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Dr. med. Jeroen Goede
FMH Innere Medizin, Medizinische Onkologie, Hämatologie
FAMH Hämatologie
Chefarzt Hämatologie
Kantonsspital Winterthur
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2
Überblick
Diagnostik
Therapie
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3
Hämatologische Neoplasien
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Todesursachen durch Krebs in der Schweiz 2009
(Quelle: Institut für Krebsepidemiologie und –Registrierung NICER)
[percentage]
(7)
(6)
(10)
(5)
Hämato-Onkologie: ca. 10% aller Krebstote
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5
Erkrankungen des älteren Menschen
Epidemiologie
CLL: ~3 pro Jahr
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6
Diagnose der CLL
WHO-Definition:
Leukämisches, lymphozytisches Lymphom, welches
vom SLL (small lymphocytic lymphoma) nur durch das
leukämische Bild zu unterscheiden ist.
B-Lymphozyten >5‘000/µl während mindestens 3 Monaten.
Die B-Zell-Klonalität muss mittels FACS-Analyse verifiziert
werden. Typisches Marker-Muster (Matutes-Score)
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7
Das periphere Blutbild:
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8
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9
Therapie-Indikationen der CLL
• Immer, wenn nach Binet ein
Stadium C vorliegt
• Bei „active disease“
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Fortschritte in der Therapie der CLL
American Journal of Hematology, Vol. 91, No. 3, March 2016
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Therapeutika bei CLL
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Interphase Fluoreszenz in situ Hybridisation
(FISH)
Alterationen können in ca. 80% aller CLL-Fälle
identifiziert werden.
Deletionen des langen Armes von Chromosom 13
(del(13q14.1))
Deletionen und/oder Trisomie von Chromosom 12
Deletionen des langen Armes von Chromosom 11 und 6
(del(11q), del (6q))
Deletionen des kurzen Armes von Chromosom 17
(del(17p))
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13
IGHV-Mutation, TP53, CD38
Schlechtere Prognose bei:
Unmutiertem IGHV-Gen
Speziell gutes PFS bei mutiertem IGHV-Gen nach
Therapie mit FCR
Mutiertes TP53
Oberflächenexpression von CD38
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Long-term remissions after FCR Overall survival by Subgroups
OS by IGHV Mutational status
FCR IGHV MUT
FC IGHV MUT
FC IGHV UNM
FCR IGHV UNM Median OS (mo)
FCR MUT NR
FC MUT NR
FCR UNM 86
FC UNM 75
Fischer et al. Blood 2016;127(2):208-215
MRD negative remission (<10−4) 68% IGHV MUT
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CLL-Therapie 2017
Erstlinie Rezidiv
Asymptomatisches
Frühstadium
Watch + wait Watch + wait
< 65 Jahre, fit Fludarabin-Cyclophosphamid-
Rituximab (speziell bei
mutiertem IGHV und del11q)
≤ 3 Jahre
Ibrutinib
Idelalisib-Rituximab
≥ 3 Jahre
Wiederholung der
Erstlinientherapie
> 65 Jahre, fit Bendamustin-Rituximab
Komorbider Patient Chlorambucil-Obinutuzumab Ibrutinib
Idelalisib-Rituximab
Deletion 17p/
TP53-Mutation
Ibrutinib
Idelalisib-Rituximab
Ibrutinib
AlloHSCT
Venetoclax
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Multiples Myelom
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Plasmazell-Erkrankungen
Monoklonale Gammopathie
unklarer Signifikanz
(MGUS)
Asymptomatisches
Multiples Myelom
(SMM)
Multiples Myelom
(MM)
Menge an klonalem
Immunglobulin
Anteil Plasmazellen
Im Knochenmark
Myelom-definierendes
Ereignis
< 30 g/l im Serum
UND
< 10%
UND
Nein
> 30 g/l im Serum
UND / ODER
10-60%
UND
Nein
VorhandenSerum / Urin
UND
> 10%
UND
Ja
• Hyperkalzämie (>11 mg/dL > 2.75 mmol/l)
• Niereninsuffizienz (Kreatinin >2 mg/dL > 176 µmol/l)
• Anämie (Hb < 100 g/l)
• Ossäre Läsionen (Xr, CT, PET)
• Oder: Plasmazellen im KM >60% oder >1 fokale Läsion im MRI
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Multiples Myelom beim fitten Patienten
INDUKTIONKombination von 3 Medikamenten
VTD
VCD
PAD
RVD
Melphalan 200 mg/m2
ASCTMaintenance
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19
Multiples Myelom beim fitten Patienten
The EMN02/HO95 trial: first interim analysis
Cavo et al. Presented at ASCO 2016 (Abstract 8000), oral presentation
PFS by randomization
ASCT(N=641)
VMP(N=451)
P-value
sCR, % 17.0 18.2
