaciónno enzimáticaPGAs

Disfunciónendotelial

PGI/NO ET¯ ¯

Actividad DAGbeta 2 PKC

¯ Entrega de FC(NGF, IGF I & II,

insulina)

Traumaatrapamiento

¯ EDRF



Productos de glucosilación avanzadaLa formación de productos de glucosilación avanzada(PGA) es un importante promotor de la aparición decomplicaciones microvasculares y entre ellas de PSD.30

Este proceso no enzimático conduce a la asociación deazúcares reductores (glucosa, fructosa o galactosa) congrupos amino libres de proteínas, lípidos o ácidosnucleicos para formar -de manera reversible- produc-tos como bases de Schiff y ketaminas o productos deAmadori, a través de la vía metabólica descrita porWolf con la acumulación de productos de glucooxida-ción.26 Estos productos siguen reordenamiento quími-co y a través de reacciones de deshidratación, frag-mentación y entrecruzamiento para formar PGAirreversibles que se depositan en tejidos periféricos,incluidos los sistemas nervioso central y periférico.31

Muchas enfermedades neurodegenerativas como laenfermedad de Alzheimer, Parkinson, esclerosis late-ral amiotrófica y otras son producidas por fenómenossimilares.32

El proceso de glucosilación está presente tambiénen el nervio periférico en pacientes diabéticos y enmodelos animales. Precisamente, en ratas se ha obser-vado con constituyentes como proteína básica demielina y proteolípidos. Para explicar cómo ocurre lalesión luego de formación de PGA se ha postulado quela mielina modificada en este proceso es identificadapor macrófagos “carroñeros” que se unen a receptoresespecíficos de PGA. Este fenómeno parece provocardesmielinización segmentaria a través de digestión deproteínas de mielina. La glucosilación también afectaa otras proteínas del citoesqueleto axonal, como tubu-lina, neurofilamentos y actina, que una vez alteradasresultan en enlentecimiento de conducción axonal,atrofia y degeneración axonal. Otro ejemplo constitu-ye la glucosilación de laminina, fenómeno que provo-ca pérdida de la capacidad de regeneración de fibrasnerviosas in vitro y que probablemente está presente invivo en pacientes diabéticos.33

La vía de polioles y la ATPasa de Na+/K+El resultado final de la activación de esta vía es laproducción de sorbitol y fructosa, con depleción com-pensatoria de otros osmolitos como mio-inositol ytaurina. La depleción del mio-inositol está asociadacon alteraciones del potencial redux celular y obedecea perturbaciones del metabolismo fosfoinositídico,responsable a su vez de la reducción concomitante dela actividad de la ATPasa de Na+/K+ que explica en

parte las alteraciones tempranas de velocidad de con-ducción nerviosa.34 Esto ocurre merced a la participa-ción de un segundo mensajero, la proteinquinasa C(PKC). Ciertas isoformas de PKC han sido implicadascomo mediadores de la disfunción vascular inducidapor diabetes. Evidencia experimental ha señalado queel daño tisular puede ser reproducido con activadoresde PKC, mientras que ciertos inhibidores enzimáticoshan resultado de utilidad para atenuar los efectos de lalesión. Para explicar la actividad deficiente de la ATPa-sa de Na+/K+ se han postulado además mecanismostales como perturbación de la síntesis de óxido nítrico,seudohipoxia o deficiencia de prostaciclina.35 Hansido alentadores los resultados terapéuticos obtenidoscon análogos de prostaciclina o sus precursores, acetil-L-carnitina o péptido C.

La asociación del estrés oxidativo con activación dela vía de los polioles resulta de la deficiencia de NAPDH,que es utilizado en la interconversión de glucosa ensorbitol y fructosa, y por tanto no puede estar disponiblepara su rol como cofactor en el reciclamiento de gluta-tión a partir de glutatión oxidado. Algo similar ocurre enla síntesis de óxido nítrico, vía metabólica en la queconcurre deficiencia de sintetasa de óxido nítrico.

Con el término “seudohipoxia” se designa al incre-mento de concentración de lactato respecto a piruvato(relación lactato: piruvato > 1) que es producido porla actividad de la enzima sorbitol deshidrogenasa. Estaenzima que forma parte de la vía de los polioles haceesto gracias a que altera la relación NADH: NAD.

El tratamiento con acetil-L-carnitina mejora la activi-dad de la bomba de sodio y potasio,36 así como el flujosanguíneo, la velocidad de conducción nerviosa y losniveles de prostaglandinas vasoactivas. Similares conclu-siones se han obtenido con el empleo de péptido C.37

En conclusión, las alteraciones tempranas de lavelocidad de conducción nerviosa presentes al diag-nosticar la enfermedad (en un estadio en el que todavíano es posible apreciar desmielinización o degenera-ción nerviosa), relacionadas con disfunción de la bom-ba de sodio y potasio -con o sin la participación de lavía de los polioles- pueden representar por lo tanto laparticipación de múltiples mecanismos bioquímicos ybiofísicos. En términos prácticos, parece ser que laactivación de la vía de los polioles no es un mecanismopatogénico esencial para la aparición de ND. Esto essugerido por los decepcionantes resultados obtenidoscon inhibidores de aldosa reductasa cuando estosagentes han sido aplicados en ensayos clínicos.38



