dr. lázaro e. leyva garcía médico adjunto servicio de urgencias master en farmacia clínica

Dr. Lázaro E. Leyva García

Médico adjunto Servicio de Urgencias

Master en Farmacia Clínica

Es un fenómeno creciente caracterizado por una refractariedad

parcial o total de los microorganismos al efecto del antibiótico, generado

principalmente porel uso indiscriminado e irracional de

estos y no sólo por la presión evolutiva que se ejerce

en el uso terapéutico.

¿Qué es?

Incremento de morbilidad y mortalidadIncremento de morbilidad y mortalidad Aumento de los costos de los tratamientosAumento de los costos de los tratamientos Largas estancias hospitalariasLargas estancias hospitalarias

Implicaciones económicas y Implicaciones económicas y sociales:sociales:

Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXIResistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXI

Factores que han contribuido a su apariciónFactores que han contribuido a su aparición :: La presión selectiva ejercida al prescribir La presión selectiva ejercida al prescribir formal o libremente medicamentos para uso formal o libremente medicamentos para uso terapéutico en humanos o animales. terapéutico en humanos o animales.

La utilización generalizada de La utilización generalizada de antimicrobianos en pacientes antimicrobianos en pacientes inmunocomprometidos y en la unidad de inmunocomprometidos y en la unidad de cuidados intensivos.cuidados intensivos. El uso de dosis o duración inadecuada de El uso de dosis o duración inadecuada de la terapia antimicrobiana.la terapia antimicrobiana.

El desconocimiento de los perfiles de El desconocimiento de los perfiles de sensibilidad de los diferentes gérmenes sensibilidad de los diferentes gérmenes teniendo en cuenta la flora local de cada teniendo en cuenta la flora local de cada institución o comunidad.institución o comunidad.

Resistencia bacteriana: Un reto en el Resistencia bacteriana: Un reto en el siglo XXIsiglo XXI

La resistencia La resistencia puede ser :puede ser :

Natural Grupos bacterianos que carecen del sitio de acción del antibiótico o es inaccesible.

Adquirida En especies que son sensibles al antibióticopero ocasionalmente se aíslan variantes que no lo son y crecen en presencia del antibiótico.

Otras denominaciones de resistencia

Resistencia relativa

Resistencia absoluta

Seudorresistencia


¿Cuándo hablamos de resistencia cruzada?

Cuando aparece resistencia simultánea a varios antibióticos:Que tienen estructura similar (resistencia cruzada homóloga)

Que tienen un mecanismo de acción parecido (resistencia cruzada heteróloga)

Que comparten el mismo sistema de transporte

EL ABUSO DE LOS ANTIBIÓTICOS EL ABUSO DE LOS ANTIBIÓTICOS

EN LA PRÁCTICA MÉDICAEN LA PRÁCTICA MÉDICA


Una interrogante necesaria: Una interrogante necesaria:

¿Cuál ha sido la principal causa de ¿Cuál ha sido la principal causa de este problema?este problema?

Mecanismos que explican la aparición Mecanismos que explican la aparición de un gen de resistencia:de un gen de resistencia: Mutación de un gen bacteriano con Mutación de un gen bacteriano con actividad diferente.(Ej. gen mutado actividad diferente.(Ej. gen mutado productor de cloranfenicol acetil productor de cloranfenicol acetil transferasa, mutación en el gen que transferasa, mutación en el gen que codifica a la proteína “blanco”)codifica a la proteína “blanco”) Bacterias productoras de antibióticos. Bacterias productoras de antibióticos. ( Ej. Streptomyces)( Ej. Streptomyces)


Origen de la resistenciaOrigen de la resistenciaLa resistencia implica necesariamente un La resistencia implica necesariamente un cambio genético.cambio genético.Gen de resistenciaGen de resistenciaEs aquel que posee la nueva capacidad de Es aquel que posee la nueva capacidad de conferir resistencia a un antibiótico a la conferir resistencia a un antibiótico a la bacteria que lo posee.bacteria que lo posee.

.


