Wybrane schorzenia nadnerczy
Dr n.med.Wanda Foltyn Klinika Endokrynologii i Nowotworów
Neuroendokrynnych Śląski Uniwersytet Medyczny
Katowice
Kortyzol- najważniejszy glikokortykosteroid
Rola glikokortykoidów • Utrzymanie homeostazy w organizmie
• Adaptacja organizmu do sytuacji stresowych
Mechanizm działania glikokortykoidów
• Machanizm genomowy – opóźniony efekt działania po min. 30 min.
– Wpływ na aparat genetyczny komórki
• Mechanizm pozagenomowy – szybki efekt działania (milisekundy) poprzez stabilizację błon czynnościowych
– OUN
– mięśnie gładkie
– wątroba
Mechanizm działania glikokortykoidów c.d.
• Przyzwalający wpływ na działanie innych hormonów (np. umożliwiają działanie presyjne amin katecholowych na naczynia tętnicze)
Działanie GK na metabolizm
• Działanie kataboliczne na większość tkanek (tkanka łączna, mięśniowa, tłuszczowa, układ chłonny)
• Działanie anaboliczne- w wątrobie zwiększona biosynteza białek, glukozy (glukoneogeneza), glikogenu
Wpływ GK na gospodarkę węglowodanową
• Utrzymanie prawidłowego stężenia glukozy we krwi (wzrost stężenia glukozy): – nasilenie gikogenolizy w wątrobie
– nasilenie glukoneogenzy w wątrobie (wytwarzanie glukozy z substratów pochodzenia pozawęglowodanowego)
– zmniejszony wychwyt glukozy w tkance tłuszczowej i mięśniowej
Wpływ GK na gospodarkę białkową
• uruchomienie aminokwasów z mięśniowych zasobów białkowych na potrzeby glukoneogenezy (katabolizm),
• zwiększenie syntezy białek w wątrobie
Wpływ GK na gospodarkę lipidową
• Nasilenie lipolizy na obwodzie
• Odkładanie tkanki tłuszczowej w obrębie głowy, szyi i tułowia (otyłość centralna)
Wpływ GK na gospodarkę wodno-elektrolitową
• Retencja Na i wody (wzrost RR, obrzęki)
• Zwiększone wydalanie jonów K i H w nerkach
• Obniżenie stężenie Ca w surowicy (hamowanie wchłaniania Ca w jelitach, nasilenie kalciurii) wzrost PTH i nasilona resorpcja Ca z kości
Wpływ GK na tkankę łączną
• Nasilenie rozkładu kolagenu • Hamowanie proliferacji fibroblastów
i keratynocytów
Wpływ GK na układ sercowo- naczyniowy
• Regulują ekspresję i zwiększają wrażliwość receptorów adrenergicznych na działanie katecholamin – wzrost frakcji wyrzutowej serca – wzrost napięcia mięśniówki naczyń
• Indukują ekspresję receptorów AT1 dla angiotensyny II
Wpływ GK na układ pokarmowy
• Hamują syntezę prostaglandyn
• Hamują odnowę komórek błony śluzowej i zwiększają jej wrażliwość na działanie kwasu solnego co sprzyja powstawaniu zapalenia, nadżerek, owrzodzeń
Wpływ GK na układ nerwowy
• Pozytywne działanie na funkcje poznawcze, koncentrację, nastrój
• Nieprawidłowe stężenie kortyzolu – zaburzenia emocjonalne od manii do depresji
Wpływ GK na układ dokrewny
• hamują czynności przysadki:
• komórek tyreotropowych ( TSH) – wtórna niedoczynność tarczycy
• komórek gonadotropowych (LH) – objawy hipogonadyzmu
Wpływ GK na układ krwiotwórczy
• Wzrost liczby erytrocytów, granulocytów, płytek krwi
• Zmniejszenie liczby monocytów, limfocytów, eozynofilów
GK- działanie przeciwzapalne
• hamowanie biosyntezy mediatorów reakcji zapalnej, bradykininy, serotoniny, histaminy i niektórych cytokin i enzymów niszczących tkanki
