dr. jaume coll i cantí unitat neuromuscular hospital ... · refiere sensación de que algo se...
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HIPERCKEMIA E INTOLERANCIA AL EJERCICIO Y MIOPATIAS ADQUIRIDAS.
Dr. Jaume Coll i Cantí
Unitat Neuromuscular Departament de Neurociències.
Hospital Universitari Germans Trias i Pujol Universitat Autònoma de Barcelona
La hiperCKemia con o sin intolerancia al ejercicio es uno de los motivos de
consulta relativamente frecuentes en una consulta de patología neuromuscular.
Las causas pueden ser múltiples y diferentes. Puede ser debido a un
hipotiroidismo no diagnosticado o mal controlado, la ingesta de tóxicos o
medicamentos (al final del capítulo hay una referencia específica sobre
miopatías adquiridas y miopatías por hipocolesterolemiantes), una
glucogenosis muscular, algún tipo de distrofia muscular o miopatía
mitocondrial. En la mayoría de los libros de neurología existe una larga lista de
causas que se puede consultar.
Aquí abordaremos el tema desde la perspectiva de que el paciente consulta
por una hiperCKemia hallada casualmente y que el examen neurológico es
normal. Si el paciente presenta una debilidad muscular o un rimmpling muscle,
o un fenómeno miotónico etc.. el enfoque terapéutico debe seguir el síntoma
del paciente y eso debería seguir otro algoritmo de cara al establecer el
diagnóstico.
Utilizaremos el método de aprendizaje basado en casos para ir hilvanando los
distintos procedimientos empleados para llegar al diagnóstico.
CASO 1
Paciente de 37 años, consulta porque desde los 30 años, tras etapas de 200
Km en bicicleta tiene molestias musculares en las piernas, algún calambre y en
una analítica se detectaron CK de 12000 , tras subir al Tourmalet !!!!!.
Exploración normal. CK siempre normales después del episodio (145 U/L).
Electromiograma normal. Contaje de unidades motoras normal (Fig 1)
Fig1. Contaje de unidades motoras en tibial anterior. Duración media 12 ms.
Analitica: Carnitina normal Acidos orgánicos en orina. Acil carnitinas en sangre
normales.
Fig 2: Test isquemia del antebrazo: Normal
Dur ms
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300
0 1 3 5 10
Test isquemia antebrazo
NH4+ μM
lactato mM
En el test aeróbico (Fig 3) del antebrazo el paciente consumía menos oxígeno
que los controles, indicativo de miopatía mitocondrial.
Estudio RMN musculatura normal.
Fig 3: Test aeróbico del antebrazo. En abscisas el tiempo en minutos que se
analiza la P02 venosa. En ordenadas el descenso relativo de pO2 en relación
al tiempo 0. En la línea azul la mediana de los valores obtenidos de controles
sanos, con los valores máximo y minimo (líneas tenues). En la línea roja los
valores obtenidos en el paciente.
-0,7
-0,6
-0,5
-0,4
-0,3
-0,2
-0,1
0
0,1
0,2
1 2 3 4 5
Biopsia muscular: Presencia de abundantes fibras “ragged red” y alguna fibras
Cox negativas
CONCLUSION: Paciente con intolerancia al ejercicio intenso y aumento de CK
en una ocasión con consumo de oxígeno deficiente en el test aeróbico que
orienta al diagnóstico miopatía mitocondrial y la biopsia muscular confirma.
CASO 2
Mujer de 15 años de edad, que es estudiada por hipertransaminemia detectada
por casualidad. No antecedentes familiares de interés.
EXPLORACIÓN: Totalmente normal.
Estudio electromiográfico normal. Analítica general normal excepto CK
persistentemente elevadas (1000 U/l). Carnitina libre y total, acidos orgánicos
en la orina y acil carnitinas normales.
Test de isquemia i aeróbico normales. Electromiograma convencional nomal.
Contaje de unidades motoras en tibial anterior 7,9 ms, con algún polifásico
pequeño.
RMN musculatura normal.
Estudio genético del gen DMD en la madre normal.
Biopsia muscular: Patrón miopático en la HE y defectos parciales en la tinción
para la distrofina
Amp (µV) v Giros/s
0
1250
2500
0 625 1250
Estudio genético: Duplicación exones 54-47 gen de la DMD.
CONCLUSION: Paciente con hiper CK asintomática portadora de Duchenne,
mutación espontánea.