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Alteraciones hemodinámicas y estrés oxidativoLa reducción del flujo sanguíneo endoneural capaz deprovocar isquemia es un mecanismo que también hasido implicado en la patogénesis de PSD. Como demos-tración de esta hipótesis tales alteraciones hemodinámi-cas han sido identificadas en ratas, y como ocurre con lahiperglucemia, las intervenciones terapéuticas emplea-das para remediar los efectos de la merma del flujo sonefectivas para prevenir el enlentecimiento asociado dela velocidad de conducción nerviosa. En biopsias detejido nervioso humano las consecuencias histopatoló-gicas de estas alteraciones incluyen engrosamiento de lamembrana basal vascular, agregación plaquetaria, hi-perplasia de células endoteliales y oclusión vascular.32

Muchas teorías han sido propuestas para relacionarla vía metabólica de los polioles con la aparición deisquemia vascular, y un área importante en la cual estosdos mecanismos convergen, es a través del estrésoxidativo. Tal como hemos explicado previamente, laacumulación de sorbitol se asocia a una variación delpotencial redux intracelular, que predispone a la célulaa daño por especies reactivas de oxígeno. Adicional-mente, la isquemia induce formación de especiesreactivas de oxígeno, que a su vez exacerban la lesióna través de mayor estrés oxidativo.35

Funcionalmente, la reducción del volumen circu-lante está asociada con incremento de la resistenciavascular, disminución de la PaO2 y perturbación decaracterísticas de permeabilidad vascular tales comopérdida de la barrera de carga aniónica y disminuciónde la selectividad de carga. Finalmente existe correla-ción entre las anomalías del flujo sanguíneo cutáneo yexpresión clínica de PSD.59

DIAGNÓSTICO

ESTUDIOS TRADICIONALES PARA LADETECCIÓN DE LA ND Y SUS LIMITACIONES

El abordaje diagnóstico de la ND incluye la búsquedade signos de deterioro sensitivo. Desafortunadamente,este aspecto del examen neurológico requiere demucha experiencia y depende de cada examinador.39

También se han utilizado métodos electrofisiológicosestandarizados para el diagnóstico y seguimiento de laND.41 Sin embargo, debido a que existe muy pocadesmielinización en etapas tempranas, los cambiosmáximos en la velocidad de conducción son graduales(0.5-0.7 m/s por año) y, por tanto, la instalación de

déficits inducidos por la ND puede ser difícil de distin-guir. El estudio electrofisiológico de un nervio, exclusi-vamente mide la función de neuronas de gran diámetro,y el espectro patogénico de la ND envuelve a lasneuronas de gran diámetro, los axones altamente mie-linizados (A-alfa y A-beta) que conducen la informaciónvibratoria y táctil y, a las neuronas de pequeño diámetropoco mielinizadas (A-o) y no mielinizadas (fibras C) queconducen la información del dolor y la temperatura.40

Todas estas fibras nerviosas no van a estar uniformemen-te afectadas en la ND,42 por lo cual en un estudioelectrofisiológico, en particular la velocidad de conduc-ción por sí sola, nos proporcionará una informaciónpobre en la disfunción temprana en algunos pacientes.43

También se puede correlacionar la respuesta en laamplitud con la densidad de las fibras en algunaspoblaciones, pero hay que tener en cuenta la conside-rable variabilidad en las mediciones de amplitud.

La evaluación morfológica directa de los nervios reali-zada por biopsia, también ha sido útil en el diagnóstico,evaluación y progresión de la ND, así como la mediciónde la densidad de la fibra nerviosa.47 Sin embargo, labiopsia de nervio no se recomienda como un métodorutinario en la evaluación de pacientes con ND, ya que setrata de un procedimiento invasivo que requiere muchaexperiencia para obtener un análisis exacto. Más aún, labiopsia fascicular completa se ha visto asociada a déficitsensoriales a largo plazo y otros efectos adversos.

En resumen, los exámenes clínicos, electrofisiológi-cos y morfológicos son de un valor limitado para ladetección temprana de la ND, en muchos pacientes.Describiremos nuevos métodos que tienen un mayorpotencial para esta tarea.

ESTUDIOS PARA EL DIAGNÓSTICO DE ND(FIGURA 3)

Algunos métodos altamente sensibles se han desarro-llado recientemente para evaluar los cambios estructu-rales y funcionales de los nervios periféricos en pacien-tes con diabetes.

1. Biopsia por punción en piel con tinciones inmuno-histoquímicas de axones de nervios periféricos.

Este tipo de biopsia es un método sencillo, sensibley poco invasivo que ofrece una alternativa a la biopsiatotal de nervio para la evaluación morfológica de dañoen nervios periféricos en pacientes con diabetes.43,44 El



avance en las técnicas de inmunohistoquímica, espe-cialmente en el desarrollo de anticuerpos para elproducto génico proteico 9,5 (PGP 9,5, un antígenopresente en todas las fibras nerviosas periféricas detodos los calibres), se puede teñir mediante biopsiaspor punción y así evaluar el efecto de la enfermedad enmúltiples clases de axones periféricos.

Los especímenes de estas biopsias obtenidas porpunción de piel, típicamente miden de 3 a 4mm dediámetro y se obtiene mediante anestesia local y unatécnica estéril.44 Posteriormente el tejido se fija en formol,se congela y se rebana en secciones de 50 microm, y seprocesan para inmunohistoquímica utilizando anticuer-

pos policlonales dirigidos en contra del PGP 9,5. Estopermite observar los pequeños axones que inervan lapiel, además de permitir cuantificar su densidad con unasensibilidad de hasta el 96%.45 Holland et al.43 reportaronuna fuerte correlación entre la reducción intradérmica dela densidad de la fibra nerviosa y la severidad clínica enpacientes con neuropatía periférica asociada a múltiplescausas, entre ellas, diabetes.