• zmniejszenie liczby limfocytów, monocytów i eozynofili
• zmniejszona migracja w/w komórek do ognisk zakażenia i miejsc urazu
GK- działanie immunosupresyjne
• hamowanie uwalniania interleukin IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-6, czynnika mratwicy nowotworów TNF alfa i interferonu gamma
• zmniejszenie liczby limfocytów
Zespół Cushinga (stan hiperkortyzolemii)
Nadmierne stężenie endo lub egzogennych glikokortykosteroidów
ACTH zależny zespół Cushinga
• Choroba Cushinga (gruczolak przysadki)
• Ektopowe wydzielanie ACTH – Nowotwory neuroendokrynne
• Układu oddechowego (rak drobnokomórkowy płuc, rakowiaki płuc
• układu pokarmowego • uz chromochłonyy
– Inne nowotwory np. rak rdzeniasty tarczycy – Zapalenie płuc
• Ektopowe wydzielanie CRH – Nowotwory neuroendokrynne
ACTH niezależny zespół Cushinga przyczyny
• Postać jatrogenna – steroidoterapia
• Nowotwory nadnerczy (gruczolaki, raki)
• Rozrost makroguzkowy kory nadnerczy – Obecność nieprawidłowych receptorów w nadnerczach
stymulowanych przez inne czynniki niż ACTH np. żołądkowy peptyd hamujący GIP, katecholaminy, estrogeny, LH
• Rozrost mikroguzkowy kory nadnerczy (z. Carneya) z towarzyszącymi: – guzami tk. łącznej (np. śluzak serca)
– plamami skórnymi (cafe au lait)
Zespół Cushinga - zmiany somatyczne
• – „Kark bawoli”
– Poduszki tłuszczowe w dołach nadobojczykowych
Zespół Cushinga - zmiany somatyczne
• Skóra – Plethora
– Sino-czerwone rozstępy >1cm na skórze tułowia i kończyn
– Skłonność do siniaczenia
– U kobiet – hirsutyzm, trądzik
Zespół Cushinga-objawy
• Układ kostno-mięśniowy – Zanik mięśni obręczy barkowej i biodrowej
• Osłabienie mm proksymalnych
– Osteopenia, osteoporoza: • Bóle kostne
• Złamania patologiczne (kręgi, żebra)
• Martwica aseptyczna kości
Zespół Cushinga - zmiany metaboliczne
• Nieprawidłowa glikemia na czczo
• Upośledzona tolerancja glukozy
• Cukrzyca
• Zasadowica hipokaliemiczna
• Kamica nerkowa
Zespół Cushinga - powikłania narządowe
• Przewód pokarmowy • Zmiany zapalne błony śluzowej żołądka
• Nadżerki
• Owrzodzenia
• Krwotoki
• Ostre zapalenie trzustki
• Powikłania okulistyczne • Zaćma
• Jaskra
Zespół Cushinga-wpływ na układ sercowo-naczyniowy
• Nadciśnienie tętnicze (retencja Na i wody, wzrost napięcia mięśniówki naczyń, zwiększona wrażliwość receptorów adrenergicznych na działanie katecholamin)
• Kardiomiopatia przerostowa
• Niewydolność serca (duszność, obrzęki)
Zespół Cushinga - zaburzenia czynności układu immunologicznego
• Zmniejszona odpowiedź typu humoralnego i komórkowego
• Upośledzone gojenie się ran
• Uogólnione zakażenia swoiste i nieswoiste
• Grzybica
Zespół Cushinga - zaburzenia czynności osi gonadalnej
• U kobiet • nieregularne krwawienia miesiączkowe,
• cykle bezowulacyjne,
• brak miesiączki,
• bezpłodność
• U mężczyzn • Zmniejszenie libido
• Impotencja
Zespół Cushinga - zaburzenia psychiczne
• Niepokój
• Nadmierna pobudliwość
• Bezsenność
• Obniżony nastrój, depresja
• Psychozy
Zespół ektopowego wydzielania ACTH
• Obraz Kliniczny • Dominują objawy choroby nowotworowej.
• RR (nadmierne wydzielanie deoksykortykosteronu DOC).
• W badaniach dodatkowych: • Znaczna hipokaliemia,
• ACTH.