CASO 3
Paciente de 19 años, futbolista de regional, portero. Consulta por intolerancia al
ejercicio con calambres frecuentas al inicio de los entrenamientos. Acude a
urgencias por mioglobinuria y CK de mas de 50.000 U/L.
No antecedentes familiares de interés.
Exploración neurológica normal.
Electromiograma convencional normal. Contaje unidades motoras deltoides 8,9
ms.
Amp (µV) v Giros/s
0
1250
2500
0 625 1250
Test de isquemia del antebrazo: Curva de lactato plana, compárese con el
incremento de lactato normal (Figura 2). Curva de NH4 normal.
No se realizó biopsia. Se estudio directamente gen fosforilasa, resultando una
mutación sin sentido 714Ag R49X
Conclusión: Paciente con intolerancia al ejercicio, calambres musculares y
dos episodios de mioglobinuria, con curva de lactato bajo condiciones de
isquemia plana. El estudio genético confirma la sospecha de enfermedad de
McArdle.
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400
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NH4+ μM
lactato nM
CASO 4 Paciente de Camionero 34 años de edad . Consulta por discomfort muscular
relacionado y algún calambre ocasional en las piernas relacionado con el
ejercicio. Es referido al encontrar unas CK de 1000 U/L.
El paciente es natural del Senegal y lleva 10 años trabajando en Catalunya.
Hay cierta consanguinidad familiar (abuelos maternos primos hermanos). Tiene
9 hermanos todos sanos (juegan a fútbol). Dos hijas sanas
Exploración neurológica normal, excepto debilidad flexor de los dedos en los
pies.
Electromiograma: presencia de alguna descarga de alta frecuencia (VIDEO) en,
así como algún potencial de fibrilación y alguna onda positiva aislada en tibial
anterior, gemelos y cuadricpes. Contaje de unidades motoras en cuadricpes
11,64 ms. Alguna unidad motora aumentada de voltaje (9 mV)
Test de isquemia del antebrazo normal.
Amp (µV) v Giros/s
0
1250
2500
0 625 1250
RMN de la musculatura: Hiperseñal en la secuencia STIR de ambos gemelos
internos.
BIOPSIA: Patrón miopático, con alteración patrón disferlina. Sin infiltrados
inflamatorios.
Conclusión: Paciente que consulta por discomfort muscular, algún calambre y
CK aumentadas. Al examen se aprecia debilidad de los flexores de los dedos
de los pies y en la RMN se aprecia afectación gemelo interno. Actualmente 4
años después le es imposible ponerse de puntillas, resto examen normal.
Diagnóstico posible disferlinopatia. Pendientes de estudio genético.
CASO 5
Mujer de 60 años que consulta por intolerancia al ejercicio y calambres
desencadenados tanto por el ejericicio como por la noche en la cama. Además
refiere sensación de que algo se mueve debajo de la piel en los gemelos. Se
queja además de insomnio.
No antecedentes familiares ni patológicos de interés.
Exploración neurológica normal, salvo la presencia de abundantes
fasciculaciones generalizadas, predominantemente en gemelos.
Electromiograma: Pequeña polineuroaptia sensitivo y motora. Amplitud de los
surales de 7 microVolts con VC normal. VCM normales con amplitudes de CPE
y CPI algo bajas (1,5 mV).
En el examen con aguja presencia de fibrilación y ondas positivas en
paraespinales y musculatura de las piernas. Fasciculaciones generalizadas (no
polifásicas)
Abundantes descargas miotónicas y pseudomiotónicas. Presencia de tripletes.
(VIDEO) Tras estimulación repetitiva se observan post-descargas constituidas
por unidades motoras. El bloqueo del nervio mediano con anestesia local, no
modifica la actividad espontánea hallada en el electromiograma.
Analitica general normal, en alguna ocasión las CK están ligeramente
aumentadas (350 U/L), pero en general son normales.
Los anticuerpos anti receptor de acetil colina, anticuerpos antineuronales, anti
canal de K+ negativos. TAC toraco abdominal normal.
Se diagnostica de síndrome de hiperactividad muscular (sind de Isaac’s), se
administra carbamezapina oral con lo cual disminuye la clínica de la paciente y
desaparecen las postdescargas.
CONCLUSIÓN: Paciente que consulta por discomfort muscular durante el
ejercicio y calambres. Al examen fasciculacioens generalizadas. El EMG nos
identifica a la paciente como portadora de un síndrome de hiperactividad
muscular. Ac anti canal e K negativos (sólo el 50% los tienen +). No tiene
timoma. Se inicia tratamiento con bloqueantes canal de sodio y mejora.