El uso de los antibióticos no ha

determinado la aparición de mutantes resistentes, pero sí los

selecciona y favorece su éxito evolutivo


La mutación puede ser:La mutación puede ser:MonofásicaMonofásica::Es una mutación de una sola fase, Es una mutación de una sola fase, solo con una mutación aparece el solo con una mutación aparece el fenotipo resistente. Ocasiona un alto fenotipo resistente. Ocasiona un alto grado de resistencia. Ej. Mutación grado de resistencia. Ej. Mutación ribosómica (resistencia a la ribosómica (resistencia a la estreptomicina)estreptomicina)Escalonada:Escalonada:

La aparición de mutantes resistentes La aparición de mutantes resistentes necesitan de varias fases o pasos. Ej. necesitan de varias fases o pasos. Ej. Resistencia de neumococos a Resistencia de neumococos a ββ--lactámicos.lactámicos.

Localización de los genes de Localización de los genes de resistenciaresistencia::Cromosoma bacteriano:Cromosoma bacteriano: Ej.Resistencia al Ac.Nalidíxico, Ej.Resistencia al Ac.Nalidíxico, rifampicina, todos en rifampicina, todos en Mycobacterium tuberculosis.Mycobacterium tuberculosis.Elementos extracromosómicos Elementos extracromosómicos autónomos:autónomos: PlásmidosPlásmidos..

Los plásmidos son un mecanismo general de transferencia genética cuya existencia se demostró en bacterias de la era preantibiótica, que los albergaban como las bacterias actuales.

Trasposones


¿Cómo los genes de resistencia han ¿Cómo los genes de resistencia han ““desembarcadodesembarcado” en plásmidos desde ” en plásmidos desde

su posición cromósomica original?su posición cromósomica original?


TrasposónTrasposón::

Elemento genético (secuencias de DNA) Elemento genético (secuencias de DNA) presente en la mayoría de las bacterias, capaz presente en la mayoría de las bacterias, capaz de moverse de una porción a otra del de moverse de una porción a otra del cromosoma, de un cromosoma a un plásmido o cromosoma, de un cromosoma a un plásmido o de un plásmido a otro dentro de la misma de un plásmido a otro dentro de la misma bacteria.bacteria.

Diseminación de los genes de resistencia desde unaposición cromosómica inicial hasta las numerosas localizaciones hoy encontradas.

Trasposones + Trasposones + PlásmidosPlásmidos


Mecanismos moleculares de Mecanismos moleculares de resistenciaresistencia

Barreras de permeabili

dad

Inactivación del

antibióticoAlteración del sitio

blanco del antibiótico

¿Cómo se puede producir la inactivación?¿Cómo se puede producir la inactivación?1.1. Producción de Producción de ß-lactamasas ß-lactamasas 2.2. Modificación enzimática:Modificación enzimática: a) Enzimas modificadoras de aminoglucósidos(a) Enzimas modificadoras de aminoglucósidos(acetil acetil

transferasa, fosfatidil transferasa y adenil transferasa, fosfatidil transferasa y adenil transferasa.transferasa.

b) Eritromicina esterasasb) Eritromicina esterasas cataliza la hidrólisis del cataliza la hidrólisis del anillo de lactona.anillo de lactona.

c) c) Cloranfenicol acetil transferasa cataliza los dos Cloranfenicol acetil transferasa cataliza los dos grupos hidroxilo. grupos hidroxilo.


Inactivación del antibiótico: Inactivación del antibiótico: Se produce mediante la producción de Se produce mediante la producción de enzimas que lo hidrolizan.enzimas que lo hidrolizan.


Barreras de Barreras de permeabilidadpermeabilidad

Componentes básicos

Estructura de la membrana externa

Las porinas

Características físicoquímicas del antibiótico

1.1. Permeabilidad de la membrana externa: Permeabilidad de la membrana externa: membrana lipídica en los Gram negativos.membrana lipídica en los Gram negativos.

2.2. Permeabilidad de la membrana interna: Permeabilidad de la membrana interna: modificación energética que compromete el modificación energética que compromete el transportador aniónico que lleva el transportador aniónico que lleva el antibiótico hacia el interior de la bacteria.antibiótico hacia el interior de la bacteria.

