Drug induced hepatitis

Hati merupakan organ lintas pertama dan obat yang diabsorbsi dari mukosa lambung dan mukosa usus halus sebelum mencapai bagian tubuh lainnya. Oat akan mengalami biotransformasi oleh hati. Fungsi tersebut akan mengakibatkan hati mempunyai risiko tinggi untuk mengalami intoksikasi oleh obat-obatan.

Biotransformasi mempunyai dua tahap, pertama tahap aktivasi dan kedua ahap detoksifikasi. Obat-obat hepatotoksik pada proses kesimbangan ini sangat kritis sehingga penggunaannya harus hati-hati.

Pasien dengan penyakit hati perlu ditelusuri riwayat pemakaian obat-obatan tiga bulan terakhir termasuk dosis,rute pemberian,lama serta kombinasi dari obat tersebut. Kerusakan hati yang ditimbulkan beraneka ragam, namun ada dua bentuk yang sering yaitu hepatitis dan kholestasis. Kedua bentuk ini dapat bersamaaan pada satu jenis obat yang sama.

Metabolisme obat di hati

Metabolism obat di hati terjadi dalam mikrosom sel melalui system enzim yang sangat komplek. Perubahan ini terjadi melalui 2 tahap yaitu aktivasi dan detoksifikasi. Tahap pertama terjadi oksidasi, reduksi dan penambahan gugus hidroksi sedangkan tahap kedua atau tahap kunjugasi terjadi metabolism bahan yang menjadi lebih polar sehingga mudah larut dalam air yang kemudian dikeluarkan dari tubuh melalui traktus urinarius dan system bilier.

Dikatakan ada beberapa factor yang mempengaruhi metabolism obat di mikrosom hati antara lain :

1. Penurunan aktivitas sesuai dengan pertambahan umur2. Kurang gizi3. Kompetisi dalam metabolism obat pada penggunaan obat kombinasi 4. Pada penderita penyakit hati

Mekanisme kerusakan hati

Mekanisme terjadinya nekrosis sel hati yang disebabkan oleh obat-obatan hepatotoksis tidak diketahui secara pasti namun ada 7 dasar terjadinya kerusakan hati :

1. Berhubungan langsung atas proses metabolism di hati (kholestasis)2. Kerusakan sel hati oleh efek toksis obat (nekrosis)3. Kerusakan sel hati akibat reaksi imunologi4. Karsinogenik/mutagenic5. Berhubungan dengan aliran darah ke hati6. Transmisi oleh infeksi7. Penyakit hati sebelumnya

Mekanisme ini dibagi atas 2 tipe, pertama dapat diramalkan (tergantung dosis), kedua yang tidak bisa diramalkan atau idiosinkrasi, kelainan idiosinkrasi tejadi akibat reaksi imunologis dengan gejala dan

tanda tampak diluar hati seperti rum, nyeri sendi dan eosinophilia. Pada anak kelainan yang tidak tergantung dosis ini jarang ditemui, namun perlu juga diperhatikan karena timbulnya kelainan ini tidak dapat diduga sebeumnya.

Gejala yang timbul

Gejala yang muncul :

a. Ikterusb. Lelahc. Nafsu makan menurun d. Mual e. Muntah f. Nyeri perut g. diare h. Urin seperti teh

Pada pemeriksaan fisik biasanya ditemukan peningkatan tes fungsi hati dan hepatomegaly

Obat-obat yang menyebabkan kelainan hati

Aspirin

Hepatotosik bergantung dengan dosis biasanya terjadi pada oemberian dosis tinggi pada artritis rematoid juvenile. Robert (1991) melaporkan 10 % kasus anak dengan demam rematik akut diberi aspirin. Pada anak perempuan lebih banyak dari pada anak laki-laki.

Hepatotoksis karena aspirin ditandai oleh kadar aspirin dalam serum yang melebihi 2 mg/dl dan sering meningkatkan kadar enzim transaminase. Kadar aspartate aminotransferase dan/atau alanine aminotransferase dan timbul eosinophilia. Adanya bentuk kelainan seperti hepatitis : anoreksia, mual, muntah dan nyeri perut dan hepatomegali.

Asetaminofen

Obat ini merupakan derivate para-amino-fenol yang mempunyai efek antipiretik dan analgetik, sering dipakai untuk anak. Hepatotoksis dapat terjadi dengan pemberian dosis tinggi sehingga dapat menimbulkan kerusakan hati.