Muchos marcadores inmunohistoquímicos son relati-vamente específicos para los axones pequeños (mielini-zados o desmielinizados), incluyendo a la sustancia P (SP)y el péptido relacionado al gen de calcitonina (PRGC).Lindberger et al. reportaron que los niveles de SP y PRGC

Figura 3. Abordaje diagnósticode neuropatía diabética. QAFT:Pruebas cuantitativas funciona-les autonómicas, QST: Pruebassensoriales cuantitativas. EMG:Electromiografía. VCN. Veloci-dad de conducción nerviosa.

Sospecha de neuropatía diabética

Signos y síntomas deneuropatía autonómica

Signos y síntomas de disfunciónde fibras pequeñas

Signos y síntomas de disfunciónde fibras grandes

QUAFT EMG, VCN, QSTQST

Neuropatía autonómica

Predominan signos sensoriales,signos motores leves o ausentes

Neuropatía de fibras pequeñas Neuropatía de fibras pequeñas

Evalúe NSS, NDS

Signos o síntomas motoresmoderados o severos

Evalúe distribución del déficit motor

Sí proximal y distal

Si no se excluye ND

Neuropatíamotoradistal

Sí distal

Historia familiar, pruebasinmunológicas

Anticuerpoanti Gm1

Neuropatía motoradistal asociada a anti Gm1

Neuropatía motora difusa

Si no se excluye ND

Neuropatía simétrica distal

Historia familiar, B12,folatos, porfirinas, metalespesados, electroforesis de

proteínas séricas,citotoxinas, búsqueda de

neoplasias, pruebasinmunológicas

NegativaPositiva



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eran reducidos en las biopsias de piel de pacientesdiabéticos, previo a la evidencia clínica o electrofisiológi-ca de ND. Levy et al.46 posteriormente demostraron queexistía una pérdida progresiva en el número y en el áreainervada por fibras nerviosas positivas para PRGC enpacientes diabéticos con ND comparados con sujetosnormales. El estado de estos axones es crítico en lospacientes con ND debido al dolor y la pérdida de lasensibilidad térmica. Los axones de pequeño diámetroson de la clase de neuronas sensoriales que han mostradoser sensibles al factor de crecimiento neural tanto enestudios experimentales y clínicos.

La combinación de biopsia por punción cutánea einmunohistoquímica con anticuerpos específicos tienelas siguientes ventajas: mínimo trauma al paciente, cuan-tificables, reales y con alta correlación con la clínica y laseveridad de la enfermedad. Otra importante ventaja deeste método, es el poder realizar múltiples biopsias, parapoder evaluar la severidad de la enfermedad en diferen-tes poblaciones axonales y en diferentes posiciones en elterritorio cutáneo, inervado por el nervio que uno quieraestudiar. El insulto clásico en la ND somática es la muertede los axones distales. Este gradiente de patología axonalde distal a proximal puede ser evaluado mediante elexamen de múltiples biopsias.

Actualmente muy pocos centros tienen experienciadirecta con este método, por lo que la base de datosactualmente, es limitada. Específicamente existen po-cos datos sobre la distribución normal de densidadesaxonales en diferentes partes de la piel y si existe o noinfluencia de algunos factores como la edad, sexo,peso y raza.

2. Exámenes sensoriales cuantitativos

Los exámenes sensoriales cuantitativos (ESC) facilitanel diagnóstico temprano y un estado acertado del gradode ND. En los ESC se utilizan instrumentos sensorialesestandarizados para controlar y enviar estímulos especí-ficos a diversas intensidades, para poder determinarcuál es el mínimo estímulo energético detectable en el50% del tiempo. Los ESC son no invasivos, requieren deunos 10 minutos por sesión y pueden ser realizados porpersonal no profesional después de un periodo corto deentrenamiento.

Se han desarrollado una variedad de instrumentospara realizar los ESC; como la evaluación sensorialasistida por computadora (ESAC) IV que es uno de losmás efectivos. Con este instrumento, una computado-

ra realiza el algoritmo para la presentación de estímu-los y califica la respuesta del paciente. La ESAC IVpuede mandar estímulos vibratorios para evaluar lafunción de las fibras de los largos nervios periféricos, asícomo estímulos dolorosos y térmicos para evaluar laspequeñas fibras o los axones desmielinizados.

Otros nuevos equipos han sido desarrollados como elexaminador de temperatura Physitemp NTE-2ª, que esuna prueba térmica, manual, que puede enviar estímu-los de hasta 40°C. El Physitemp NTE-2ª permite evaluarrápidamente mediante frío y calor de distal a proximalun gradiente que es útil en el mapeo de la disfunciónsensorial. Otro equipo de ESC, recientemente desarro-llado es el discriminador táctil circunferencial, que haprobado ser efectivo en la detección de la neuropatía.Es un equipo portátil, barato, de fácil manejo y excelen-te para la búsqueda de pacientes con neuropatía.

Los ESC proveen además de una medición paramé-trica de la función sensorial que tiene como blanco aaxones con diámetros de fibra específicos. Cuando seutilizan de manera apropiada, estos procedimientosson de una gran utilidad al momento de la exploraciónclínica neurológica. Si se encuentran anormalidadesen los ESC, esto refleja patología axonal o alteracionesen la transducción sensorial. Este último efecto puedeser de particular interés, ya que estudios recientes hanmostrado que las anormalidades en los niveles deneurotransmisores peptídicos distales pueden ocurriren las fibras de nervios periféricos de pacientes diabé-ticos antes de que la pérdida axonal sea detectable.