Síndrome de Isaac’s, “cramp faciculation”.
CASO 6
Paciente de 38 años que consulta por molestias musculares después de 10
minutos de hacer ejercicio de unos 6 meses de evolución. Nunca calambres ni
mioglobinuria. Refiere que siempre le han encontrado algo altras las
transaminasas. CK 900 tras reposo las CK bajan 400-500-245 (normal 220)
EMG normal, salvo la presencia de alguna unidad motora pequeña y alguna
célula satélite.
Test isquemia normal, test aeróbico del antebrazo normal.
RMN muscular normal.
Biopsia: dos resultados, mínimo patrón miopático con tinción distofina 3
alterado, en otro centro normal.
Estudio genético: Delección gen DMD exones 48-51 que mantiene pauta
lectura
En conclusión: Paciente que consulta por discomfort muscular y aumento de
CK. La única alteración detectada es la presencia de alguna unidad motora de
características miógenas. La biopsia orienta hacia una distrofinopatia y la
genética confirma mutación en el gen de la DMD.
Caso 6
Paciente de 51 años de edad que consulta por intolerancia al ejercicio y en una
determinación de CK estaban a 2000 U/L.
No antecedentes patológicos de interés, salvo hipeorcolesterolemia que es
tratada con estatinas.
Exploración neurológica normal.
Analitica general, incluido estudio tiroidal normal.
Se retiran las estatinas, las CK disminuyen, pero se mantienen entre 400-700
U/L.
Estudio electromiografico normal.
Curva de isquemia del antebrazo y test aeróbicos normales.
Carnitina libre y total, aciduria orgánica, acyl carnitinas en plasma normales.
Lactato y piruvato normales.
RMN de la musculatura normal.
Biopsia de músculo normal.
Conclusión: Paciente con hiperCKemia y discomfort muscular que se inicia
con la toma de estatinas. Al retirarlas mejora la clínica de discomfort, pero
persisten CK algo elevadas. Miotoxicidad por estatinas.
En definitiva ante un paciente que consulta por aumento de CK e intolerancia al
ejercicio debería incluir:
1.- Historia clínica dirigida fundamentalmente a:
Ingesta de fármacos (estatinas-fibratos) y/o hábitos dietéticos
(zumos de pomelo por ejemplo). Al final del capítulo se exponen
las distintas causas etiológicas de las miopatías adquiridas.
Hábitos deportivos exagerados (pesas) + suplementos dietéticos
poco claros
Antecedentes familiares de enfermedades neuromusculares y/o
consanguinidad familiar
2.- Exploración neurológica minuciosa. Ante la presencia de debilidad,
miotonia, “rammpling muscle” (VIDEO) o mioedema seguir el algoritmo
diagnóstico para el signo guía.
3.- Electromiograma para :
Hallar pequeños cambios miopáticos.
Buscar actividad espontánea. Especialmente descargas de alta
frecuencia que orientan hacia glucogenosis o síndromes de
hiperactividad muscular, pero no són patognomónicos. En la enfermedad
de Pompe pueden hallarse solo en paravertebrales.
Los síndromes de hiperactividad muscular pueden asociarse a una
pequeña polineuropatía y además de las DAF suelen observarse
miokimias (descargas de dobletes, tripletes..). La desaparición de estos
tras el bloqueo del nervio periférico con anestesia local orientan hacia un
cuadro de origen central.
4.- Curva de isquemia del antebrazo para descartar glucogenosis, por defecto
en los enzimas que intervienen en el metabolismo energético. En un paciente
con calambres frecuentes e intensos durante el ejercicio y algún episodio de
mioglobinuría solicitar directamente estudio genético para descartar McArdle. Si
el o la paciente tiene además anemia pensar en la enfermedad de Tarui
(defecto de fosfofructoquinasa).
5.- Test aeróbico del brazo que nos puede orientar hacia patología
mitocondrial, pero que la normalidad no lo excluye.
6.- Niveles de carnitina libre y total. El defecto de ambas orientan hacia una
deficiencia de carnitina. El descenso de la forma libre con aumento de la
esterificada indican disfunción mitocondrial, tanto de la cadena de trasnporte
electrónico como de la beta oxidación.
7.- Aciduria orgánica y acil carnitinas. Nos pueden orientar hacia un defecto en
la beta oxidación en las acil CoA deshidrogenasas. En pacientes con episodios
de mioglobinuria relacionados con el ejercicio, especialmente si esto ocurre en
periodo de ayuno , pensar en deficiencias de palmitoil acil carnitina.