3.3. Porinas: Pueden modificarse por mutación y Porinas: Pueden modificarse por mutación y generar una disminución del paso del generar una disminución del paso del antibiótico, Ej. E. coli, Serratia marcescens antibiótico, Ej. E. coli, Serratia marcescens y Pseudomona aeruginosa contra y Pseudomona aeruginosa contra aminoglucósidos y carbapenems.aminoglucósidos y carbapenems.

Entrada disminuida:Entrada disminuida:

Obedece a la presencia de proteínas de membrana especializadas. Se altera la producción de energía disminuyendo la entrada del antibiótico y se promueve la extracción activa del mismo.

Eflujo activo

Se modifican algunos sitios específicos de la Se modifican algunos sitios específicos de la anatomía celular como pared celular, subunidad anatomía celular como pared celular, subunidad 30s, 50s ribosomales, etc.30s, 50s ribosomales, etc.

Ejemplos en la clínica:Ejemplos en la clínica:a) a) Modificación de enzimas catalizadoras en la Modificación de enzimas catalizadoras en la producción de proteoglicanos celulares producción de proteoglicanos celulares resistencia a resistencia a ß- lactámicos.ß- lactámicos.b) Modificaciones de la dib) Modificaciones de la dihidropteorato sintetasa y hidropteorato sintetasa y dihidrofolato reductasadihidrofolato reductasa resistencia a resistencia a sulfonamidas y trimetoprim.sulfonamidas y trimetoprim.

Alteración del sitio blanco: Alteración del sitio blanco:

cc) Cambios en un aminoácido de la ) Cambios en un aminoácido de la subunidad 13 de la RNA polimerasa subunidad 13 de la RNA polimerasa resistencia a la Rifampicina.resistencia a la Rifampicina.(Ej. Enterobacterias, (Ej. Enterobacterias, Staphylococcus, Staphylococcus, N. meningitidis y H. influenzae.)N. meningitidis y H. influenzae.)

d)d) Metilación ARN ribosomal de la Metilación ARN ribosomal de la subunidad 50Ssubunidad 50S

resistenciaresistencia de S. aureus, Bacteroides de S. aureus, Bacteroides fragilis y Clostridium perfringens fragilis y Clostridium perfringens a a tetraciclinas, cloramfenicol y tetraciclinas, cloramfenicol y macrólidos.macrólidos.

e) Mutación del péptido S12 de la e) Mutación del péptido S12 de la subunidad 30Ssubunidad 30S

resistencia (ribosomal) a gentamicina, resistencia (ribosomal) a gentamicina, tobramicina y amikacina.tobramicina y amikacina.

Mecanismos de resistencia a los Mecanismos de resistencia a los principales principales grupos de antibióticosgrupos de antibióticos

MecanismosMecanismos dede resistenciaresistencia aa ß-ß-lactámicoslactámicos::

Alteraciones del transporte:ones del transporte:Recordemos queRecordemos que: Los ß- lactámicos deben : Los ß- lactámicos deben alcanzar sus puntos de fijación (PFP) en la alcanzar sus puntos de fijación (PFP) en la cara externa de la membrana cara externa de la membrana citoplasmática.citoplasmática.Bacterias Gram +Bacterias Gram + : membranas : membranas citoplasmáticas fácilmente accesibles a citoplasmáticas fácilmente accesibles a moléculas polares.moléculas polares.Bacterias Gram -Bacterias Gram - : existe una membrana : existe una membrana externa que sirve como barrera y la externa que sirve como barrera y la membrana citoplasmática se alcanza por membrana citoplasmática se alcanza por difusión a través de las difusión a través de las porinas (OmpC).porinas (OmpC).

Esquema de la estructura de la pared celular en bacterias gramnegativas y grampositivas

Forma de resistencia frecuente en:Salmonella.Enterobacter.Pseudomonas.

Mutantes que no produzcan la Mutantes que no produzcan la porina OmpC son resistentes a porina OmpC son resistentes a

penicilinaspenicilinas

Los mutantes puedenser resistentes en forma cruzada a

cloranfenicol, quinolonas y tetraciclinas.

Recordemos que: Recordemos que: El sitio de acción de los El sitio de acción de los ß-ß-lactámicos es un grupo de proteínas con lactámicos es un grupo de proteínas con actividad en la biosíntesis de mureína (PFP).actividad en la biosíntesis de mureína (PFP).