Otro de los aspectos que ha tomado fuerza de losESC, es la relación que han encontrado los investigado-res entre los resultados obtenidos por estas técnicas yotros aspectos patológicos asociados a la ND. Young etal.,47 concluyeron que la reducción en la percepciónvibratoria por sí sola es un predictor significativo eindependiente para el desarrollo de úlceras en los piesen pacientes con diabetes. Sosenko et al. tambiénencontraron una relación similar pero con cambiostérmicos. Davis et al. demostraron que los ESC paravibración pueden detectar neuropatía subclínica enniños y adolescentes con diabetes tipo 1, confirmadosposteriormente con estudios de velocidad de conduc-ción nerviosa. Estos datos sugieren que los ESC puedenpermitir un mejor abordaje educacional y la realiza-ción de programas preventivos en pacientes con altoriesgo de desarrollar pie diabético.

Los ESC también tienen algunas restricciones: pri-mero, son una medición subjetiva, que puede estar



influenciada por la atención y motivación del pacien-te; estos factores pueden inducir variaciones conside-rables durante un estudio longitudinal. En segundolugar las anormalidades encontradas en los ESC no sonespecíficos para neuropatía periférica, se pueden ob-tener resultados anormales por patología del cordónespinal (tumores) o por lesiones corticales. Además, losESC a pesar de ser sensibles para la neuropatía perifé-rica, no son específicos para esta condición.

3. Estudios electrofisiológicos

Los estudios electrofisiológicos para el diagnóstico yseguimiento de la ND no han cambiado de manerasustancial en las últimas 2 décadas. Sin embargo, existeun progreso considerable en la estandarización de lasmediciones entre los diferentes centros y en la inter-pretación de los resultados. Estos estudios permitendeterminar la velocidad de conducción distal, ampli-tudes de respuesta, latencias de asa larga y en algunosnervios la determinación del gradiente distal-proximal.Los estudios electrofisiológicos son altamente confiablesy se correlacionan fuertemente con las manifestacio-nes clínicas en pacientes con diabetes.48,49

4. Imagenología de nervios periféricos

Las técnicas de imagen parecen prometer ser deutilidad en la evaluación de nervios periféricos enpacientes con diabetes. Algunos estudios realizados enpacientes y animales de experimentación confirmaronpor resonancia magnética que existe un aumento en lahidratación de los nervios en la diabetes. Eaton et al.,sugirieron que la edema del endoneuro medido porresonancia magnética es el mecanismo inicial deldeterioro en pacientes con ND y que posteriormentees detectado por electrofisiología, y en la exploraciónneurológica.

5. Mediciones compuestas (mixtas) para el diagnósti-co y abordaje de la ND

El abordaje de la ND desde su diagnóstico y suprogresión se puede realizar utilizando combinacio-nes de los estudios antes mencionados, como los ESC,electrofisiología y la presencia de signos y síntomaspara dar una calificación única. El mejor sistema decalificación de la ND es el NIS (LL)+7, desarrollado porDyck et al.50,51 Los parámetros combinados dan una

calificación única que se basa en el resultado demúltiples exámenes y que en conjunto expresan elgrado de anormalidad en un rango percentil, perotiene el inconveniente de que lleva mucho tiemporealizarlo. Otros centros han desarrollado otras formasde calificar a la ND, algunos de ellos llenando unsimple cuestionario y tomando algunas ideas del NIS(LL)+7;52 también existe la calificación de Michiganpara la ND que combina una exploración neurológicaacuiciosa con una batería de estudios de conducción.Una tercera medición compuesta fue desarrollada porArezzo y Schaumburg en el Colegio de MedicinaAlbert Einstein que se enfoca en la función sensorial deforma cuantitativa tanto en axones de gran como depequeño diámetro, respuesta simétrica y cambios enla sensación de distal a proximal. Los sistemas com-puestos de calificación fueron utilizados efectivamen-te en el Estudio de Cohorte de Rochester sobre ND,pero deben ser utilizados con cuidado en la prácticaclínica.51

TRATAMIENTO

Una vez que se ha corroborado el diagnóstico deneuropatía diabética, el tratamiento tiene dos metasfundamentales: (Figura 4).

1) Reducir los síntomas y2) Prevenir la progresión de la neuropatía.

a) Tratamiento enfocado a los mecanismos patogéni-cos.

• Control de la hiperglucemia: estudios prospecti-vos y retrospectivos han sugerido una fuerteasociación entre la hiperglucemia con el desarro-llo y severidad de la ND. Pirart53 hizo un segui-miento de 4,400 pacientes diabéticos por 25años y mostró un aumento en la prevalencia dela ND, clínicamente detectable en el 12% de lospacientes al momento del diagnóstico de DMhasta 50%, después de 25 años. La mayor preva-lencia ocurrió en aquellos pacientes con el con-trol glucémico más pobre. El grupo de estudioDCCT1 reportó efectos estadísticamente signifi-cativos en aquéllos con terapia insulínica inten-siva en la prevención de la ND. Los rangos deprevalencia, tanto clínicos como electrofisiológi-cos fueron un 50% menores en aquellos pacien-