Kerusakan hati akibat astaminofen disebabkan oleh suatu metabolitnya N-acetyl-p-benzoquinoneimine (NAPQI) yang sangat efektif. Pada keadaan normal produk reaktif ini dengan cepat berikatan dengan glutation di hati sehingga menjadi bahan yang tidak toksis. Akan tetapi jika elebihan dosis produksi NAPQI yang bertambah dan tidak sebanding dengan kadar glutation, NAPQI berikatan membentuk makromolekul dengan sel hati yang mengakibatkan nekrosis hati.

Dosis toksis terjadi bila pemakaian lebih dari 160 mg/kgbb/hari. Dikatakan bahwa anak di bawah 12 tahu, sefat hepatotoksis dari asetaminofen berkurang jika dibandingkan dengan anak lebih besar. Hal ini disebabkan kadar sitokrom P-450 yang rendah sehingga metabolism asetaminofen juga berkurang.

Isoniazid

Isoniazid menyebabkan kira-kira 7% kelainan hati pada anak. Hal ini jarang terjadi pada bayi. Dikatakan INH dapat menyebabkan hepatitis pada pemakaian lama. Kira-kira 10-20% kasus akan mengalami gangguan fungsi hati pada pemakaian lama dengan dosis 10 mg/kgbb/hari sedangkan dosis 3-5 mg/kgbb/hari angka ini akan turun 2%. Efek toksis disebabkan oleh metabolism astilat menjadi asetil isoniazid dan asetil hidralazin.

Menurut Sherlock kombinasi isoniazid dengan rifampisin, obat anastesi dan alcohol menambah risiko terjadinya toksisitas. Peningkatan kadar transaminase dalam serum dering didapatkan dalam 8 minggu pertama pengobatan dengan isoniazid secara terus menerus. Hal ini biasanya tanpa gejala, oleh karena itu pemeriksaan transaminase serum sebagai monitor perlu sebelum dimulai dan 4 minggu berikutnya setelah pengobatan dengan isoniazid. Bila didapatkan hasil meningkat maka pemeriksaan ditingkatkan. Jika setiap minggu cenderung meningkat maka pengobatan dihentikan.

Rifampisin

Rifampisin diekskresi melalui saluran empedu. Obat ini dapat menyebakna hiperbilirubinemia baik terkonjugasi maupun yang tak terkonjugasi. Rifampisin biasanya dikombinasikan dengan INH untuk digunakan pada penderita tuberculosis, dan keduanya bersifat hepatotoksik. Mekanismenya tidak diketahui, kemungkinan karena induksi enzim.

Metotreksat

Efek hepatotoksik dari mettotreksat sama seperti pada dewasa dimana pada dosis rendah dan permukaan lama biasanya menybabkan kelainan rupa steatosis dan fibrosis. Tetapi pada pemakaian dosis tinggi pada pengobatan kanker dapat mengakibatkan hepatitis akut. Mekanisme hepatotoksis metrotreksat tidak diketahui. Sangat berhubungan dengan dosis dan lama pemakaian.

Kloramfenikol

Kloramfenikol dalam beberapa kasus dilaporkan dapat menyebabkan icterus yang berhubungan dengan nekrosis del hati. Mekanisme terjadinya tidak jeas, tetapi dikatakan kerusakana sel hati bersamaan dengan terjadinya kerusakan sumsum tulang.

Halotan

Mekanisme kerusakan hati akibat halotan tidak jelas, namun ada yang berpendapat bahwa hal ini disebabkan oleh factor alergi. Penggunaan halotan berulang kali dapat menyebabkan kerusakan hati yang bersifat alergi berupa nekrosis sel hati yang letaknya sentrolobular.

Menurut Dukes ada 2 gambaran kerusakan hati karena halotan, pertama sering terjadi yaitu adanya peningkatan kadar enzim aminotransferase serum yang ringan sampai sedang dengan gejala hepatitis ringan, kedua, gambaran nekrosis hati yang meluas sehingga dapat menimbulkan kematian.

Ampisilin

Nekrosis hati akibat ampisilin telah dilaporkan pada 1 kasus, terjadi setelah 15 hari pengobatan dengan ditandai adanya ruam dan eosinophilia dan berakibat fatal.