drogas e hígado farmacología clínica ucr-i semestre 2011 dr arias ortiz
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Drogas e Hígado
Farmacología ClínicaUCR-I semestre 2011
Dr Arias Ortiz
Introducción
• Hígado rol central en la farmacocinética.• Sitio de biotransformación más importante.• Cambios:– Flujo sanguíneo hepático– Unión a proteínas– Eliminación biliar
• Fármacos eliminados por metabolismo y/ó por vía urinaria ó biliar
Introducción
• Efecto de primer paso:– Intestino delgado– Hígado– Mayor concentración enzimática– V.O-TGI-vena porta
• Flujo sanguíneo hepático:– 1,5 L/min– 25% arteria hepática– 75% vena porta
Introducción
Introducción
• Cirrosis y formación de nódulos de regeneración:– Alteración de la arquitectura hepática– Cortocircuitos porto sistémicos intra y extra
hepáticos.– Disminución de hepatocitos– Mayoría de manifestaciones clínicas de la HCE
Introducción
• Insuficiencia hepática:– Hipoalbuminemia– Aumento de la fracción libre de los fármacos– Alteración de la eliminación biliar de los fármacos
• Disfunción de otros órganos:– Riñón!
• Presencia de cirrosis determina la alteración de la eliminación hepática de los fármacos.
Drogas e hígado
• Objetivo:– Reducir reacciones adversas dependientes de la
dosis (Tipo A)– Antineoplásicos
• Toxicidad hepática:– Reacciones idiosincráticas (Tipo B)– Excepciones ACT, Izoniacida, MTX !
Introducción
• No existe marcador de aclaramiento hepático• Difícil predecir comportamiento
farmacocinético.• Indice de extracción hepática• Dos aspectos:– Biodisponibilidad– Aclaramiento
• Considerar AEC !
FarmacocinéticaAbsorción
• Gastropatía por hipertensión portal• Alteración de la permeabilidad intestinal• Retraso en el vaciamiento gástrico +
dismotilidad intestinal • En general la absorción no se ve severamente
afectada.
FarmacocinéticaDistribución
• Fraccción libre del fármaco:– Distribución en los diferentes tejidos– Hipoalbuminemia– Alteración cualitativa de la albúmina– Unión de la bilirrubina a las proteínas
• Aumento del volumen de distribución:– Estado hipervolémico
• Drogas hidrofílicas !• Dosis de carga*
Farmacocinética
• Eliminación:– Colestasis intra y extra hepática compromete
eliminación.– Daño y disfunción hepatocelular– HCE asociada a disfunción renal
FarmacocinéticaAclaramiento hepático
• No existe parámetro de laboratorio
• Escala pronóstica de Child-Pugh no es precisa
• Clasificación según “manejo” hepático del fármaco
FarmacocinéticaAclaramiento hepático
FarmacocinéticaAclaramiento hepático
• Fármacos v.o:– Metabolismo intestinal– Hígado y riñón principales
• Determinantes:– Flujo sanguíneo hepático– Unión a proteínas– Actividad enzimática y de los transportadores
FarmacocinéticaAclaramiento hepático
FarmacocinéticaAclaramiento hepático
• Clasificación:
– Alto indice de extracción (>0,7)– Indice de extracción intermedio (0,3-0,7)– Bajo índice de extracción (<0,3)
FarmacocinéticaAclaramiento hepático
• Fármacos con alto índice de extracción – Primer paso hepático extrae el ≥60%– Biodisponibilidad ≤ 40%
• Limitados por flujo sanguíneo• Disminución del Q sanguíneo hepático +
shunts portosistémicos• No contacto con los hepatocitos.• Aumento de la biodisponibilidad
FarmacocinéticaAclaramiento hepático
FarmacocinéticaAclaramiento hepático
• Fármacos de bajo índice de extracción :– Primer paso hepático extrae ≤ 30%– Biodisponibilidad ≥70%– Disminución del aclaramiento según tipo de
metabolismo hepático y unión a proteínas.
FarmacocinéticaAclaramiento hepático
FarmacocinéticaAclaramiento hepático
• Mayor compromiso de reacciones de fase I (CYP)– Modelo progresivo de disfunción hepática
FarmacocinéticaAclaramiento hepático
• Fármacos de índice de extracción intermedia :– Primer paso extrae 30-60%
• Depende:– Flujo sanguíneo– Unión a proteínas– Actividad enzimática
FarmacocinéticaAclaramiento hepático
• Fármacos con metabolismo y eliminación hepática exclusiva:
FarmacocinéticaAclaramiento hepático
Colestasis
• Altera actividad de algunos CYP
• Ajustes según niveles de Bilirrubina y fosfatasa alcalina
• Antineoplásicos
Aclaramiento renal
• Compromiso del FPR y de la TFG en HCE.• Niveles de Creat. Bajos:– Síntesis– Masa muscular
• Orina de 24 hrs con AEC• Ajuste de fármacos
Farmacodinamia
• Existen efectos farmacodinámicos independientes de las consecuencias farmacocinéticas.
• Fármacos:– Β-bloqueadores, diuréticos, opioides, ansiolíticos
y sedantes.
Farmacodinamia
• Sensibilidad aumentada:– Opioides– Benzodiacepinas
• Menor respuesta:– Diuréticos de asa– Β-Bloqueadores
• AINES:– IRA