drug induced hepatitis preskas

8/18/2019 Drug Induced Hepatitis Preskas

1/18

BAB 2

Drug Induced Hepatitis

2.1 Anatomi dan Fisiologi Hepar

2.1.1 Anatomi Hati

Hati merupakan kelenjar terbesar dalam tubuh manusia dengan berat kurang lebih 1,5 kg

(Junqueira dkk., 2007). Hati adalah organ iseral terbesar dan terletak di ba!ah kerangka iga

("loane, 200#). Hepar bertekstur lunak, lentur, dan terletak di bagian atas $aitas abdominalis

tepat di ba!ah diaphragma. "ebagian besar hepar terletak di pro%unda ar$us $ostalis de&tra dan

hemidiaphragma de&tra memisahkan hepar dari pleura, pulmo, peri$ardium, dan $or. Hepar

terbentang ke sebelah kiri untuk men$apai hemidiaphragma sinistra ("nell, 200'). Hepar

tersusun atas lobuli hepatis. ena $entralis pada masingmasing lobulus bermuara ke enae

hepati$ae. *alam ruangan antara lobuluslobulus terdapat $analis hepatis +ang berisi $abang

$abang arteria hepati$a, ena portae hepatis, dan sebuah $abang du$tus $holedo$hus (trias 12

hepatis). *arah arteria dan ena berjalan di antara selsel hepar melalui sinusoid dan dialirkan ke

ena $entralis ("loane, 200#).

2.1.2 Fisiologi Hati

enurut -u+ton Hall (200/), hati mempun+ai beberapa %ungsi +aitu a. etabolisme

karbohidrat ungsi hati dalam metabolisme karbohidrat adalah men+impan glikogen dalam

jumlah besar, mengkonersi galaktosa dan %ruktosa menjadi glukosa, glukoneogenesis, dan

membentuk ban+ak sen+a!a kimia +ang penting dari hasil perantara metabolisme karbohidrat. b.

etabolisme lemak ungsi hati +ang berkaitan dengan metabolisme lemak, antara lain

mengoksidasi asam lemak untuk men+uplai energi bagi %ungsi tubuh +ang lain, membentuk

sebagian besar kolesterol, %os%olipid dan lipoprotein, membentuk lemak dari protein dan

karbohidrat. $. etabolisme protein ungsi hati dalam metabolisme protein adalah deaminasi

asam amino, pembentukan ureum untuk mengeluarkan amonia dari $airan tubuh, pembentukan

1


2/18

protein plasma, dan interkonersi beragam asam amino dan membentuk sen+a!a lain dari asam

amino

2.2 Metabolisme Obat

Hati memetabolisme hampir setiap obat atau ra$un +ang masuk ke dalam tubuh. "ebagian

besar obat bersi%at lipo%ilik sehingga mampu menembus membran sel intestinal. emudian obat

di ubah menjadi hidro%ilik melalui proses biokimia!i dalam hepatosit, sehingga lebih larut air

dan diekskresi dalam urin atau empedu. 3iotrans%ormasi hepati$ ini melibatkan jalur oksidati%

terutama melalui s+stem en4im sitokrom #50. etabolisme obat terjadi dalam 2 %ase. ada

%ase pertama, terjadi reaksi oksidasi atau hidroksilasi. "emua obat tidak mungkin menjalani

langkah ini, dan beberapa dapat langsung menjalani %ase kedua. (ehta, 6ilesh, 2010)

"itokrom #50 mengkatalisis reaksi pada %ase pertama (terletak dalam retikulum

endoplasma halus hati). "ebagian besar produk bersi%at sementara dan sangat reakti%. eaksi ini

dapat mengakibatkan pembentukan metabolit +ang jauh lebih bera$un daripada substrat induk

dan dapat mengakibatkan luka pada hati. "ebagai $ontoh, metabolit a$etaminophen, 6asetilp

ben4oquinonimina (689:), bersi%at toksik apalagi jika dikonsumsi dengan dosis tinggi.

689: bertanggung ja!ab atas luka pada hati dalam kasus kera$unan. (ehta, 6ilesh, 2010)

"etidakn+a 50 en4im telah diidenti%ikasi, dan berdasarkan struktur, mereka dikategorikan

ke dalam 10 kelompok, dengan kelompok 1, 2, dan ; menjadi +ang paling penting dalam

metabolisme obat. "itokrom #50 dapat memetabolisme ban+ak obat.