Resistencia del S. aureus a meticilina. Enterococos a muchos ß-lactámicos. Neumococos mutantes a ß- lactámicos.

Alteración de los sitios de Alteración de los sitios de acción:acción:

Producción de PFP con afinidad disminuida por

los ß-lactámicos.

MeticilMeticilinaina

* PFP * PFP 22

Lisis de Lisis de la la bacteriabacteria

MeticilMeticilinaina

** PFP ** PFP 2a2a

SobrevivSobrevive la e la bacteriabacteria

Esta es producto de un gen mecApresente sólo en el cromosoma del

S. aureus resistente a la Meticilina.

* PFP de alta afinidad por la * PFP de alta afinidad por la Meticilina.Meticilina.** PFP de muy baja afinidad por la ** PFP de muy baja afinidad por la MeticilinaMeticilina

EnterococEnterococosos

PFP5 (muy baja PFP5 (muy baja afinidad)afinidad)

Ej. CefalosporinasEj. Cefalosporinas

NeumococNeumococosos

PFP 1a, 2b y 2x PFP 1a, 2b y 2x alteradas, con alteradas, con

afinidad disminuidaafinidad disminuida

Constituye el mecanismo más Constituye el mecanismo más importante de resistencia a los importante de resistencia a los ß-lactámicosß-lactámicos

Producción de ß-lactamasas:

¿Cómo se producen estas ¿Cómo se producen estas enzimas en las distintas enzimas en las distintas clases bacterianas?clases bacterianas?

BacteriBacterias as

Gram Gram ++

Presencia de antibióticos

(Acción inductiva)

Síntesis y Síntesis y secreción al secreción al

exterior de las exterior de las enzimasenzimas

Resistencia con efectopoblacional

Destoxificación

del medio externo

¿Cómo se producen estas ¿Cómo se producen estas enzimas en las distintas enzimas en las distintas clases bacterianas?clases bacterianas?

BacteriBacterias as

Gram -Gram -

Síntesis de Síntesis de ß-ß-lactamasas en lactamasas en

forma forma constitutivaconstitutiva

Secreción al

periplasma

Inactivación del antibiótico a su paso al periplasma

Solución temporal Desarrollo de análogos sintéticos de las penicilinas con capacidad de inhibir la

actividad de las ß-lactamasas. Ej. ácido clavulánico, sulbactam y

tazobactam.

MecanismosMecanismos dede resistenciaresistencia aa loslos aminoglucósidos:aminoglucósidos:

Alteraciones en los puntos de unión en el Alteraciones en los puntos de unión en el ribosoma bacteriano. Ej. Resistencia a la ribosoma bacteriano. Ej. Resistencia a la estreptomicina.estreptomicina. Reducción e el acceso de los Reducción e el acceso de los aminoglucósidos al citoplasma bacteriano aminoglucósidos al citoplasma bacteriano (resistencia cruzada). Ej. Observado en (resistencia cruzada). Ej. Observado en bacilos Gram - y estafilococos.bacilos Gram - y estafilococos.Síntesis de enzimas bacterianas capaces Síntesis de enzimas bacterianas capaces de modificar la estructura química de los de modificar la estructura química de los diferentes aminoglucósidos. (diferentes aminoglucósidos. (Más Más importante desde el punto de vista importante desde el punto de vista clínico.clínico.))

Bloqueo del paso del antibiótico a través Bloqueo del paso del antibiótico a través de la membrana.de la membrana.

Consecuencias de la modificación Consecuencias de la modificación enzimáticaenzimática::

Formación de un compuesto inactivo Formación de un compuesto inactivo incapaz de alterar las funciones de los incapaz de alterar las funciones de los ribosomas.ribosomas.

Tipos de enzimas Tipos de enzimas inactivadoras:inactivadoras:

AcetiltransferAcetiltransferasasasas

Acetilación de Acetilación de un grupo un grupo aminoamino

AdeniltransfeAdeniltransferasasrasas

FosfotransferFosfotransferasasasas

Adenilación yfosforilación de ungrupo hidroxilo

MecanismosMecanismos dede resistenciaresistencia aa loslos macrólidosmacrólidos::

Resistencia intrínseca de bacterias gramnegativas (enterobacterias): Dificultad del antibiótico para atravesar la membrana externa de la pared por ser una base débil.Mutación cromosómica provocando alteraciones en el sitio de fijación de la subunidad 50 S. Ej. S. pyogenes, E. coli, Bacillus subtilisAlteración en el ARN ribosómico de la subunidad 50 S: Son mediadas por la transferencia de plásmidos que contienen el gen de una ARN-metilasa metilación de la adenina.