Zespół Cushinga- badania podstawowe
• Morfologia ( leukocytoza)
• Gospodarka węglowodanowa • Upośledzona tolerancja glukozy
• Cukrzyca typu 2
• Gospodarka lipidowa
• Elektrolity • hipokaliemia
• hipernatriemia
Zespół Cushinga-badania hormonalne
• Wolny kortyzol w DZM/wolny kortyzol w ślinie
• Kortyzol w surowicy- rytm dobowy (8.00 i 24.00)
• ACTH
• Test z Dexamethazonem 1mg
Ocena rytmu dobowego kortyzolu
Norma: Godz. 8.00: 5-25 g/dl
Godz. 24.00: < 1,8 g/dl
Czynniki wpływające na oznaczenia kortyzolu:
- estrogeny (ciąża, antykoncepcja, HTZ) - choroby psychiczne, depresja endogenna, - anorexia nervosa, - alkoholizm, przewlekłe choroby nerek - stres
TEST SUPRESJI z Dexamethazonem 1(2) mg
1 mg Dexa o godz. 24.00, pomiar stężenia kortyzolu w surowicy o godz. 8.00 następnego dnia rano Norma: kortyzol <1,8 ug/dl
Nieprawidłowe wyniki testu z DEXA:
- depresja endogenna, - anorexia nervosa, - alkoholizm, - stres
Zastosowanie: różnicowanie zespołu ektopowego wydzielania ACTH i ACTH-zależnego (przysadkowego) zespołu Cushinga Po podaniu i.v. 1amp. CRH (100 g) oznacza się stężenie: ACTH w surowicy krwi w czasie 15, 30 i 60 min. Kortyzol we krwi 30, 45, 60 i 90 min.
Test z CRH
Zespół Cushinga-badania obrazowe
• TK nadnerczy
• MR przysadki
• U kobiet –USG TVS narządów miednicy małej
<5 pg/ml
CT nadnerczy MRI przysadki
>10pg/ml
Jednostronny
guz Obustronny
przerost
Prawidłowy Nieprawidłowy
CRH test
ACTH<10pg/ml
Poszukiwanie ektopii
Operacja nadnerczy Operacja przysadki
ACTH-IRMA
Diagnostyka hiperkortyzolemii
Różnicowanie z innymi przyczynami hiperkortyzolemii
• Stany fizjologiczne: • Stres
• Intensywne ćwiczenia fizyczne
• Stany patologiczne: • Depresja
• Alkoholizm
• Anorexia nervosa
• Stany lękowe
• Otyłość
- Usunięcie guza nowotworowego ( w przysadce, nadnerczu, ektopii) po 3-4 tygodniowym przygotowaniu lekami hamującymi steroidogenezę ketokonazol 450-600 mg/dobę metyrapon 1,5 g/24 h (ciąża) analogi somatostatyny
Leczenie zespołu Cushinga
Leczenie ACTH-niezależnego zespołu Cushinga
W gruczolaku kory nadnerczy- adrenalektomia (z powodu atrofii drugiego nadnercza najczęściej wskazana substytucja HCT przez okres 6-12 miesięcy) W przypadku raka kory nadnerczy przed zabiegiem operacyjnym i po jego przeprowadzeniu konieczne jest leczenie Mitotanem (3-12 g/dobę). W przeroście guzkowym nadnerczy, niezależnym od ACTH – rozważyć obustronną adrenalektomię
Niedoczynność kory nadnerczy
• Pierwotna – uszkodzenie nadnerczy
• Wtórna - brak stymulacji nadnerczy
Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy-choroba Addisona
• Niedoczynność wszystkich warstw kory nadnerczy, czyli niedobór :
• Glikokortykosteroidów
• Mineralokortykoidów
• Androgenów
Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy-etiologia
• Autoimmunizacja (najczęściej przeciwciała przeciwko 21-hydroxylazie)
• Postać izolowana • Wielogruczołowa niedocznność typu I • Wielogruczołowa niedocznność typu II
• Infekcje: • HIV • Gruźlica • Grzybica • Sepsa z DIC i wylewami do nadnerczy (z.
Waterhouse’a-Friedrichsena)
Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy-etiologia c.d.
• Zaburzenia metaboliczne – skrobiawica, – hemochromatoza, – adrenoleukodystrofia
• Nowotwory pierwotne lub przerzutowe – przy zniszczeniu co najmniej 90% masykory
nadnerczy
• Leki hamujace steroidogenezę: – ketokonazol, mitotan, mifepryston (RU 486),
etomidat, octan cyproteronu
Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy-etiologia c.d.