3/18

• :ndu$ers

o henobarbital

o hen+toin

o >arbama4epine

o rimidone

o ?thanol

o -lu$o$orti$oids

o i%ampin

o -riseo%ulin

o 9uinine

o imetidine

o ?r+throm+$in

o -rape %ruit

o :sonia4id

o eto$ona4ole (ehta, 6ilesh, 2010)

3


4/18

"ebagian besar obat memasuki saluran $erna, dan hati sebagai organ diantara permukaan

absorpti% dari saluran $erna dan organ target obat dimana hati berperan penting dalam

metabolisme obat. "ehingga hati ra!an mengalami $edera akibat bahan kimia terapeutik.

Hepatotoksisitas imbas obat merupakan komplikasi potensial +ang hampir selalu ada pada setiap

obat. @alaupun kejadian jejas hati jarang terjadi, tapi e%ek +ang ditimbulkan bisa %atal. eaksi

tersebut sebagian besar idiosinkratik pada dosis terapeutik +ang dianjurkan, dari 1 tiap 1000

pasien sampai 1 tiap 100.000 pasien dengan pola +ang konsisten untuk setiap obat dan untuk

setiap golongan obat. "ebagian lagi tergantung dosis obat. Hepatoksisitas imbas obat merupakan

alasan paling sering penarikan obat dari pasaran di 8merika "erikat dan di dalamn+a termasuk

lebih dari 50 persen kasus gagal hati akut. (3a+upurnama, utut, 200')

2.3 Mekanisme Hepatotoksisitas

ekanisme jejas hati imbas obat +ang mempengaruhi proteinprotein transport pada

membran kanalikuli dapat terjadi melalui mekanisme apoptosis hepatosit imbas empedu. =erjadi

penumpukan asamasam empedu di dalam hati karena gangguan transport pada kanalikuli +ang

meghasilkan translokasi %assitoplasmik ke membrane plasma, dimana reseptor ini mengalami

pengelompokan sendiri dan memi$u kematian sel melalui apoptosis. *i samping itu ban+ak

reaksi hepatoseluler melibatkan s+stem sitokrom #50 +ang mengandung heme dan

menghasilkan reaksireaksi energ+ tinggi +ang dapat membuat ikatan koalen obat dengan

en4im, sehingga menghasilkan ikatan baru +ang tak pun+a peran. ompleks obaten4im ini

bermigrasi ke permukaan sel di dalam esikelesikel untuk berperan sebagai imunogen

imunogen sasaran serangan sitolitim ke sel =, merangsang respon imun multi%aset +ang

melibatkan selsel = sitotoksik dan bebagai sitokin. edera

pada hepatosit dapat terjadi akibat toksisitas langsung, terjadi melalui konersi &enobiotik

menjadi toksin akti% oleh hati, atau ditimbulkan oleh mekanisme imunologik (biasan+a oleh obat

atau metabolitn+a berlaku sebagai hapten untuk mengubah protein sel menjadi immunogen).

(3a+upurnama, utut, 200')

4


5/18

eaksi obat diklasi%ikasikan sebagai reaksi +ang dapat diduga (intrinsi$) dan +ang tidak

dapat diduga (idiosinkratik). eaksi :ntrinsik terjadi pada semua orang +ang mengalami

akumulasi obat pada jumlah tertentu. eaksi idiosinkratik tergantung pada idiosinkrasi pejamu

(terutama pasien +ang menghasilkan respon imun terhadap antigen, dan ke$epatan pejamu

memetabolisme pen+ebab). (3a+upurnama, utut, 200')

2.4 Maniestasi !linis

-ambaran klinis hepatoksisitas imbas obat sulit dibedakan se$ara klinis dengan pen+akit

hepatitis atau kolesatsis dengan etiologi lain. i!a+at pemakaian obatobat atau substansi

substansi hepatotoksiklain harus dapat diungkap. (3a+upurnama, utut, 200')

>edera hati mungkin timbul atau memerlukan !aktu beberapa minggu dan bulan, dan

dapat berupa nekrosis hepatosit, kolestasis, dis%ungsi hati. -ambaran klinis pada hepatitis kronis

akibat irus atau autoimun, tidak dapat dibedakan dengan hepatitis kronis akibat obat, baik

se$ara klinis maupun histologist, sehingga pemeriksaan serologis irus sering dipakai untuk

mengetahui perbedaann+a. (3a+upurnama, utut, 200')

3eberapa International Consensus Criteria, maka diagnosis hepatotoksisitas imbas obat

berdasarkan A

1 @aktu dari mulai minum obat dan penghentian obat sampai a!itan reaksi n+ata adalah

sugesti% (5B0 hari dari a!al minum obat) atau kompatibel (kurang dari 5 hari atau lebih

dari B0 hari sejak mulai minum obat dan tidak lebih dari 15 hari dari penghentian obat

untuk reaksi hepatoseluler dan tidak lebih dari ;0 hari dari penghentian obat dan tidak

lebih dari 15 hari dari penghentian obat.

