dr. steffen p. luntz koordinierungszentrum für klinische studien (kks) heidelberg
DESCRIPTION
Planung und Organisation Klinischer Studien. Dr. Steffen P. Luntz Koordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS) Heidelberg. Deutsches Ärzteblatt 2002;99:B2010. Medizinprodukte. Immer sicher? Alles bekannt?. Dtsch Arztebl 2008; 105(12): A-617. Dtsch Arztebl 2008; 105(30): A-1592. - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
Dr. Steffen P. LuntzKoordinierungszentrum für Klinische Studien (KKS)
Heidelberg
Planung und Organisation Klinischer Studien
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Deutsches Ärzteblatt 2002;99:B2010
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Medizinprodukte
• Immer sicher?
• Alles bekannt?
Dtsch Arztebl 2008; 105(12): A-617
Dtsch Arztebl 2008; 105(30): A-1592
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Klinische StudienZiel:• Anerkennung neuer Therapieoptionen
– Sicherheit, Wirksamkeit Erstattungsfähigkeit
Voraussetzung:• gute, aussagekräftige klinische Studien
– hohe Relevanz– valide Daten– (inter-)nationale Akzeptanz
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Evidence-Level der TherapienLevel Therapy/Prevention, Aetiology/Harm
1a Systematic Review (with homogeneity) of RCTs
1b Individual RCT (with narrow Confidence Interval)
1c All or none
2a Systematic review (with homogeneity) of cohort studies
2b Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up)
2c „Outcomes“ Research; Ecological studies
3a Systematic review (with homogeneity) of case-control studies
3b Individual Case-Control-Study
4 Case –series (and poor quality cohort and case-control studies
5 Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology,
bench research or „first principles“
http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Evidence-Level der TherapienLevel Therapy/Prevention, Aetiology/Harm
1a Systematic Review (with homogeneity) of RCTs
1b Individual RCT (with narrow Confidence Interval)
1c All or none
2a Systematic review (with homogeneity) of cohort studies
2b Individual cohort study (incl. Low quality RCT; e.g. < 80% fol.up)
2c „Outcomes“ Research; Ecological studies
3a Systematic review (with homogeneity) of case-control studies
3b Individual Case-Control-Study
4 Case –series (and poor quality cohort and case-control studies
5 Expert opinion without explicit critical appraisal, or based on physiology,
bench research or „first principles“
http://www.cebm.net/levels_of_evidence.asp
Evidencebased
Eminencebased
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Ethik & Recht
Ethische Grundsätze(z.B. Deklaration von Helsinki)
Gesetze & Verordnungen Richt- & Leitlinien
AMG/MPG EU-GCP ICH-GCP
Grundsätze zur ordnungs-gemäßen Durchführung ...
Berufsordnung der Ärzte
FMPR 25.09.2008
Qualitätssicherung
Norm DIN EN ISO 14155
Anleitungen zur Durchführung von klinischen Studien mit
Medizinprodukten am Menschen
Teil 1: Allgemeine Anforderungen
Teil 2: Klinische Prüfpläne
weitgehende Übereinstimmung mit ICH-GCP Guideline
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Grundprinzipien
• Strukturgleichheit der zu vergleichenden Gruppen• Beobachtungsgleichheit
– Alter, Geschlecht, Rahmenbedingungen
• Behandlungsgleichheit• Ausreichende Wiederholung• Verallgemeinerungsfähigkeit der Ergebnisse
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Königsdisziplin
• Prospektiv• Kontrolliert
• Randomisiert
• Doppelblind
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Prüfplan/ Studienprotokoll
Detailierte Beschreibung von
• Zielsetzung, Methodik, Parametern, Statistik und Organisation einer klinischen Prüfung
• Grundvoraussetzung dafür, dass die Studie– einheitlich
– systematisch
– für andere reproduzierbar durchgeführt werden kann.