• Uszkodzenia krwotoczne i niedokrwienne: – Heparyna, doustne leki przeciwzakrzepowe – Koagulopatie – Ciężkie urazy – Niektóre choroby z autoagresji (toczeń,
guzkowe zap. tętnic)
• Wrodzone niedoczynności kory nadnerczy – Związane z chromosomem X – Zespół 3A (adrenal insufficiency, achalazja
przełyku, alacrimia – brak łez) związany z mutacją genu dla białka ALADIN –chr.12
Wtórna niedoczynność kory nadnerczy- etiologia
• Leki - stan po kortykoterapii (najczęściej), opioidy
• zapalenia limfocytarne przysadki i inne (np.gruźlica)
• guzy okolicy podwzgórzowo-przysadkowej • udar przysadki (z. Sheehana) • urazy czaszki (również jatrogenne po operacji i
napromienianiu) • zaburzenia genetyczne (hipoplazja przysadki), • autoimmunizacja (przeciwciała p/komórkom wydz.
CRH- szczególnie często w ciąży),
Niedoczynność kory nadnerczy -objawy
• Osłabienie, znużenie, zmniejszenie sprawności wysiłkowej, utrata wagi ciała - 100%
• hiperpigmentacja skóry (ACTH, MSH) - 92% • odsłonięte powierzchnie ciała,
• przebarwienia na łokciach, kolanach, zgięciach dłoni, brodawkach sutkowych,
• plamiste przebarwienia koloru brunatnego lub czarnobrunatnego na wargach, w przedsionku jamy ustnej lub na dziąsłach
• liczne piegi,
Niedoczynność kory nadnerczy -objawy
• hipotonia ortostatyczna 88% • zaburzenia żołądkowo jelitowe 56%
• upośledzone łaknienie, • nudności, wymioty, • luźne stolce • bóle brzucha
Niedoczynność kory nadnerczy- diagnostyka
• Podstawowe badania laboratoryjne • Niedokrwistość, leukopenia,
małopłytkowość
• Hipoglikemia
• Hiponatremia (Na), hiperkalemia (K)
Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy- diagnostyka
• kortyzol w surowicy krwi w rytmie godz. 8oo , 18.00 (niski)
• ACTH w surowicy
– w pierwotnej niedoczynności
– we wtórnej niedoczynności
• Wzrost ARO – w pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy
• Test stymulacji nadnerczy z ACTH (niskie wyjściowo stężenie kortyzolu nie wzrasta w teście)
Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy- diagnostyka
• kortyzol w surowicy krwi w rytmie godz. 8.00, 18.00 (niskie stężenie)
• ACTH w surowicy (podwyższone),
• ACTH 2 godz. po 20 mg Hydrocortizonu p.o. (obniżenie stężenia)
• ARO - podwyższona
Test stymulacji nadnerczy z ACTH (niskie wyjściowo stężenie kortyzolu nie wzrasta w teście)
Wtórna niedoczynność kory nadnerczy- diagnostyka
• kortyzol w surowicy krwi w rytmie godz. 8.00, 18.00 (niskie stężenie)
• ACTH w surowicy (niskie),
• Test stymulacji Synacthenem (niskie wyjściowo stężenie kortyzolu wzrasta w teście)
• Inne testy dynamiczne: – Test hipoglikemii insulinowej (brak wzrostu ACTH i
kortyzolu)
– Test z Metyraponem (brak wzrostu ACTH)
– Test z CRH (do różnicowania niedoczynności przysadkowej od podwzgórzowej)
Niedoczynność kory nadnerczy badania obrazowe
Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy: - USG j. brzusznej
- CT nadnerczy Wtórna niedoczynność kory nadnerczy: -CT mózgowia -MRI mózgowia
Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy- leczenie
Doustnie:
1. Hydrokortyzon 20 mg rano, 10 mg po południu.
2. Cortineff 0,1 mg rano
Parenteralnie: Hydrocortisonum i.v./i.m. - wymioty, biegunka 50-100 mg/dobę
- operacje 200-400 mg/dobę - ekstrakcja zęba
w narkozie: 50 mg/dobę bez narkozy: dodatkowo 20 mg HCT p.o.