5


6/18

2 erjalanan reaksi sesudah penghentian obat adalah sangat sugesti% (penurunan en4im hati

paling tidak 50C dari konsentrasi di atas batas atas normal dalam / hari) atau sugesti%

(pemurunan konsentrasi en4im hati paling tidak 50C dalam ;0 hari untuk reaksi

hepatoseluler dan 1/0 hari untuk reaksi kolestatik) dari reaksi obat.

; 8lternati% sebab lain dari reaksi telah diekslusi dengan pemeriksaan teliti, termasuk

biops+ hati pada tiap kasus

# *ijumpai respon positi% pada pemeriksaan ulang dengan obat +ang sama paling tidak

kenaikan dua kali lipat en4im hati

*ikatakan reaksi drug related jika semua tiga kriteria pertama terpenuhi atau jika dua

dari tiga kriteria pertama terpenuhi dengan respon positi% pada pemaparan ulang obat. (ehta,

6ilesh, 2010)

engidenti%ikasikan reaksi obat dengan pasti adalah hal +ang sulit, tetapi kemungkinan

seke$il apapun adan+a reaksi terhadap obat harus dipertimbangkan pada setiap pasien dengan

dis%ungsi hati. i!a+at pemakaian obat harus diungkap dengan seksama termasuk di dalamn+a

obat herbal atau obat alternatie lainn+a.


7/18

3eberapa obat menunjukkan reaksi alergi +ang menonjol, seperti %enitoin +ang

berhubungan dengan demam, lim%adenopati, rash, dan jejas hepatosit +ang berat. emenuhan

reaksi imunoalergik umumn+a lambat sehingga diduga allergen tetap bertahan di hepatosit

selama bermingguminggu bahkan berbulanbulan.


8/18

'. (en)akit &ati "e$ara umum, pasien dengan pen+akit hati kronis mengalami peningkatan

risiko $edera hati. eskipun total sitokrom #50 berkurang, beberapa orang mungkin akan

terpengaruh lebih dari +ang lain. odi%ikasi dosis pada orang dengan pen+akit hati harus

didasarkan pada pengetahuan en4im spesi%ik +ang terlibat dalam metabolisme. asien dengan

in%eksi H: +ang koin%eksi dengan irus hepatitis 3 atau > akan meningkatkan risiko untuk e%ek

hepatotoksik apabila diobati dengan terapi antiretroiral. *emikian pula, pasien dengan sirosis

beresiko mengalami peningkatan dekompensasi dengan obat bera$un.

*. Faktor genetik "ebuah gen +ang unik pada pengkodean #50 protein. erbedaan genetik di

#50 en4im dapat men+ebabkan reaksi +ang abnormal terhadap obat. Debrisoquine adalah obat

antiaritmia+ang mengalami metabolisme +ang tidak baik karena ekspresi abnormal #50::*'.

Hal ini dapat diidenti%ikasi dengan ampli%ikasi polymerase chain reaction gen mutan. Hal ini

mengakibatkan kemungkinan deteksi masa depan orangorang +ang dapat memiliki reaksi

abnormal terhadap suatu obat.

+. !omorbiditas lain penderita 8:*", orangorang +ang kekurangan gi4i, dan orangorang

+ang berpuasa mungkin rentan terhadap reaksi obat karena pen+impanan glutation rendah.

,. Formulasi obat obat long-acting dapat men+ebabkan $edera lebih pendek dibandingkan obat

short-acting

-. Faktor Host dapat meningkatkan kerentanan terhadap obat dan kemungkinan mendorong

terjadin+a pen+akit hati, +akni

o @anita Halotan, nitro%urantoin, sulinda$

o ria 8sam 8moksisilinklaulanat (8ugmentin)

o Esia *e!asa 8setamino%en, halotan, :6H, asam amoksisilinklaulanat

o Esia uda "alisilat, asam alproik

o uasa atau malnutrisi 8setamino%en

o :ndeks massa tubuh 3esar D obesitas Halotan

o *iabetes mellitus ethotre&ate, nia$in

o -agal ginjal =etra$+$line, allopurinol

o 8:*" *apson, trimetoprimsul%ametoksa4ol

8


9/18

o Hepatitis > :bupro%en, ritonair, %lutamide

o en+akit Hati sebelumn+a 6iasin, tetrasiklin, methotre&ate (ehta, 6ilesh, 2010)