CR, % 25.3 25.3
VGPR, % 43.2 30.4
PR, % 11.2 14.9
<PR, % 3.3 11.2
At least VGPR, %
85.5 73.8 <.0001
Best response
ASCT VMP
PFS median, mos NR 44
PFS at 3 yrs, % 66.1 57.5
HR (95% CI): 0.73 (0.59-0.90); p = 0.003Pro
gre
ssio
n-f
ree s
urv
ival (%
) 1.00
0.50
0.00
0 12 48 60Time (months)
24 36
ASCT VMP
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20
Multiples Myelom beim älteren Patienten
Ambulante milde Therapie:
Kombination von 3 oder von 2 Medikamenten
Wichtigste Vertreter: Bortezomib und Lenalidomid in
Kombination mit Steroiden
MPT
VMP
CyTD
RD
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San Miguel et al. JCO 2013; 31(4):448-55
TTP OS
0 3 6 9 12
Time (months)
15 18 21 24 27
0
20
40
60
80
100
VMP
MP
Patients
without event (%
)
VMP: 24.0 months
MP: 16.6 months, P<0.000001
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72
Pa
tie
nts
with
ou
t e
ve
nt
(%)
Median follow-up 60 months
Median OS:
VMP: 56m
MP: 43m, P=0.0008
Median OS benefit: 13.3 m100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Time (months)
VMP is one standard of care
Multiples Myelom beim älteren Patienten
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Hämatologische Neoplasien
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23
Polyzythämia vera
Definition:
Chronische myeloproliferative Neoplasie mit autonom erhöhter Produktion von Erythrozyten.
Beinahe alle Patienten zeigen eine somatische Mutation der Janus Kinase 2 (JAK2 mit „gain-of-function“).
Die JAK2 V617F-Mutation oder eine andere, funktionell ähnliche Mutation resultiert in eine Proliferation aller drei Zellreihen.
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Diagnostik bei Verdacht auf PV
Kontext, Anamnese, Laborverlauf.
Morphologie peripheres Blut.
Erythropoietin im Serum.
Knochenmarksmorphologie
Janus-Kinase 2 V617F-Mutationsstatus
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26
Diagnose wird gestellt wenn:Alle Drei Major-Kriterien erfüllt
oder
Die ersten beiden Major-Kriterien und das Minor-Kriterium erfüllt sind
Major-Kriterien:- Hämoglobinkonzentration >165g/l bei Männer, >160g/l bei Frauen oder
Hämatokrit >49% bei Männer, >48% bei Frauen oder 125% der
vorausgesagten Erythrozytenmasse in der Doppelvolumenmessung
- KMP: trilineär gesteigertes Knochenmark mit Atypien der Megakaryopoiese
- JAK2-Mutation: V617F oder Exon12
Minor-Kriterium:- Serum-Erythropoietin erniedrigt
Diagnostische Kriterien der
Polyzythämia vera gemäss WHO 2016:
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Epidemiologie der PV
Die Inzidenz beträgt in Europa und Nordamerika 0.7 – 2.6 Neuerkrankungen pro 100‘000 Einwohner pro Jahr.
In Japan ist die Inzidenz deutlich tiefer.
Es findet sich eine Prädominanz von Männern (fast 2:1).
Das mittlere Alter bei Diagnosestellung beträgt 60 Jahre.
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28
Klinischer Verlauf der PV
Die Erstdiagnose:
Meist Zufallsbefund
In etwa 20% der Fälle Diagnose nach einem thrombo-
embolischen Ereignis:
venöse oder arterielle Thrombose
Speziell: Mesenterial-, Portal- oder Milzvenen-
Thrombose
myokardiale Ischämie
cerebrovaskulärer Insult
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29
Klinischer Verlauf der PV
Symptome:
Thrombo-embolische Komplikationen
Kopfschmerzen
Schwindel
Intermittierende Visus-Störungen
Parästhesien
Pruritus
Erythromelalgie
Beschwerden einer Gicht
Status:
Plethora
Palpable Splenomegalie (70%)
Palpable Hepatomegalie (40%)
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30
Klinischer Verlauf der PV
Meist über Jahre hinweg gutartig
Erhöhtes Risiko eines Überganges in eine akute Leukämie
(AML in ca. 4%)
Nach Jahren ist der Übergang in eine „post-polyzythämische
Myelofibrose“ möglich.
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Take home message
Hämatologische Neoplasien manifestieren sich praktisch immer
durch quantitative Veränderungen im peripheren Blut
Bei unklaren Veränderungen der Hämoglobinkonzentration, der
Thrombozyten- oder Leukozytenzahl sind weitere Abklärungen
notwendig
Die Diagnose kann selten durch den Pathologen alleine gestellt
werden
Die Integration aller Befunde von Labor und Klinik ist zentral
Die sorgfältige Diagnostik ist der Boden für jede erfolgreiche
Therapie
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