PRZEŁOM NADNERCZOWY nagły niedobór kortyzolu.
Etiologia: -sytuacje stresowe i brak leczenia niedoczynności
kory nadnerczy
-urazy, operacje jamy brzusznej
-wylewy krwi: zespół Waterhouse’a – Friderichsena leczenie p/zakrzepowe oparzenia jad żmij
PRZEŁOM NADNERCZOWY
Objawy: • Nasilone objawy żołądkowo-jelitowe
(nudności, wymioty, biegunka) prowadzące do odwodnienia i wstrząsu
• Hipoglikemia
• Uogólnione zakażenie
• Śpiączka
PRZEŁOM NADNERCZOWY-LECZENIE
1. Hydrocortisonum: 100 mg i.v. co 4-6 godz. przez 24 godziny 50 mg co 6 godz. – gdy stan pacjenta ulegnie stabilizacji
2. roztwory glukozy (10%) i soli fizjologicznej (0,9%) w stosunku 1:1 i.v. 2-4 l / dobę
ew. dextran, plazma
3. mineralokortykoidy: DOCA (Desoxycortonum) 5-10 mg i.m. (niekoniecznie, najczęściej od 4,5 dnia)
4. antybiotyki
ALDOSTERON
angiotensynogen renina
angiotensyna I
angiotensyna II
Enzym konwertujący angiotensynę (ACE)
nerki ślinianki jelito grube
serce mózg naczynia krwionośne
Działanie aldosteronu
• Mechanizm genomowy - wolny (reguluje ekspresję określonych genów)
• Mechanizm niegenomowy – szybki (wpływ na śródbłonek)
Działanie aldosteronu
nasila resorpcję zwrotną Na+ w dystalnych cewkach nerkowych z wymianą na wydalane jony
K+ i H+
Efekt: hipernatriemia, hipokaliemia,zasadowica
metaboliczna
hiperwolemia, nadciśnienie tętnicze
PIERWOTNY HIPERALDOSTERONIZM
1. gruczolak - 65% wrażliwy i niewrażliwy na działanie angiotensyny II
2. przerost kory nadnercza - 34%
3. rak < 1%
4. hiperaldosteronizm poddający się leczeniu glikokortykosteroidami
5. ektopowe wydzielanie aldosteronu (najczęściej nowotwory nerek i jajników)
Jest przyczyną nadciśnienia tętniczego u 5-13% chorych z NT
PIERWOTNY HIPERALDOSTERONIZM
• Objawy kliniczne: – nadciśnienie tętnicze (oporne na leczenie)
– hipokaliemia
– osłabienie mięśniowe
– bóle głowy
– wielomocz
– wzmożone pragnienie
– parestezje, kurcze mięśni,
– zaburzenia gospodarki węglowodanowej
PIERWOTNY HIPERALDOSTERONIZM
Badania sugerujące rozpoznanie:
1. hipokaliemia ( 3,5 mmol/l) 2. hipernatriemia 3. wydalanie dobowe K+ z moczem 50
mmol/l 4. hipomagnezemia
5. zasadowica metaboliczna
Hipokaliemia <3,5 mmol/l 20% pacjentów hospitalizowanych
10-40% pacjentów leczonych tiazydami
Przyczyny: utrata przez przewód pokarmowy
utrata przez nerki
Leki:
b2 sympatykomimetyki
diuretyki
mineralokortykoidy, glikokortykosteroidy
środki przeczyszczające
NEJM 1998; 339:451
Wpływ aldosteronu na układ krążenia
• Przerost mięśnia sercowego
• Zaburzenia rytmu serca
• Włóknienie serca
• Dysfunkcja śródbłonka
• Rozwój nadciśnienia tętniczego lekoopornego
• Rozwój zespołu metabolicznego z hiperinsulinizmem
PIERWOTNY HIPERALDOSTERONIZM
Badania potwierdzające rozpoznanie:
1. Aldo we krwi
2. niska aktywność reninowa osocza (ARO)
3. wydalania Aldo z moczem;
4. wzrost wskaźnika aldosteronowo-reninowego Aldo [ng/dl] : ARO [ng/ml/h] 40
Czynniki wpływające na ARO/Aldo
1. stężenie Na, K, wolemia 2. przepływ krwi przez tętniczkę doprowadzającą