Inactivación enzimática por esterasas y fosforilasas Inactivación enzimática por esterasas y fosforilasas bacterianas.bacterianas.

Ej. E. coli (esterasa que hidroliza el anillo lactónico Ej. E. coli (esterasa que hidroliza el anillo lactónico en macrólidos de 14 átomos) en macrólidos de 14 átomos) CMI de 4.000CMI de 4.000µg/ml.µg/ml.

Las resistencias a los macrólidos pueden ser

cruzadas entre los diferentes componentes del grupo, aunque, puede variar en

dependencia de la cantidad de átomos presentes en la

molécula.

Mecanismos de resistencia a Mecanismos de resistencia a las las quinolonas:quinolonas:

Resistencia de tipo cromosómico: Resistencia de tipo cromosómico: a) Impermeabilidad de la pared a) Impermeabilidad de la pared celularcelular b) Mutación de la enzima sobre la que b) Mutación de la enzima sobre la que actúanactúanResistencia por plásmidos (rara):Resistencia por plásmidos (rara): a) Modificación enzimática de la a) Modificación enzimática de la

subunidad A de la girasa.subunidad A de la girasa. b) Impermeabilidad originada por b) Impermeabilidad originada por

modificación de polisacáridos de la modificación de polisacáridos de la pared celular alterándose consigo las pared celular alterándose consigo las porinas. Ej. Klebsiella, Enterobacter, porinas. Ej. Klebsiella, Enterobacter, Serratia y Pseudomonas.Serratia y Pseudomonas.

Con la comercialización y el uso probablemente abusivo de las

modernas fluorquinolonas se ha observado un notable incremento de las resistencias, especialmente en bacilos

gramnegativos.Esta situación obliga a considerar

de forma muy rigurosa las indicaciones de estos

quimioterápicos.

Alarmante

Mecanismos de resistencia a Mecanismos de resistencia a las las sulfamidas:sulfamidas:

Mutaciones cromosómicas espontáneas:Mutaciones cromosómicas espontáneas: a) Superproducción de PABA ( S. a) Superproducción de PABA ( S. aurueus, N. gonorrhoeae).aurueus, N. gonorrhoeae). b) Cambio estructural de la b) Cambio estructural de la tetrahidropteroico sintetasa. ( E. coli).tetrahidropteroico sintetasa. ( E. coli).

Transferencias de plásmidos (factor R):Transferencias de plásmidos (factor R): a) Disminución de la permeabilidad a) Disminución de la permeabilidad celular a las sulfamidas.celular a las sulfamidas. b) Producción de enzimas resistentes b) Producción de enzimas resistentes a su acción.a su acción.

**

Mecanismos de resistencia al Mecanismos de resistencia al TrimetoprimTrimetoprim::

Cambios en la permeabilidad celular.*Cambios en la permeabilidad celular.*

Disminución de la capacidad de fijación Disminución de la capacidad de fijación fármaco-bacteria.*fármaco-bacteria.*

Superproducción a alteración de la Superproducción a alteración de la enzima dihidrofolato reductasa.**enzima dihidrofolato reductasa.**

* Obedecen a mutaciones cromosómicas* Obedecen a mutaciones cromosómicas** Alteración enzimática codificada por un ** Alteración enzimática codificada por un plásmido (factor R)plásmido (factor R)

La resistencia de microorganismos a los antibióticos es un problema progresivo con tendencia a empeorar si no se toman medidas al respecto.

Uso de antibióti

co

Cepas resistente

s

Nuevosantibióticos

Nuevas cepas

resistentes

Al construir una pared no debemos fijarnos sólo como queda el ladrillo que nos toca colocar, sino en como se ve la pared en

su totalidad.

Sugerencia

dr. lázaro e. leyva garcía médico adjunto servicio de urgencias master en farmacia clínica

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