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tes tratados intensivamente con insulina durante5 años. En aquella etapa del estudio, sólo el 3%de los pacientes en la cohorte de prevenciónprimaria tratados de forma intensiva con insulinamostraron signos mínimos de ND en compara-ción a un 10% de aquéllos tratados con elrégimen convencional (p = 0.006). En la cohortede prevención secundaria, el uso intensivo deinsulina redujo la prevalencia clínica de ND enun 56% (7% en el grupo de insulina intensiva vs16% en el grupo de régimen convencional, p <0.002). Estos resultados del estudio DCCT, apo-yan la necesidad de un estricto control glucémi-co, así como la necesidad de investigar el efectode la insulina como factor de crecimiento einmunomodulador, además de sus efectos meta-bólicos. En el estudio UKPDS la euglucemia seasoció a una mejoría en la vibración y percep-ción.54-56 En un estudio recientemente descritopor Steno57 se reportó una reducción en el ratiode Odds para el desarrollo de ND a 0.32. Esteestudio sin embargo, es progresivo e involucra apacientes con DM tipo 2, que además utilizandrogas hipotensoras (IECA’s, calcio-antagonis-

tas), hipoglucemiantes orales, aspirina, hipolipe-miantes y antioxidantes; este hecho fuertementeapoya la naturaleza multifactorial de la ND y lanecesidad de tratar conjuntamente las múltiplesanormalidades metabólicas.

• Inhibidores de la aldosa reductasa: estos redu-cen el flujo de glucosa a través de la vía de lospolioles, inhibiendo la acumulación tisular desorbitol y fructuosa y previniendo la reducciónde los potenciales redox. En un estudio placebocontrolado y doble ciego, con tolrestato en 219pacientes con polineuropatía simétrica, defini-da como la presencia de por lo menos un reflejocardiovascular patológico, fueron tratados porun año.58 Los pacientes que recibieron tolresta-to mostraron una mejoría en las pruebas defunción autonómica, así como en la percepciónde la vibración, mientras que los pacientes en elgrupo placebo mostraron deterioro en casi to-das las variables medidas (p < 0.05). Se hademostrado que existe una mejoría dosis de-pendiente en la densidad de la fibra nerviosa,particularmente en las pequeñas fibras nervio-sas desmielinizadas en un estudio realizado por

Figura 4. Abordaje terapéuticode neuropatía diabética, segúntipos de dolor (y por tipos defibras nerviosas comprometidas).

Dolor de fibras delta C:profundo, parecido a“ dolor de dientes”.

Simpaticomiméticos:Clonidina

No simpaticomiméticos:Capsaicina

Lidocaína/mexiletina

Drogas benignas:Insulina

ClonidinaLidocaína/mexiletina

CarbamazepinaCalcitonina

Dolor de fibras C.Ardor, distesia,

alodinina

AntidepresivosAmitriptilinaFenotiazinasFlufenazina

Antiepilépticos.Gabapentina

Antagonistas de NMDADextrometorfano

Tramadol

Diferenciar tipos de dolor



12 meses con zenarrestato.59 Esto se acompañócon un aumento en la velocidad de conducciónnerviosa, pero esta dosis no modificó la densi-dad de las fibras nerviosas.59 Se ha demostradomejoría en la FEVI con el uso de zopolrestato.También se ha observado que los inhibidoresde la aldosa reductasa por si solos son insufi-cientes en mejorar metabólicamente a los pa-cientes con múltiples desórdenes bioquímicos.

• Acido alfa-lipoico: el ácido lipoico (ácido1-2-ditiolano-3-pentanoico) un derivado del ácidooctanoico, está presente en la comida y tam-bién es sintetizado en el hígado y ha demostra-do ser efectivo en reducir tanto la ND somáticacomo la autonómica.60 En este momento en losEEUU se están llevando acabo múltiples estu-dios utilizando el ácido alfa-lipoico tanto comoagente antidiabético como agente en el trata-miento de la ND.

• Acido gamma-linolénico: el ácido linoleico es unácido graso esencial, además de ser un compo-nente importante de la membrana fosfolipídicaneuronal, además de servir como sustrato de laprostaglandina E, importante para la preserva-ción del flujo sanguíneo nervioso. En la diabetes,la conversión del ácido linoleico a ácido gamma-linolénico está alterada, y posiblemente estocontribuya a la aparición de ND. Un estudiocontrolado, doble ciego y placebo utilizandoácido gamma-linolénico por 1 año, demostrómejoría tanto en mediciones clínicas como en losexámenes electrofisiológicos (p < 0.05).

• Aminoguanidina: estudios animales donde seutilizó aminoguanidina como inhibidor en laformación de productos finales de glucosilaciónavanzada (PFGA), mostró mejoría en la veloci-dad de conducción nerviosa en ratas con ND,inducida con estreptozotocina. Estudios contro-lados en humanos para probar su eficacia fueronsuspendidos debido a su toxicidad. Sin embargo,hay sucesores de la aminoguanidina que prome-ten su inclusión en el tratamiento de la ND.

• Inmunoglobulina humana intravenosa: el uso deesta última ha sido apropiada en pacientes conalgunas formas de ND periférica asociada asignos de autoinmunidad antineuronal.61 El trata-miento con inmunoglobulinas es bien tolerado yse considera seguro, especialmente en lo referi-do a la transmisión de virus. La mayor toxicidad

reportada, han sido reacciones anafilácticas, perola frecuencia de éstas, actualmente es mínima yconfinada básicamente a pacientes con deficien-cia de IgA. Los pacientes pueden cursar concefalea severa secundaria a meningitis aséptica,misma que se resuelve espontáneamente. Enalgunos casos es necesario combinar el trata-miento con prednisona, azatioprina o ambas.