2.' Hepatotoksisitas Imbas Obat Anti uberkulosis /OA0

en+ebab =uberkulosis (=3) diketahui lebih dari satu abad dan selama hampir 50 tahun

sudah ditemukan berbagai ma$am obat +ang e%ekti% untuk mengatasin+a. 6amun, masalah =3

dunia sekarang lebih besar dari sebelumn+a. en+ebab pasti ini tidak diketahui. Hal ini

diperkirakan karena hubungan antara =3 dengan in%eksi H: serta terjadin+a ultiple *rug

esistant =uberkulosis (=3*). "etiap tahun diperkirakan ada satu juta

kasus baru dan dua juta kematian terjadi akibat =3 di dunia. (8min dan 8sril, 200')

"elain itu, e%ek samping dan toksisitas obat juga memiliki sebuah an$aman baik untuk

dokter dan pasien dalam melanjutkan terapi. *i antara berbagai e%ek +ang disebabkan oleh obat

=3, kerusakan hati +ang paling ban+ak. erusakan hati disebabkan oleh sebagian besar obat lini

pertama dan hal ini tidak han+a menjadi sebuah tantangan serius dalam menghadapi pengobatan

dan pera!atan =3 tetapi juga menimbulkam kesulitan dalam memulai pengobatan. egimen

pengobatan untuk =3 6asional +ang direkomendasikan +akni :sonia4id (:6H), i%ampisin (),

?tambutol (?), pira4inamid () dan "treptomisin ("). (ishore, dkk, 2010)

i%ampisin (), :sonia4id (H), ira4inamid (G) dan etambutol (?)D streptomisin (") (;

obat pertama bersi%at hepatotoksik). a$tor risiko hepatotoksisitas aktor linis (usia lanjut,

pasien !anita, status nutrisi buruk, al$ohol, pun+a pen+akit dasar hati, karier H3, prealensi

tinggi di negara berkembang, hipoalbumin, =3> lanjut, pemakaian obat tidak sesuai aturan dan

status asetilatorn+a) dan aktor -enetik. isiko hepatotoksisitas pasien =3> dengan H> atau

H: +ang memakai


10/18

2.'.2 pidemiologi Hepatotoksisitas Imbas OA

Hepatitis karena obat terjadi pada delapan dalam setiap 10.000 orang. erempuan

$enderung terpengaruh hampir dua kali dibandingkan lakilaki.


11/18

"ekitar 1020C dari pasien selama #' bulan pertama terapi memiliki dis%ungsi hati

ringan +ang ditunjukkan oleh peningkatan ringan dan sementara serum 8"=, 8F= dan

konsentrasi bilirubin. 3eberapa pasien, kerusakan hati +ang terjadi dapat menjadi progresi% dan

men+ebabkan hepatitis %atal. 8setil hidra4in, suatu metabolit dari :6H bertanggung ja!ab atas

kerusakan hati. :6H harus dihentikan apabila 8"= meningkat menjadi lebih dari 5 kali

nilai normal. "ebuah penelitian prospekti% kohort, seban+ak 11.1#1 pasien +ang menerima terapi

pen$egahan :6H dilaporkan memiliki tingkat terjangkit hepatitis lebih rendah. "eban+ak 11 dari

mereka (0,10C dari mereka +ang memulai, dan 0,15C dari mereka +ang men+elesaikan terapi)

terjangkit hepatitis. *ilaporkan juga dari bulan Januari 1BB1 sampai ei 1BB;, oleh usat

=ransplantasi Hati di 6e! ork dan enns+lania bah!a terkait hubungan antara pasien hepatitis

dengan terapi :6H. =erdapat / pasien +ang sedang menjalankan monoterapi :6H dg dosis biasa

;00 mg per hari (untuk men$egah =3) terjangkit hepatitis. Hepatotoksisitas jarang terjadi pada

anakanak +ang menerima :6H. *alam 10 tahun analisis retrospekti%, kejadian hepatotoksisitas

pada 5'# anak +ang menerima :6H (10 miligram per kilogram per hari (mg D kg D hari) dan dosis

maksimum ;00 mg D hari) untuk pro%ilaksis pada pengobatan =3 adalah 0,1/C . 6amun

demikian, kejadian hepatotoksisitas pada anakanak +ang menerima :6H dan ri%ampisin untuk

=3 adalah ;,;C di lain "tudi retrospekti% (1# dari #;0 anakanak). (ishore, dkk, 2010)

Riampisin

i%ampi$in dapat mengakibatkan kelainan pada %ungsi hati +ang umum pada tahap a!al terapi.