nur so vergleichbare und auswertbare Ergebnisse möglich
• Basis für Bewertung, Genehmigung, Monitoring und Auditing
nach DIN EN ISO 14155
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Studienorganisation: Zeitbedarf
Teamzusammenstellung (Sponsor, CRO), Protokollerstellung, CRF-
Design u. -Druck, Datenbankprogrammierung,
Prüfarztrekrutierung u. Zentrumsbeurteilung/
Vorscreening, Investigator Meetings
Studientreffen, Patienten-Screening u. Visits,
Datenerhebung/- übertragung, On-site Monitoring, Query-
Generierung/ -Beantwortung, Close-out visits
Arb
eits
aufw
and
Biometrische Analyse, Tabellen/ Grafiken/
Listings, Abschlussbericht,
Meldung des Studienendes an EK/ Regierungspräsidium
Planung/ Vorbereitung
Initiierung Durchführung Auswertung/ Studienende
Vorlage/ Anzeige bei EK und Behörden, Initiierung/
Training der Prüfzentren, DB-Pilotphase
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Zeitplan
Studie zum Zahnersatz (MPG):
• Idee: Juni 1999
• Prüfplan: 28.3.2000
• Sponsor: März 2000
• Ethikkommission: 06.9.2000
• Amendment: 28.2.2001
• Erster Patient: 21.5.2001
• Ende Rekrutierung: 21.5.2004
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Kontroll- / VergleichstherapieStudientherapie
– zu untersuchendes, inovatives (?) Therapiekonzept
Plazebo– als Vergleichstherapie, wohl wissend, dass das
Plazebo selbst weitestgehend „wirkungslos“ ist
Standardtherapie– die alternative Gabe einer Standardtherapie ist dann
als Vergleichstherapie zu wählen, wenn eine solche Therapie allgemein auch als Standard akzeptiert ist
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Parallelgruppen-Design
Randomisierung
Behandlung A
Behandlung B
Jeder Patient erhält nur eine Behandlung
die Behandlungen werden in separaten Gruppen (Stichproben) untersucht
Gr I
Gr II
Bsp. Stent: beschichtet versus unbeschichtet
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Cross over DesignJeder Patient erhält in randomisierter Abfolge
jede Behandlung
alle Behandlungen werden in der gleichen Stichprobe untersucht
Random
Behandlung B
Behandlung A
Wash out
B
A
Periode I Periode II Periode III
Behandlung A
Behandlung B
Wash out
Gr I
Gr II
Bsp. Schrittmacher: alternierend 2 Programmierungen
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Klinischer Endpunkt
Was?Wann?Wie?Wer?
Relevanz?
Überlegenheit?
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Eine gute Zielgröße ist ...
• reliabel: gleiches Ergebnis trotz verschiedener Untersucher und Wiederholungen
• valide: kein systematischer Fehler
• relevant:
Änderung der Zielgröße bedeutet eine bedeutsame Verbesserung/ Verschlechterung der Krankheit
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Abwägungen
Lebensqualität ... Blutwerte
relevant
reliabel
Tumorremission ... Überlebenszeit
Knochendichte ... Fraktur
schnell erhoben
relevant
Messwert
Ereignis
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Cave Surrogatparameter
Beispiel CAST-Studie: • Encainid und Flecainid reduzierten ventrikuläre
Arrythmien,
aber • 56 von 730 Patienten in Behandlungsgruppe
starben,
versus
22 von 725 in PlacebogruppeN Engl J Med. 1989 Aug 10;321(6):406-12
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Ablaufplan
Eingangskriterien erfüllt?1. Alter ≥65 Jahre2. Distale, geschlossene Radiusfraktur 23C1/2/33. Möglichkeit der operativen und nicht-operativen
Behandlung4. Kein Anhalt für Demenz (MMST >25 Punkte)5. Einwilligung zur Studienteilnahme
Plattenosteosynthese Reposition und Gipsverband
R
V1 Basisdokumentation
Ggf.: Überweisung von der Praxis in die Klinik
V2 ProzedurendokumentationKomplikationen
V3 1. Tag nach InterventionRepositionsergebnis +
Komplikationen
V4 2 Wo. nach InterventionRepositionsergebnis +
Komplikationen→ Revisionsbedarf?
V5 3 Mon. nach InterventionKomplikationen +QoL + Funktion
V6 1 Jahr nach InterventionKonfirmatorische Analyse (ITT)
QoL + FunktionSelbständigkeit
V2 ProzedurendokumentationKomplikationen
V3 1. Tag nach InterventionRepositionsergebnis +
Komplikationen
V4 2 Wo. nach InterventionRepositionsergebnis +
Komplikationen→ Revisionsbedarf?