aparatu przykłębuszkowego, 3. pozycja ciała, pora dnia, 4. płeć, cykl miesięczny, wiek 5. Leki:
Wyniki fałszywie dodatnie: NLPZ, β-adrenolityki, α2-adrenolityki, Wyniki fałszywie ujemne: ACE- inhibitory, sartany (antagoniści receptora
angiotensyny), progesteron
Przygotowanie do diagnostyki PA
1. Wyrównanie elektrolitów (Na, K), prawidłowe nawodnienie
2. Zamiana leków hipotensyjnych na: 1. Ca blokery np. werapamil,
2. a1-adrenolityki (prazosyna, tetrazosyna), hydralazyna
PIERWOTNY HIPERALDOSTERONIZM
Badania dodatkowe - jeden z 4 testów hamowania
1. 2000ml NaCl 0,9% /4 h (Aldo w osoczu n < 5 ng/ml)
2. test z fludrokortyzonem 0,1 mg 4xdz. p.o. przez
4 dni (Aldo w osoczu n < 5 ng/ml)
3. 3 dniowy test doustnego obciążenia solą 6g soli/24h + wyrównanie K (Aldo w DZM w 3 dobie n < 10 ug/24h)
4. test z kaptoprilem 25-50 mg p.o (n. obniżenie Aldo w osoczu
> 30%)
Zespół Conna diagnostyka obrazowa
1.TK lub MRI j.brzusznej
2.Jeżeli brak guza Scyntygrafia nadnerczy (cholesterol znakowany jodem) po DEXA - 8 mg przez 3 dni
Cewnikowanie żył nadnerczowych
Zespół Conna leczenie
W przypadku guza nadnercza
- leczenie operacyjne
Przerost obu nadnerczy
- leczenie farmakologiczne
- rozważenie leczenia operacyjnego
Brak zmian ogniskowych w nadnerczu
- leczenie farmakologiczne
Zespół Conna leczenie farmakologiczne
Spironolakton - antagonista receptora minralokortykoidowego, działanie antyandrogenne i progestagenne
dawkowanie: poczatkowo 100-200mg/dobę, następnie redukcja do 25 mg/dobę
objawy uboczne: ginekomastia, obniżone libido, zaburzenia miesiączkowania
Eplerenon – wybiórczy antagonista receptora mineralokortykoidowego (brak w/w obj. ubocznych)
dawkowanie 25-50 mg/dobę
Badania przesiewowe w kierunku PA zalecenia Endocrine Society 2012r
• Umiarkowany lub ciężki stopień NT – RR >160/100
• NT oporne na leczenie – RR>140/90 w trakcie stosowania 3 leków
hipotensyjnych
• Współwystępowanie hipokaliemii (samoistnej lub w trakcie leczenia diuretykami)
• Obecność incydentaloma nadnerczy • Rodzinny wywiad NT lub zdarzenia sercowo-
naczyniowego przed 40. rż. • Krewni pierwszego stopnia pacjentów z PA
Hiperaldosteronizm wtórny
Niewydolność serca
Marskość wątroby
Zespół nerczycowy
Utrata soli
Hipowolemia
Leki przeczyszczające i moczopędne
Zawał serca
Nadciśnienie w zwężeniu tętnicy nerkowej
Guz wydzielający reninę
Nadciśnienie wywołane estrogenami
Jak zmniejszyć działanie aldosteronu na serce i naczynia?
Leki blokujące ACE
Leki blokujące receptory angiotensyny II
(sartany)
Leki blokujące receptory aldosteronowe
(eplerenon, spironolaktony)
Diagnostyka incidentaloma: badania obrazowe: USG, CT, MRI
badania hormonalne: kortyzol w rytmie • wolny kortyzol w DZM • ACTH (wydzielanie podstawowe) • nocny test z 1mg Dexamethazonu • metoksykatecholaminy w DZM • Aldo [ng/dl] : ARO [ng/ml/h] • androgeny (DHEAS, androstendion, 17OH-
progesteron)
dochodzenie onkologiczne BAC ? (głównym wskazaniem jest podejrzenie przerzutu,
jeśli nie można znaleźć ogniska pierwotnego)