Drogas antimicrobianas

Histórico da quimioterapia• 1928 – Alexander Fleming

– Penicilina: Penicillium X Staphylococcus aureus

Espectro de ação

Toxicidade seletiva •Células procariotas X eucariotas•Alvos em potencial:-Parede celular-Ribossomos -Metabolismo microbiano•Amplo espectro X microbiota endogena

Amplo espectro

Espectro de ação

Ação das drogas antimicrobianas• Ação Bactericida X Ação Bacteriostática 1.Inibição da síntese de parede celular1.1 Penicilina e derivados• Impedem a síntese completa do peptideoglicano de parede celular

Peptideoglicano da Parede Celular de Bactéria

1-4 1-4 1-4 1-4

NAc MurNAc Guc NAc MurNAc Guc

Peptideoglicano de Parede de Bactéria

1

NAc NAc

O

H3C- C - C = OO

4

L-Ala

D-Glu

L-Lis

D-Ala n

Dissacarídeo do Peptídeoglicano de Parede de Bactéria

NH

COOH

NH2

COOH

L-Ala

D-Glu

L-Lys

D-Ala

NH

COOH

NH2

COOH

L-Ala

D-Glu

L-Lys

D-Ala

Ligação transpeptídica:

NH

COOH

NH2

COOH

L-Ala

D-Glu

L-Lys

D-Ala

NH

COOH

NH2

COOH

L-Ala

D-Glu

L-Lys

D-Ala

D-Ala

transpeptidase

Penicilina

Vancomicina Ristocetina

Ação de Antibióticos

Penicilina: impede a ligação transversal dos pepetideoglicanos (etapa final da síntese da parede bacteriana)

- Penicilinase ou β-lactamase

- Resistentes:Meticilina*, oxacilina e nafcilina*MRSA (S. aureus resistente a meticilina)

- Penicilinas + inibidores de β-lactamase (ac. clavulânico)

- Espectro estendido- Gram + e Gram – - Aminopenicilinas: ampicilina e amoxicilina;

carboxipenicilinas: carbenicilina e tiarcilina

1.2 Cefalosporinas– Inibem síntese de parede celular– São mais resistentes as penicilinases – Maior espectro de ação em bactérias GRAM-– +70 versões - 1ª 2ª 3ª e 4ª gerações– exs.: cefalotina, cefotaxim

1.3 Antibióticos Polipeptídicos– inibe a síntese de parede celular em estágios

anteriores as penicilinas• Bacitracina –

– Uso tópico (Gram +)• Vancomicina

– Ultima linha de defesa contra MRSA(S. aureus resistente a meticilina)

1.4 Antibióticos antimicobacterianos– Mycobacterium tuberculosis– Isoniazida – inibição da síntese de acido micolico

(componente de parede celular de micobacterias)– Etambutol – inibição da incorporação de acido micolico

na parede celular

2. Inibição da síntese protéica• Diferenças na estrutura dos ribossomos• Toxicidade seletiva – ribossomo 70S (bacteriano)• Efeitos adversos relacionados a danos em mitocôndrias eucariotas

2.1 Cloranfenicol – Amplo espectro; bacteriostatico– Baixo custo – sintetico – TOXICIDADE: supressao da atividade da medula

ossea – anemia aplastica 2.2 Aminoglicosideos

– Bactericidas – Entre os 1º a apresentarem atividade significativa

em bacterias GRAM - – Toxicidade – danos ao nervo auditivo e lesoes

renais– Estreptomicina (1944), neomicina, gentamicina

2.3 Tetraciclinas– Amplo espectro de atividade: Gram+, Gram - ,

clamidias e riquetsias – Muito utilizadas em tratamentos de infeccoes

urinarias, pneumonias por micoplasma– Suprimem a microbiota intestinal- risco de

superinfeccoes

2.4 Macrolideos– eritromicina – não atravessa parede de GRAM –

resultando em espectro de acao + restrito– Azitromicina e claritromicina

2.5 Oxazolidonas- Classe desenvolvida em resposta a resistencia

a vancomicina- Liga-se ao ribossomo especificamente na

subunidade 50S quase no ponto de interface com a subunidade 30S

- Ex.: linezolida

3. Dano a membrana plasmática– Bactericida contra GRAM - – Alterações na permeabilidade da membrana

plasmática - Perda de metabolitos importantes da célula microbiana

– Ex.: polimixina B – causa ruptura ao se ligar a fosfolipídios de membrana

– Atualmente utilizada no tratamento tópico de infecções superficiais (combinações com neomicina)

4. Inibição da síntese de ácidos nucléicos• interferem nos processos de replicação e

transcrição do DNA de microrganismos• Uso limitado – possivel interferencia com o

DNA e RNA de mamiferos• Exs.: rifampinas (TB e hanseniase) • quinolonas – norfolxacina, ciprofloxacina

5. Inibição da síntese de metabolitos essenciais– Anti-metabolitos – substancia que se assemelha ao

substrato normal da enzima– acido paraminobenzoico (PABA) – precursor de ac.

Fólico em microrganismos – Sulfanilamida e o PABA - inibição competitiva, inibe

produção de ac. fólico– Combinações, acao sinergica - Sulfametoxazol+trimetoprima

(BACTRIN)

sulfas trimetoprim

Parada síntese de DNA

Testes para orientar a quimioterpia

• Métodos de disco- difusão: antibiograma, ETEST

• Testes de diluição em caldo de cultura

RESISTENCIA

Mecanismos propostos para resistência bacteriana a antimicrobianos

1.Destruição ou inativação da droga2.Prevenção da penetração no sitio-alvo da

droga (dentro do micróbio)3.Alterações no sitio-alvo das drogas4.Efluxo rápido, bombeamento da droga para

fora da célula

• Possibilidade de mutantes resistentes substituam as população normal susceptível

• Resistência hereditária as drogas – carregadas por plasmideos e transmitidas

• Uso inapropriado – sem prescrição medica; - tempo de terapia menor que o indicado para

erradicação da infecção – estimulo a sobrevivência de linhagens resistentes de bactérias