V5 3 Mon. nach InterventionKomplikationen +QoL + Funktion
V6 1 Jahr nach InterventionKonfirmatorische Analyse (ITT)
QoL + FunktionSelbständigkeit
Bsp. ORCHID Studie:UA-#: Gips versus OP
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
VisitenplanDokumentation Baseline Prozedur Tag 1 2
Wochen3
Monate1 Jahr
V1 V2 V3 V4 V5 V6
Anamnese X
Körperliche Untersuchung X X X X X
Radiologische Diagnostik X X1) X X
MMST X X
Komplikationen X X X X X
Short Form 36 (SF-36) X X2) X3)
Euro-QoL (EQ-5D) X X X
DASH X X X
Änderungen in den Lebensbedingungen (z.B. Pflegeheim-Aufnahme)
X
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Sicherheit
Aktivitäten zur Entdeckung,Beurteilung, sowie zum Verständnis und zur Vorbeugung
von potentiellen Gefahren durch das Prüfprodukt
Ziel:Verbesserung der Sicherheit durch
Erfassen, Analysieren und Abwehren von Risiken
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Verantwortlichkeiten Prüfzentrum
• Detailkenntnis des Protokolls
– incl. aller Unterlagen
• Verfügbarkeit Personal bzw. Ressourcen
– interne Aufgabenzuteilung (Arzt, Study Nurse etc.)
– Organisation von Zeit, Raum, Logistik
• Einhaltung des Studienablaufs
– Information aller Schnittstellen
– zeitnahe Dokumentation (Patientenakte und CRF)
• laufendes Screening der Patienten
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Rekrutierungszahlen
DISPACT Trial
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
RekrutierungszahlenRekrutierung der DISPACT-Studie (06/2008)
Gesamt: 267
Aktive Zentren
124
24
3 71 6 3
96
2 2
189
1
169 14
36
4Ra
nd
om
isie
rte
Pa
tien
ten
0102030405060708090
100
SP Luntz, KKS Heidelberg, FMPR 25.09.2008
Qualitätssicherung
vorResektion
nachResektion
Skalpell
Stapler
DISPACT Trial
FMPR 25.09.2008
Besondere Schwierigkeiten
• Mitführen einer Kontrollgruppe schwierig
• Plazebo-Kontrollen häufig nicht vertretbar
• Verblindung kaum möglich
• häufig sehr langwierig
• hohe Patientenzahl für kleine Therapie-Effekte
• lange Nachbeobachtung
• Meldungen auch der beinahe Vorkommnisse, Gefährdung Dritter etc.
FMPR 25.09.2008
Zusammenfassung
Projektidee, Synopse
StudienplanungPrüfplan, Medikament,
Biometrie, Behörden
KlinischeDurchführung
mono- odermultizentrisch
CRF, DM, Logistik
Projekt-Management, Finanz-Management
QS, Monitoring
Zentral-, Referenzlabor, Probenlogistik
SAE-Meldung
Auswertung,Bericht, Archivierung
Aud
its, I
nspe
ktio
nen
Definitionsphase:
Planungsphase:
Realisierungsphase:
Abschlussphase:
Studienmaterial
FMPR 25.09.2008
KKS - Fakultärer Auftrag
• Unterstützung aller Aspekte klinischer Forschung– Tragfähige, qualitätsgesicherte Studienprojekte
• Optionales Dienstleistungsangebot– Fakultätsintern und -extern
• Unabhängigkeit von Instituten und Kliniken – keine eigene akademische Profilierung
FMPR 25.09.2008
Pädiatrie-Modul(gemeinsam mit Universitätskinderklinik)
Administration/ Finanzen/ PR
KKS Heidelberg
Wissenschaftl./methodischer
Studiensupport
IT
QA/Auditing
DM
Biometrie
Personal
Studien-assistenzMonitoring
Studienzentrum der Deutschen Gesellschaft für Chirurgie (SDGC) (gemeinsam mit
Chirurgischer Universitätsklinik)
Fort-bildung
Pharmako- vigilanz
FMPR 25.09.2008
KKS Heidelberg
Voßstr. 2/ Gebäude 4410
69115 Heidelberg
Tel.: 06221 / 56-34502
Fax: 06221 / 56-1331
www.kks-hd.de
Kontakt