• Terapia neurotrópica: hay evidencia considera-ble en modelos animales diabéticos que ladisminución en la expresión del factor de creci-miento neural (FCN) y sus receptores (trk A)reducen el transporte axonal retrógrado delFCN disminuyendo el soporte a las pequeñasneuronas desmielinizadas y sus neuropéptidos,tales como la sustancia P y el péptido relaciona-do al gen de calcitonina, ambos potentes vaso-dilatadores. El tratamiento con FCN recombi-nante humano restituye las concentraciones deestos neuropéptidos, a lo normal, previniendola aparición de manifestaciones de neuropatíasensorial en animales. Desgraciadamente no seencontraron efectos benéficos en relación algrupo placebo. La razón de esta dicotomía noha sido resuelta, pero el entusiasmo ha crecidoentre los investigadores y el uso de la terapianeurotrópica vs la neuropatía diabética.

b) Tratamiento dirigido a los síntomas

• Control del dolor: el control del dolor es uno delos puntos más difíciles de lograr en los pacien-tes con ND. Dentro de los fármacos más utiliza-dos tenemos los siguientes fármacos y la dosisóptima necesaria para disminuir el dolor: anti-depresivos tricíclicos (1.4), dextrometorfan (1.9),carbamazepina (3.3), tramadol (3.4), gabapen-tina (3.7), capsaicina (5.9), inhibidores selecti-vos de la recaptura de serotonina (6.7) y (10.0)para la mexiletina.62 El dolor se divide según eltipo de fibra afectada y por lo tanto respondena diferentes medidas terapéuticas.

• Dolor de fibras C: el manejo de las neuropatíasde pequeñas fibras consiste en:

– A los pacientes se les debe de enseñar a cuidarsus pies y a inspeccionarlos de forma diaria.

– Deben de tener un espejo en el baño parainspeccionar las plantas de los pies.



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– El proveer a los pacientes con un monofilamen-to para autoexaminarse reduce la frecuencia deúlceras.

– Todos los pacientes diabéticos deben utilizarcalcetines acolchonados.

– Los zapatos les deben de quedar bien, con unadecuado soporte y deben ser inspecciona-dos ante la posibilidad de cuerpos extrañosantes de ser utilizados cada día.

– Los pacientes tienen que hacer pruebas antelugares calientes, y no dormir cerca de fogataso chimeneas.

– Se deben de utilizar cremas humectantes.– Después del baño deben secarse los pies

perfectamente y utilizar talco entre los dedos.– Las uñas se deben de cortar de forma trans-

versal, preferentemente por un quiropodista.

• Capsaicina: la capsaicina se extrae del chile, yuna forma fácil de prepararla sería agregando de1 a 3 cucharaditas de pimienta de cayena a unacrema fresca, misma que se aplica en la zona enla que existe dolor. Tiene un alta selectividadpara neuronas sensoriales que han sido clasifica-das como fibras aferentes C no mielinizadas ofibras finas mielinizadas (A-delta). La aplicaciónprolongada de capsaicina acaba con la sustanciaP y otros neurotransmisores almacenados que seencuentran al final de los nervios sensitivos. Estoreduce o termina con la transmisión del estímulodoloroso, desde los nervios periféricos hasta loscentros a nivel cerebral. Se debe tener cuidadoen no impregnar ni los ojos o los genitales, por loque se recomienda el uso de guantes. Debido aque la capsaicina es volátil se recomienda nocubrir las áreas afectadas con tela adhesiva.Inicialmente tiene un efecto que exacerba lasintomatología, con gradual desaparición de lamisma en 2 a 3 semanas.

• Clonidina: existe un elemento mediado por lasfibras C simpáticas que se puede utilizar junto conla clonidina (agonista alfa-2 adrenérgico) que es lafentolamina. La clonidina se puede aplicar deforma tópica, pero de esta forma la posología sehace más complicada. Si falla la clonidina, sepuede utilizar un anestésico local que garantice ladisminución del dolor (mexiletina).

• Dolor de las fibras A-delta: el dolor de este tipode fibras es más profundo y frecuentemente no

responde a las medidas mencionadas anterior-mente. Se han utilizado múltiples agentes aso-ciados con el dolor en este tipo de fibras condiferentes grados de éxito.

• Insulina: la infusión continua de insulina, sin quese utilice para disminuir la glucosa sérica, puedeser útil en este tipo de pacientes. La respuesta sevalora con reducción del dolor, y suele ocurrirdespués de 48h y en ese momento se puededescontinuar la infusión de insulina. Si estamedida falla existen otros medicamentos quepueden ayudar a que el dolor disminuya.

• Bloqueo nervioso: la lidocaína administrada eninfusión ha sido útil en dolor refractario por 3 a21 días. Esta forma terapéutica se puede utilizaren casi todos los tipos de neuropatía. Si se tieneéxito con esta terapia, se puede continuar conmexiletina oral. Su sitio de acción es a nivel deldolor causado por hiperexcitabilidad de lasterminaciones nerviosas libres superficiales.63

• Tramadol y dextrometorfano: el tramadol es unanalgésico que actúa a nivel central y se utilizapara tratar dolor moderado o severo, y se hademostrado que puede aliviar el dolor en pa-cientes con ND.64 El dextrometorfán actúa blo-queando al receptor excitatorio glutaminérgicodel N-metil-D-aspartato (NMDA).65

• Antidepresivos: algunos estudios clínicos se hanenfocado en interrumpir la transmisión del dolorutilizando antidepresivos, mismos que inhiben elrecambio de norepinefrina o serotonina. Estaacción central acentúa los efectos de los neuro-transmisores activando sistemas inhibidores deldolor endógenos en el cerebro que modulan latransmisión del dolor por la médula espinal.66 Unproblema pueden ser los efectos adversos comoboca seca y disautonomías. La utilización denortriptilina en lugar de amitriptilina puede re-ducir estos efectos anticolinérgicos.