3hakan dalam beberapa kasus dapat men+ebabkan hepatotoksisitas berat, lebih lagi pada mereka

dengan pen+akit hati +ang sudah ada sebelumn+a, sehingga memaksa dokter untuk mengubah

pengobatan dan memilih obat +ang aman untuk hati. i%ampi$in men+ebabkan peningkatan

transient dalam en4im hati biasan+a dalam / minggu pertama terapi pada 10 15C pasien,

dengan kurang dari 1C dari pasien menunjukkan ri%ampisin terbukaindu$ed hepatotoksisitas.

"eban+ak 1' pada 500.000 pasien +ang menerima ri%ampisin dilaporkan meninggal berkaitan

dengan hepatotoksisitas i%ampi$in. :nsiden hepatotoksisitas +ang lebih tinggi dilaporkan terjadi

pada pasien +ang menerima ri%ampisin dengan anti =3 lain terutama ira4inamid, dan

diperkirakan seban+ak kurang dari #C. *ata ini telah merekomendasikan bah!a rejimen ini

tidak dianjurkan untuk pengobatan laten tuber$ulosis. (ishore, dkk, 2010)

11


12/18

!irazinamid

?%ek samping +ang paling utama dari obat ini adalah hepatotoksisitas. Hepatotoksisitas dapat

terjadi sesuai dosis terkait dan dapat terjadi setiap saat selama terapi. *i Centre Disease Control

(>*>) "pdate, #/ kasus hepatotoksisitas +ang dilaporkan pada pengobatan =3 dengan rejimen

2 bulan ira4inamid dan i%ampisin antara


13/18

"etelah itu monitor klinis dan laboratorium, bila klini dan laboratorium kembali

normal (bilirubin, "-


14/18

bulan pengobatan untuk "hort >ourse emoterapi (">>) atau 12 bulan untuk rejimen standar.

(ishore, dkk, 2010)

ekomendasi %ritish &horacic $ociety (3=") untuk restart terapi pada pasien hepatotoksisitas

L :6H harus diberikan dengan dosis a!al 50 mg D hari, dinakikkan perlahan sampai ;00 mg D hari

setelah 2; hari. Jika tidak terjadi reaksi, lanjutkan.

L "etelah 2; hari tanpa reaksi terhadap :6H, tambahkan i%ampisin dengan dosis 75 mg D hari

lalu naikkan menjadi ;00 mg setelah 2; hari, dan kemudian #50 mg (M50 kg) atau '00 mg ( 50

kg) +ang sesuai untuk berat badan pasien. Jika tidak ada reaksi +ang terjadi, lanjutkan.

L 8khirn+a, pira4inamid dapat ditambahkan pada dosis 250 mg D hari, meningkat menjadi 1,0 g

setelah 2; hari dan kemudian ke 1,5 g (M50 kg) atau 2 g ( 50 kg). (ishore, dkk, 2010)

2.'.+ %trategi $ntuk Meminimalisir eradin)a Hepatotoksisitas OA

=es %ungsi hati harus dilakukan sebelum memulai pengobatan =3 dan sebaikn+a

dipantau setiap 2 minggu selama a!al dua bulan pada kelompok berisiko seperti pasien dengan

gangguan hati +ang sudah ada, alkoholik, +ang lansia dan kurang gi4i. Hal ini tidak han+a

menjadi tanggung ja!ab para pro%esional kesehatan akan tetapi pendidikan kesehatan ini harus

dibebankan kepada semua pasien +ang menjalani pengobatan =3 se$ara rin$i tidak han+a

mengenai kepatuhan dan man%aat dari


15/18

2. =idak ada penggunaan alkohol atau pen+alahgunaan obat sebelum memulai pemberian


16/18

hadir untuk mengambil nadi pasien dan tekanan darah pada 15 interal menit selama minimal

empat jam setelah tiap dosis uji diberikan (masalah +ang paling akan terjadi dalam !aktu enam

jam pemberian dosis uji, (jika mereka akan terjadi). asien dapat menjadi sangat tibatiba sakit

dan akses ke %asilitas pera!atan intensi% harus tersedia


17/18

obatan dari rejimen pengobatan sangat merusak kemanjurann+a

2. riti$al >are edi$ine

7 ehta, 6ilesh * dkk. Drug-Induced Hepatoto,icity. *epartment o% -astroenterolog+

and Hepatolog+. 2010/ @orld Health


18/18

18

drug induced hepatitis preskas

Documents