8.- Estudio gota seca para descartar enfermedad de Pompe
9.- RMN de la musculatura con el fin de identificar algún músculo alterado que
clínicamente haya pasado desapercibido, como el caso de la lengua o los
paravertebrales en la enfermedad de Pompe. Además nos puede orientar de
cara la biopsia de músculo
10.- Biopsia muscular que nos permitirá identificar miopatias mitocondriales,
alteraciones de la distrofina, disferlina o caveolina 3. Si la sospecha es de
disferlinopatia, ahorrarse la biopsia analizando la expresión de disferlina en
monocitos.
En la figura 4 se expone un algoritmo resumido de cómo en nuestro centro
enfocamos la cadencia de estudios en un paciente con hiperCKemia y/o
intolerancia al ejercicio, con exploración normal. En el algoritmo faltaría el caso
de una mujer que consulta por hiperCKemia asintomática con o sin mínimos
cambios miopático en el EMG. En ese caso directamente, haya o no haya
antecedentes familiares, solicitamos estudio genético de DMD para detectar
portadora asintomática.
En el caso de detectar alteraciones en la exploración neurológica el paciente
debería entrar en otro algoritmo diagnóstico que siguiera el signo guía. Por
ejemplo si tuviera miotonía o rampling muscle, hacer el diagnóstico diferencial
de síndromes miotónicos o mirar el gen de la caveolina3 (para el rammplig). Si
tiene debilidad muscular seguir el algoritmo diagnóstico según el patrón de la
debilidad.
Figura 4
HiperCK ± intol. ejercicio
Anamnesis Fármacos, tóxicos...
ExploraciónAnormal
Seguir síntoma guíaNormal
Tiroides normal
Electromiograma
Normal Anormal
Miopático Con DAF
GlucogenosisHiperactividadNormal Anormal
Actuar según patrónde afectación
RMN
Curvas O2/lac
Anormal Normal
Acidos orgánicoAcyl carnitinasGota seca
Glucogenosis, mitocondriales
Anormal
Def carnitina,beta oxidacionPompe
Normal
Biopsia muscular:MitocondrialesDistrofinaDYSF, CAV3
MIOPATIAS ADQUIRIDAS
La causa más frecuente en el mundo occidental de una miopatía adquirida es
la utilización de fármacos que por sí mismos o en combinación con otros
pueden causar toxicidad muscular.
Una aproximación clínica a un paciente con una miopatía adquirida podría ser
la siguiente:
1.- Miopatías dolorosas (calambres, mialgias)
1.a Con polineuropatía asociada (L-triptofano, aceite tóxico)
2.b Sin polineuropatía asociada:
2.b.1 Con infiltrado inflamatorio en la biopsia
muscular (D-penicilamina, Zidovudina, estatinas,
terapia génica intramuscular)
2.b.2 Sin infiltrado (necrosis) (estatinas, fibratos)
2.- Miopatías no dolorosas
2.a. Con polineuropatía asociada (cloroquina, colchicina,
hidroxicloroquina)
2.b. Sin polineuropatía asociada (corticoides, regaliz)
2.c. Síndrome miasteniforme (D-penicilamina)
3.- Rabdiomiolísis (estatinas, fibratos, propofol, drogas recreacionales,
síndrome serotoninérgico, síndrome neuroléptico maligno, algún veneno de
serpiente)
4.- Aumento asintomático de CK (estatinas)
Según los datos del Ministerio de Sanidad y Consumo el gasto farmacéutico en
inhibidores de la HMG Coa (estatinas) fue de unos 820 millones de euros
(2010), el más elevado, con más de 47 millones de envases vendidos. Ya que
las estatinas pueden provocar una miopatía en diferentes formas, es necesario
hacer mención especial a ellas como una de las causas de miopatía adquirida.
De cada 1000 pacientes tratados con estatinas 37 evitan eventos cardio-
vasculares y 5 presentan reacciones adversas (miopatía)(Silva, Swanson et al.
2006). La rabdiomiolísis es poco frecuente y es necesario tratar 7428 pacientes
para que aparezca esta iatrogenia. Sin embargo la asociación con otros
fármacos utilicen el CYT P-450, aumenta de forma considerable el riesgo de
miopatía y de rabdiomiolísis (fibratos, ciclosporina, macrólidos, warfarina, zumo
de pomelo entre otros).