• Carbamazepina: múltiples estudios doble ciegoy placebo controlados han demostrado que lacarbamazepina puede ser útil en el manejo deldolor en pacientes con ND.12 Sus efectos tóxi-cos pueden limitar su uso en algunos pacientes,pero puede ser útil en pacientes con dolorurente o punzante.

• Fenitoína: la difenilhidantoína se ha utilizadodesde hace tiempo en el tratamiento del dolorcausado por neuropatías. Algunos estudios do-



ble ciego cruzados no han demostrado la efica-cia de la fenitoína en pacientes con ND encomparación con el grupo placebo.67 Ademássus efectos adversos disminuyen su uso en pa-cientes diabéticos, como es el caso de su habi-lidad para suprimir la secreción de insulina,misma que ha resultado en precipitación deestado hiperosmolar y cetoacidosis diabética.

• Gabapentina: la gabapentina es un anticonvulsi-vo muy eficaz del cual su mecanismo de acciónno está bien estudiado. Adicionalmente poseeun efecto analgésico en la neuropatía dolorosa.En un estudio multicéntrico en los EUA,68 lamonoterapia con gabapentina fue eficaz en elmanejo del dolor y en la interferencia en el sueñoasociada a ND periférica. También se observa-ron efectos positivos en el estilo y calidad de vida.

• Estimulación nerviosa transcutánea (electrote-rapia): la electroterapia ocasionalmente puedeser útil y es una de las terapias más benignascontra la neuropatía dolorosa. Los electrodos sedeben colocar en áreas estratégicas para iden-tificar las áreas sensitivas y así obtener el mayoralivio del dolor.

• Analgésicos: rara vez los analgésicos son útiles enel tratamiento de la neuropatía dolorosa, ya quemás bien son utilizados por corto tiempo y enalgunos síndromes autolimitados como en la pará-lisis dolorosa del III NC que ocurre en los diabéti-cos. El uso de narcóticos contra el dolor crónico noes muy popular debido al riesgo de adicción.

• Calcitonina: en un estudio de diez pacientes decasos y controles con ND dolorosa tratados con100U de calcitonina al día, el 39% de lospacientes refirieron un alivio casi total de lasintomatología. Esta mejoría se observó sólodespués de 2 semanas de tratamiento.69

c) Tratamiento de las neuropatías de fibras largas: lospacientes con neuropatía de fibras largas por logeneral son incoordinados y atáxicos, por lo quetienen mayor incidencia de caídas en relación apacientes sanos. Se han descrito las siguientesrecomendaciones para este tipo de pacientes:

– Entrenamiento de la marcha y la fuerza.– Manejo del dolor (explicado anteriormente).– Uso de zapatos apropiados para las deformi-

dades (ortopédicos).

– Estiramiento tendinoso en caso de acorta-miento del tendón de Aquiles.

– Uso de bifosfonatos en caso de osteopenia.– Reconstrucción quirúrgicas, férulas y yesos en

caso de requerirse.

d) Manejo de la neuropatía autonómica:

• Prevención y reversibilidad de la neuropatíaautonómica: ha quedado ya muy claro y esta-blecido que un control glucémico estricto alargo plazo,70 buen control de lípidos, hiper-tensión y el uso de antioxidantes e inhibidoresde la ECA reducen el riesgo de neuropatíaautonómica.57 También se ha observado quela mortalidad en pacientes con infarto agudo almiocardio está en función de la variabilidadentre latido y latido. Esto se puede reducir enun 33% con un tratamiento a corto plazo coninsulina.71 El trasplante exitoso de páncreastambién ha reportado una mejoría en la res-puesta y reconocimiento de los síntomas cau-sados por la hipoglucemia de la epinefrina enpacientes con diabetes crónica y con neuropa-tía autonómica establecida. Se ha observadoque existe un componente metabólico rever-sible en pacientes con neuropatía autonómicacardiaca temprana.72

• Hipotensión postural: el síndrome de hipotensiónpostural es un mareo y síncope relacionados conla posición. Los pacientes que cursan con DM 2 yademás con hipotensión ortostática son hipovolé-micos y tienen insuficiencia simpático-adrenal;estos dos factores contribuyen a la patogénesis dela hipotensión ortostática.73 La hipotensión postu-ral en los pacientes con neuropatía autonómicadiabética puede representar un problema dedifícil manejo. El aumentar la presión arterial en labipedestación debe balancearse previniendo lahipertensión en la posición supina.

• Retorno venoso: en medida de lo posible se debede favorecer el retorno venoso de la periferiautilizando medias de cuerpo completo. La solacompresión de los miembros pélvicos es menosefectiva, y esto refleja la capacidad del abdomensobre las piernas. A los pacientes se les debeinstruir en colocárselas mientras están acostados yno retirarlas hasta que estén en posición supina.

• Terapia farmacológica: algunos pacientes con



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hipotensión ortostática pueden beneficiarse uti-lizando 9-alfa-fluorohidrocortisona; pero des-graciadamente la sintomatología no mejora has-ta que desarrollan edema, además de que existeel riesgo de desarrollar falla cardiaca congestivae hipertensión. Si la fluorohidrocortisona nofunciona, se pueden utilizar agonistas y antago-nistas adrenérgicos. La metoclopramida puedeser útil en pacientes con exceso de dopamina ocon sensibilidad aumentada al estímulo dopami-nérgico. Los pacientes con exceso de receptoresalfa-2 adrenérgicos pueden responder al trata-miento con yohimbina. En aquellos pacientescon aumento de los receptores beta-adrenérgi-cos puede ser de utilidad el propanolol. Unadeficiencia de los receptores alfa-2 adrenérgicospuede ser tratada con un agonista alfa 2 como laclonidina, que en este caso, paradójicamenteincrementa la presión arterial; se debe iniciarcon dosis pequeñas e incrementarla gradual-mente. Si las medidas anteriores fallaran, lamidodrina, un agonista alfa-1-adrenérgico encombinación con dihidroergotamina y cafeínapueden ser de ayuda. En algunos pacientes existeuna hipotensión ortostática refractaria que pue-de responder al uso de octeótrido administradosubcutáneamente por las mañanas.

• Gastropatía: los desórdenes motores gastrointesti-nales son frecuentes y variados en los pacientescon DM tipo 274 y existe una pobre correlaciónentre los síntomas y la evidencia objetiva de undefecto funcional u orgánico. El primer paso en elmanejo de la gastroparesia diabética consiste enmúltiples y escasas comidas. Además se debe dedisminuir la ingestión de grasas ya que retardan elvaciamiento gástrico. Se debe de mantener unbuen control glucémico.75 Se ha utilizado meto-clopramida, cisaprida y domperidona, obtenién-dose mejores resultados con la primera. La eritro-micina administrada en suspensión vía oral o enforma de supositorio también puede ser de utili-dad, ya que actúa sobre el receptor de motilina,acortando el tiempo de vaciamiento gástrico.76 Siestos fármacos fallan y persiste la gastroparesiapuede ser necesario realizar una yeyunostomía.

• Enteropatía: la enteropatía ya sea que involucre elintestino delgado o el colon puede producir cons-tipación crónica o diarrea explosiva, y el manejode estas complicaciones puede resultar difícil.

• Antibióticos: la estasis intestinal promueve so-brecrecimiento bacteriano y éste precipitar ladiarrea. El tratamiento contra esto básicamenteconsiste en antibióticos de amplio espectro,como tetraciclinas o trimetroprim con sulfame-toxazol. El metronidazol ha demostrado ser elmás efectivo y se debe continuar durante por lomenos 3 semanas.

• Colestiramina: la retención de ácidos biliarespuede ocurrir, y son altamente irritativos para lamucosa intestinal, por lo que se recomiendaquelar estas sales biliares con colestiramina, 4gtres veces al día para mejorar los síntomas.

• Difenoxilato con atropina: puede ser útil en elcontrol de la diarrea, pero el megacolon tóxicopuede ocurrir por lo que debe utilizarse conmucho cuidado.

• Dieta: los pacientes con pobre digestión, se venbeneficiados con una dieta libre de gluten. Hayque tener cuidado con ciertas fibras en pacien-tes neuropáticos, ya que existe la posibilidad deformación de bezoares debido a la extasíaintestinal que presentan los pacientes con gas-troparesia o constipación.

• Cistopatía: los pacientes con vejiga neurogénicadeben de ser instruidos a palparse la vejiga enbusca de globo vesical, y si no pueden miccio-nar, realizar la maniobra de Credé para permitirel flujo de orina. Se pueden utilizar parasimpa-ticomiméticos del tipo del betanecol, pero nosiempre se logra un vaciamiento total de lavejiga. También se puede lograr una relajacióndel esfínter con el uso de alfa-1 bloqueadorescomo el doxazosin.12 Por último se puede reco-mendar el autosondeo, siendo el riesgo deinfección relativamente bajo.

• Disfunción sexual: la disfunción eréctil (DE)ocurre en el 50-75% de los hombres diabéticos,y ocurre más tempranamente que en la pobla-ción general. La incidencia de DE en hombresdiabéticos de entre 20 y 29 años es del 9% yllega al 95% a la edad de 70 años. Inclusive la DEpuede ser el síntoma debutante de la diabetes.En más del 50% de los pacientes la DE sepresenta a los 10 años del diagnóstico de diabe-tes y puede preceder a otras complicaciones. Laetiología de la DE en pacientes diabéticos esmultifactorial: neuropatía, enfermedad vascu-



lar, control glucémico, nutrición, desórdenesendocrinos, factores psicógenos o hasta secun-daria a medicamentos utilizados contra la mis-ma diabetes y sus complicaciones. Se estánempezando a presentar opciones terapéuticascontra este desorden.

• Sialorrea: la sialorrea es más común de lo que sepensaba, y se maneja de manera muy efectiva conla aplicación tópica de glicopirrolato, que dismi-nuye tanto su frecuencia como su severidad.77

VISIÓN A FUTURO

Existen nuevas áreas que se están explorando con elobjetivo de aumentar el flujo sanguíneo a través delvasa nervorum como los análogos de prostaciclinas(beraprost), bloqueando a los tromboxanos A2 y dro-gas que restauran la actividad de la Na/K ATPasa comoel cilostazol (que es un potente inhibidor de la fosfo-diesterasa) y el ácido alfa-lipoico. Estos fármacos, pordesgracia, no han alcanzado su uso en la clínica.

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