Por otra parte la miotoxicidad es dosis dependiente. Sobre un metanálisis que
incluyó 90000 pacientes(Egan and Colman 2011) la simvastatina a dosis de 80
mg dia provocó miopatía en el 0.9 % de pacientes y rabdiomiolísis en el 0,4%.
A dosis de 20 mg dia no se produjo ningún caso de rabdiomiolísis y solo el
0,02% presentaron miotoxicidad.
En general se acepta que las estatinas con menor incidencia de miotoxicidad
son las atorvastatina y la rosuvastatina y las con mayores efectos secundarios
son la cerivastatina (retirada del mercado), la simvastatina y la lovastatina. Hoy
en dia sabemos además que existe una predisposición genética debida a un
polimorfismo que afecta el gen del polipétido OATP1B1, que es un
transportador de membrana del hepatocito(Link, Parish et al. 2008).
Tipos de miopatía relacionados con las estatinas.
HiperCKemia en pacientes asintomáticos.
Las CK suelen ser inferiores a 10 veces el límite superior de la
normalidad. El electromiograma y las biopsias son normales, salvo
alguna fibra necrótica aislada en la biopsia se la hay.
Mialgias con o sin hiperCKemia.
La exploración y el EMG son normales. Suelen mejorar tras la retirada o
cambio de la medicación. Descartar hipotiroidismo asociado.
Debilidad muscular con o sin aumento de CK.
Es infrecuente, suele desaparecer al retirar la medicación, sin embargo
en otros casos persiste. Es estos casos la biopsia muscular demuestra
expresión del MHC-I y algún infiltrado linfocitario. En algunos casos se
desarrolla una auténtica polimiositis o dermatomiositis. En estos casos
es necesario administrar corticoides y/o immunosupresores.
Rabdomiolisis.
Suele presentarse cuando se asocian al tratamietno otros fármacos que
actúen a través del el CYT P-450, como los antiretrovirales inhibidores
de la proteasa, antidepresivos triciclicos, amiodarona, ciclosporina,
tacolimus, venlafaxina, fibratos etc.. Hay que tener en cuenta que
existen ciertos alimentos, como el pomelo y medicamentos “naturales”
como levadura e arroz rojo que por sus contenidos (monacolina) son
potencialmente peligrosos cuando se asocian.
Para la revisión de miopatías inducidas por fármacos y otros tóxicos,
recomendamos las siguientes revisiones (Dalakas 2009; Kuncl 2009), y para
las relacionadas con picaduras de diferentes animales consultar (Harris and
Goonetilleke 2004).
Por último resaltar que para la correcta identificación etiológica de una miopatía
adquirida es necesario realizar una buena historia clínica, en la que a menudo
es necesario realizar más de una entrevista con el paciente y los familiares
para obtener toda la información sobre los fármacos y hábitos del paciente.
Además hay patrones clínicos (polineuropatía + miopatía) que restringen las
posibilidades etiológicas. En algunos casos el patrón electromiográfico es
bastante típico: Patrón neurógeno en músculos distales (tibial anterior) con
presencia de descargas de alta frecuencia y patrón miógeno en músculos
proximales (Psoas) también con presencia de descargas de alta frecuencia.
Este patrón hemos hallado que es bastanet característicos de las miopatías
inducidas por cloroquina y colchicina (Becerra-Cunat, Coll-Canti et al. 2003)
Bibliografía
Becerra-Cunat, J. L., J. Coll-Canti, et al. (2003). "[Chloroquine-induced myopathy and neuropathy: progressive tetraparesis with areflexia that simulates a polyradiculoneuropathy. Two case reports]." Rev Neurol 36(6): 523-526.
Dalakas, M. C. (2009). "Toxic and drug-induced myopathies." J Neurol Neurosurg Psychiatry 80(8): 832-838.
Egan, A. and E. Colman (2011). "Weighing the benefits of high-dose simvastatin against the risk of myopathy." N Engl J Med 365(4): 285-287.
Harris, J. B. and A. Goonetilleke (2004). "Animal poisons and the nervous system: what the neurologist needs to know." J Neurol Neurosurg Psychiatry 75 Suppl 3: iii40-46.
Kuncl, R. W. (2009). "Agents and mechanisms of toxic myopathy." Curr Opin Neurol 22(5): 506-515.
Link, E., S. Parish, et al. (2008). "SLCO1B1 variants and statin-induced myopathy--a genomewide study." N Engl J Med 359(8): 789-799.
Silva, M. A., A. C. Swanson, et al. (2006). "Statin-related adverse events: a meta-analysis." Clin Ther 28(1): 26-35.